正電子發(fā)射斷層掃描應(yīng)用于耳鳴研究的進(jìn)展

李輝 綜述 李明 審校

耳鳴是臨床常見(jiàn)的癥狀或疾病，目前尚無(wú)比較客觀(guān)的判斷耳鳴存在與否及療效的方法。功能性磁共振(functional magnetic resonance imaging, fMRI)與正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission tomography，PET)均屬于功能影像學(xué)(functional imaging，F(xiàn)I)檢查范疇，fMRI具有價(jià)廉、可操作性高的優(yōu)點(diǎn)，但其運(yùn)行過(guò)程中可產(chǎn)生較大的噪聲(高達(dá)130 dB)，亦不能應(yīng)用于人工耳蝸植入患者[1]，這兩點(diǎn)是限制其在聽(tīng)力學(xué)研究中應(yīng)用的瓶頸。PET于20世紀(jì)90年代初開(kāi)始應(yīng)用于聽(tīng)力學(xué)研究[2]，此后逐漸滲透到耳鳴的研究中，本文對(duì)PET在耳鳴研究中的應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1 耳鳴與PET示蹤劑

PET作為一種先進(jìn)的核醫(yī)學(xué)影像手段,對(duì)于功能、代謝和受體分布的顯示等具有優(yōu)勢(shì),被稱(chēng)為“生化顯像”或“分子成像”[3]。耳鳴研究中常用的示蹤劑為18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-FDG)與15O標(biāo)記的H2O，F(xiàn)DG是一種葡萄糖類(lèi)似物，半衰期約110分鐘，是最廣泛采用的PET示蹤劑。它在糖酵解作用中與正常葡萄糖競(jìng)爭(zhēng)，在預(yù)設(shè)通道運(yùn)輸進(jìn)入正常及腫瘤細(xì)胞過(guò)程中被磷酸化后不能代謝，且其胞膜滲透性低，被困于細(xì)胞內(nèi)，若腫瘤細(xì)胞只有低濃度的葡萄糖6-磷酸，它就被積存起來(lái)，并同時(shí)發(fā)射正電子，PET藉此成像。15O-H2O作為示蹤劑主要是通過(guò)測(cè)量腦局部血流量(regional cerebral blood flow，rCBF)變化來(lái)直接反映組織代謝情況[4]。

PET測(cè)定的生物學(xué)內(nèi)容取決于所用的標(biāo)記化合物，如18F-FDG用來(lái)測(cè)定器官組織的葡萄糖代謝，而15O-H2O則用來(lái)跟蹤因瞬間腦活動(dòng)引起的血流變化[4]。耳鳴研究中采用15O-H2O作為示蹤劑，主要是對(duì)可通過(guò)口面運(yùn)動(dòng)[5]、眼球位置變化[6]、皮膚刺激[7]、靜脈注射利多卡因[8]來(lái)誘發(fā)耳鳴或改變耳鳴響度的類(lèi)型進(jìn)行研究，可通過(guò)示蹤劑隨血液分布直接了解腦局部血流量的變化，從而對(duì)耳鳴相關(guān)腦區(qū)進(jìn)行研究；采用FDG作為示蹤劑主要用來(lái)研究大腦皮層葡萄糖代謝活動(dòng)的變化，應(yīng)用于用上述方法不能改變耳鳴響度的類(lèi)型。

