磁共振成像在視神經(jīng)脊髓炎中的應(yīng)用進(jìn)展

肖慧 綜述 馬林 審校

視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis op tica,NMO)是一種特異性累及視神經(jīng)和脊髓的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病,也稱為Devic病或 Devic綜合征。以亞洲和非洲人群發(fā)病率較高。NMO主要見于青壯年人,大部分病例具有反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn),致殘率和致死率較高。由于 NMO與多發(fā)性硬化(mu ltiple sclerosis,MS)的臨床表現(xiàn)及疾病經(jīng)過存在較大重疊,因此長(zhǎng)期以來NMO一直被認(rèn)為是MS的變異型,在日本被稱為視神經(jīng)脊髓型MS。免疫病理學(xué)的發(fā)展特別是NMO-IgG的發(fā)現(xiàn)[1]使這一觀念得以更新?，F(xiàn)在認(rèn)為NMO是一種不同于MS的獨(dú)立疾病類型。

傳統(tǒng)觀念還認(rèn)為NMO不累及腦部,故長(zhǎng)期以來將發(fā)病時(shí)視神經(jīng)外腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)病灶的病例排除在NMO診斷之外。然而, NMO為何跨過腦特異性地累及視神經(jīng)和脊髓?看似正常的腦內(nèi)是否存在病變等問題一直懸而未決,并吸引了廣泛的關(guān)注。磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)在NMO視神經(jīng)炎和脊髓炎的檢出中具有無可比擬的優(yōu)勢(shì),因此在疾病診斷、標(biāo)準(zhǔn)制定和病情監(jiān)測(cè)中占據(jù)重要位置。近年來,對(duì)NMO患者腦部MR表現(xiàn)的相關(guān)研究對(duì)更好地理解和認(rèn)識(shí)該綜合征提供了新的思路和觀點(diǎn)。

1.NMO的特征疾病——視神經(jīng)炎和脊髓炎

NMO可以表現(xiàn)為急性橫貫性脊髓炎和視神經(jīng)炎同時(shí)發(fā)生,也可表現(xiàn)為間隔一段時(shí)間先后發(fā)生。NMO累及視神經(jīng)早期表現(xiàn)為視神經(jīng)腫脹、髓鞘脫失、炎細(xì)胞浸潤(rùn),疾病晚期視神經(jīng)萎縮。成像技術(shù)原因、結(jié)構(gòu)細(xì)小以及周圍結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性等使視神經(jīng)的MRI發(fā)展滯后于中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他部位。M R顯示節(jié)段性脫髓鞘病灶以短T1反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(short T1 inversion recovery,STIR)和快速脂肪抑制自旋回波序列(fast spin echo,FSE)較為敏感。釓對(duì)比劑增強(qiáng)掃描在顯示視神經(jīng)急性炎癥方面有肯定的價(jià)值[2,3],通常表現(xiàn)為視神經(jīng)的節(jié)段性強(qiáng)化(圖1)。功能磁共振成像如磁化傳遞成像(magnetization transfer imaging,M TI)、彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)等在體現(xiàn)視神經(jīng)髓鞘和軸突的完整性方面提供了量化信息,在視神經(jīng)炎的影像與病理對(duì)照研究中得以應(yīng)用[4～8]。總體上,視神經(jīng)的M RI研究相對(duì)較少,目前還缺乏規(guī)范化的掃描策略。

圖1 A,FS T2W I顯示左側(cè)視神經(jīng)眶內(nèi)段及球內(nèi)段增粗,信號(hào)稍增高,周邊鞘膜明顯增厚;B、C、D,FS T1W I增強(qiáng)掃描,左側(cè)視神經(jīng)輕度強(qiáng)化,周圍視神經(jīng)鞘膜明顯強(qiáng)化,二者之間可見低信號(hào)的蛛網(wǎng)膜下隙

脊髓的MR成像目的主要是檢測(cè)病變、評(píng)估病灶范圍及分布特點(diǎn)。脊髓M RI給臨床醫(yī)生提供了更加可靠的診斷證據(jù),并在一定程度上可與MS鑒別。NMO的脊髓病變主要見于頸、胸段,頸髓病變可