2 耳鳴的PET研究

Arnold[9]首次將PET用于研究耳鳴，發(fā)現(xiàn)11例耳鳴患者中大部分左側(cè)優(yōu)勢(shì)初級(jí)聽(tīng)皮層(primary acoustic cortex，PAC)的代謝活動(dòng)高于右側(cè)，僅1例右側(cè)高于左側(cè)，且代謝活動(dòng)與耳鳴嚴(yán)重程度呈正比，由此認(rèn)為耳鳴與左側(cè)優(yōu)勢(shì)初級(jí)聽(tīng)皮層的異常代謝活動(dòng)增加有關(guān)。其后Lockwood等[10]發(fā)現(xiàn)聽(tīng)神經(jīng)瘤手術(shù)后部分患者通過(guò)隨意口面運(yùn)動(dòng)(oral facial maneuver，OFM)可改變耳鳴響度，借助FDG為示蹤劑的PET對(duì)4例患者(2例可通過(guò)OFM降低耳鳴響度，2例可增大耳鳴響度)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，耳鳴的響度增大時(shí)，對(duì)側(cè)聽(tīng)皮層腦血流量增加，耳鳴響度減小時(shí)，對(duì)側(cè)聽(tīng)皮層腦血流量減少。Mirz[11]用15O-H2O為示蹤劑的PET對(duì)12名右利手的嚴(yán)重耳鳴患者進(jìn)行研究，其中3名左側(cè)耳鳴，4名右側(cè)耳鳴，5名雙側(cè)耳鳴。6名患者明確的耳鳴原因?yàn)樵肼暠┞叮?名分別為頸部揮鞭傷及潛水導(dǎo)致，4名患者無(wú)明確原因，病程1～12年，平均4年。試驗(yàn)中采用耳鳴側(cè)給予聲音掩蔽及靜脈注射利多卡因的方法，發(fā)現(xiàn)異常增高的代謝活動(dòng)主要位于右側(cè)半球的額中回以及顳中回，其結(jié)果與認(rèn)為耳鳴與大腦皮層中主管記憶、情感區(qū)域活動(dòng)有關(guān)的假說(shuō)一致。作者認(rèn)為耳鳴病因既可以在外周又可以位于中樞，但耳鳴的知覺(jué)、進(jìn)一步的感受卻發(fā)生在中樞。Arnold[9]的研究認(rèn)為耳鳴相關(guān)皮層位于左側(cè)，Mirz[11]卻認(rèn)為位于右側(cè)半球的額中回以及顳中回，兩者研究結(jié)果存在差異，耳鳴與左側(cè)優(yōu)勢(shì)半球有關(guān)的假說(shuō)似乎不成立，另外，這種現(xiàn)象是否與耳鳴的病因不同或樣本量過(guò)少有關(guān)，值得進(jìn)一步研究。

Barnay于1935年首次發(fā)現(xiàn)靜脈注射利多卡因可降低耳鳴響度，利多卡因作用機(jī)理的闡明對(duì)于研制治療耳鳴的藥物有很大影響[12]。Andersson等[13]用PET對(duì)1名左側(cè)偏重的雙側(cè)耳鳴患者進(jìn)行研究，利多卡因可使患者耳鳴明顯減輕，PET圖像中可發(fā)現(xiàn)左側(cè)顳頂皮層(Brodmann區(qū)39、 41、 42、21、22)與右額葉、旁邊緣系統(tǒng)(Brodmann區(qū)47、49、15)局部血流量明顯減少。Reyes[14]的研究共有10名耳鳴患者和3名非耳鳴志愿者參加，PET掃描時(shí)分為三種狀態(tài)：①注射利多卡因之后；②注射安慰劑之后；③安靜休息時(shí)。注射利多卡因后，12名受試者中(1名患者脫落)9名耳鳴患者中4人耳鳴加重，4人耳鳴響度下降，另外1人無(wú)變化，3名志愿者中1人注射利多卡因之后出現(xiàn)耳鳴并持續(xù)15分鐘左右。通過(guò)PET圖像分析作者認(rèn)為耳鳴與右側(cè)聽(tīng)覺(jué)皮層相關(guān)，耳鳴響度增大時(shí)腦局部血流量輕度增加，耳鳴響度減弱時(shí)腦局部血流量明顯減少，耳鳴響度下降較響度增大所引起的局部血流量變化大。耳鳴時(shí)單側(cè)大腦血流量的變化與正常人單耳受聲刺激時(shí)雙側(cè)皮層興奮的情況不同，表明耳鳴起源于中樞而非耳蝸。

王洪田等[15]采用18F-FDG PET研究17例耳鳴患者的腦葡萄糖代謝活動(dòng)，并與15例無(wú)耳鳴者對(duì)照。按有無(wú)聽(tīng)力損失將所有受試者分為4組：第1組耳鳴伴聽(tīng)力損失,13例;第2組耳鳴但聽(tīng)力正常,4例;第3組無(wú)耳鳴有聽(tīng)力損失,2例;第4組無(wú)耳鳴且聽(tīng)力正常,13例。用專(zhuān)門(mén)圖像統(tǒng)計(jì)分析軟件(Statistical parameters mapping， SPM)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)耳鳴相關(guān)腦區(qū)位于左側(cè)顳橫回(BA41)、左側(cè)顳上回(BA42、22)、左側(cè)顳中回前部(BA38)和左側(cè)海馬,這一結(jié)果不依賴(lài)于耳鳴的側(cè)別,而且與優(yōu)勢(shì)半球無(wú)關(guān)。聽(tīng)力損失相關(guān)的腦區(qū)主要是雙側(cè)顳上回后部(BA42、22)、顳中回中部(BA21)、聯(lián)合聽(tīng)區(qū)(BA39)、左側(cè)額中回(BA8、9)、左側(cè)額下回(BA45)等。作者認(rèn)為不論耳鳴側(cè)別，其所涉及的腦區(qū)一致，同時(shí)與左右利手無(wú)明顯相關(guān)。

張金赫等[16]應(yīng)用18F-FDG-PET/CT對(duì)20例長(zhǎng)期嚴(yán)重耳鳴患者進(jìn)行研究，對(duì)照組為健康無(wú)耳鳴者，檢查前采用耳塞、眼罩對(duì)患者進(jìn)行視聽(tīng)隔絕。圖像分析采用SPM軟件，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組具有顯著性差異的腦區(qū)主要位于左顳橫回(BA41)、左顳上回(BA42、22)、左顳中回中部(BA21)和前部(BA38)、左海馬、扣帶回、丘腦后部。此外還有右顳橫回(BA41)、右顳上回(BA42、22)、左額中回(BA8、9)和左額下回(BA45)、左右側(cè)視區(qū)(BA18),故認(rèn)為耳鳴與左側(cè)半球的顳葉(顳橫回、顳上回中部、顳中回前部)和海馬有關(guān)，耳鳴側(cè)別所涉及的腦區(qū)可能是一致的，與王洪田等[15]的結(jié)論基本一致。

有人曾提出耳鳴與聽(tīng)到的令人厭惡的聲音刺激有相同的神經(jīng)生理機(jī)制，Mirz等[17]對(duì)這種假設(shè)進(jìn)行了研究，他對(duì)12名健康志愿者耳部給予聲音刺激，使其產(chǎn)生類(lèi)似患者感受耳鳴時(shí)的反應(yīng)，PET掃描發(fā)現(xiàn)主要激活雙側(cè)初級(jí)、次級(jí)聽(tīng)覺(jué)皮層、背外側(cè)額葉以及與情感相關(guān)的邊緣系統(tǒng)。作者認(rèn)為耳鳴的感受在功能上與次級(jí)聽(tīng)皮層、背外側(cè)額葉和邊緣系統(tǒng)有密切關(guān)系，此結(jié)果與Jastreboff[18]提出的耳鳴神經(jīng)生理學(xué)模式一致。

Langguth等[19]通過(guò)PET研究不同性別耳鳴患者的特點(diǎn)，83名慢性耳鳴患者(男59例，女24例)，平均年齡48.8±12歲，病程6.5±7年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)女性耳鳴患者大腦顳、頂區(qū)域代謝活動(dòng)較男性耳鳴患者明顯增高，而男性耳鳴患者雙側(cè)大腦額、枕區(qū)域較女性耳鳴患者代謝增高。

目前隨著技術(shù)的發(fā)展出現(xiàn)了可用于耳鳴動(dòng)物研究的高分辨率微型PET(MicroPET)設(shè)備，2008年P(guān)aul等[20]首次借助FDG-PET以及MRI對(duì)水楊酸鈉誘發(fā)耳鳴SD大鼠進(jìn)行了研究，15只雄性成年大鼠共分為三組，第一組3只大鼠用來(lái)獲得小動(dòng)物PET最佳掃描參數(shù)，第二組3只大鼠進(jìn)行PET掃描圖像可重復(fù)性的驗(yàn)證，第三組9只大鼠分別進(jìn)行無(wú)耳鳴及腹腔注射水楊酸鈉誘發(fā)耳鳴后的PET掃描，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠有無(wú)耳鳴時(shí)大腦額葉代謝無(wú)明顯變化，表明其非耳鳴相關(guān)區(qū)域；耳鳴發(fā)生時(shí)下丘與顳葉FDG代謝活動(dòng)分別增高17%±21%與29%±20%，耳鳴時(shí)丘腦部位的代謝活動(dòng)亦有增高，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這是首次對(duì)耳鳴動(dòng)物進(jìn)行的腦部PET研究，水楊酸鈉誘發(fā)大鼠耳鳴的機(jī)理與人類(lèi)的耳鳴機(jī)理是否一致目前尚不明了。

首先，上述研究大多屬于耳鳴機(jī)理的研究，國(guó)外也有研究者初步將PET檢查結(jié)果作為評(píng)價(jià)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療耳鳴療效的指標(biāo)[21]，但研究樣本量均較小，無(wú)大樣本量的研究報(bào)道。其次通過(guò)PET發(fā)現(xiàn)的耳鳴異常興奮區(qū)域使耳鳴治療出現(xiàn)了新的切入點(diǎn)。將低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(low frequency repetitive transcranial magnetic stimulation，LFRTMS)這種神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)研究及治療神經(jīng)精神疾病的方法開(kāi)始運(yùn)用到耳鳴的治療中[22]，這種不同于以往藥物、生物反饋及耳鳴再訓(xùn)練療法的治療方式，推動(dòng)了耳鳴的治療進(jìn)程。第三可用于耳鳴動(dòng)物模型的驗(yàn)證。以往耳鳴動(dòng)物造模是否成功主要依靠行為學(xué)方法進(jìn)行驗(yàn)證，較為繁瑣，隨著微型PET的出現(xiàn)，耳鳴動(dòng)物模型的驗(yàn)證就可客觀(guān)評(píng)價(jià)。目前PET檢查費(fèi)用昂貴，在很大程度上限制了它在臨床和科研方面的應(yīng)用。

3 問(wèn)題與展望

當(dāng)前耳鳴研究中比較明確的是耳鳴與聽(tīng)覺(jué)皮層、邊緣系統(tǒng)、大腦額葉有密切關(guān)系，但耳鳴與相關(guān)腦區(qū)之間的關(guān)系，即異常興奮灶是耳鳴的原因還是長(zhǎng)期耳鳴的結(jié)果目前尚不明了，如果異常興奮灶是耳鳴的結(jié)果，那么需要多久的時(shí)間才可以使其形成也值得探討。客觀(guān)性耳鳴亦是一種耳鳴類(lèi)型，長(zhǎng)期的客觀(guān)性耳鳴是否也能夠在中樞系統(tǒng)產(chǎn)生某些可塑性的變化，PET能否在其研究中發(fā)揮作用，目前尚無(wú)報(bào)道。此外，將來(lái)可以設(shè)想PET借助特殊的示蹤劑尋找出明確的神經(jīng)遞質(zhì)通路與受體來(lái)幫助研制出治療耳鳴的新藥，目前小動(dòng)物耳鳴的PET研究主要關(guān)注于水楊酸鈉誘發(fā)的耳鳴，未來(lái)可著眼于其它耳鳴造模方法后的PET研究，相信會(huì)對(duì)探索人類(lèi)耳鳴機(jī)理提供幫助。因此隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的進(jìn)一步發(fā)展，PET對(duì)于耳鳴的研究作用還需繼續(xù)深入。

4 參考文獻(xiàn)

1 黃德健,趙曉埝,邢光前，等.人工耳蝸植入術(shù)后的影像檢查方法[J].實(shí)用放射學(xué)雜志，2005，21：587.

2 劉領(lǐng)波，王樹(shù)峰，韓德民.正電子發(fā)射斷層顯像在聽(tīng)覺(jué)研究中的應(yīng)用[J].臨床耳鼻咽喉科雜志，1999，13：41.

3 朱朝暉.PET-CT技術(shù)的發(fā)展現(xiàn)狀與展望[J].現(xiàn)代儀器，2004，4：6.

4 吳華.PET在腦功能研究中的應(yīng)用[J].國(guó)際放射醫(yī)學(xué)核醫(yī)學(xué)雜志，2006，30：133.

5 Lockwood AH, Wack DS,Burkard RF, et al.The functional anatomy of gaze-evoked tinnitus and sustained lateral gaze[J]. Neurology,2001，56：472.

6 Giraud AL, Chéry-Croze S,Fischer G.A selective imaging of tinnitus[J]. Neuroreport, 1999，10：3.

7 Cacace AT, Cousins JP, Parnes SM. Cutaneous-evoked tinnitus.Review of neuroanatomical physiological and functional imaging studies[J].Audio Neurootol, 1999，4：258.

8 Reyes SA, Salvi RJ, Burkard RF,et al. Brain imaging of the effects of lidocaine on tinnitus[J]. Hear Res,2002，171：44.

9 Arnold W, Bartenstein P, Oestreicher E, et al. Focal metabolic activation in the predominant left auditory cortex in patients suffering from tinnitus: a PET study with [18F]deo-xyglucose[J]. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec 1996，58:196.

10 Lockwood AH, Salvi RJ, Coad ML, et al.The functional neuroanatomy of tinnitus: evidence for limbic system links and neural plasticity[J]. Neurology,1998，50：116.

11 Mirz F,Pedersen B,Ishizu K, et al.Positron emission tomography of cortical centers of tinnitus[J]. Hear Res,1999，134：140.

12 Trellakis S, Lautermann J, Lehnerdt G. Lidocaine: neurobiological targets and effects on the auditory system[J]. Prog Brain Res,2007，166：303.

13 Andersson G, Lyttkens L, Hirvela C, et al. Regional cerebral blood flow during tinnitus:a PET case study with lidocaine and auditory stimulation[J].Acta Oto-Laryngol. 2000，120：967.

14 Reyes SA, Salvi RJ, Burkard RF,et al. Brain imaging of the effects of lidocaine on tinnitus[J].Hearing Research,2002，171：46.

15 王洪田，田嘉禾，尹大一. 耳鳴相關(guān)腦區(qū)的正電子發(fā)射斷層成像[J].中華耳鼻咽喉科雜志,2000，35：421.

16 張金赫,尹吉林,王欣璐，等.耳鳴患者18F-FDG-PET腦顯像的初步分析[J].廣東醫(yī)學(xué)，2009，30：95.

17 Mirz F,Gjedde A, Sфdkilde-Jrgensen H,et al. Functional brain imaging of tinnitus-like perception induced aversive auditory stimuli[J]. Neuroreport,2000，11：6 335.

18 Jastreboff PJ. Phantom auditory perception (tinnitus):me-chanism of generation and perception[J].Neurosci.Res.1990，8：221.

19 Langguth B, Eichhammer P,Kreutzer A,et al. The impact of auditory cortex activity on characterizing and treating patients with chronic tinnitus - first results from a PET study[J]. Acta Otolaryngol Suppl,2006，556： 86.

20 Paul AK,Lobarinas E,Simmons R,et al. Metabolic imaging of rat brain during pharmacologically-induced tinnitus[J].Neuroimage,2009，44：312.

21 Mennemeier M,Chelette KC, Myhill J,et al. Maintenance repetitive transcranial magnetic stimulation can inhibit the return of tinnitus[J].laryngoscope,2008，118：1 230.

22 Eichhammer P,Langguth B,Marienhagen J,et al. Neuronavigated repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with tinnitus: a short case series[J]. Biol Psychiatry, 2003，54：863.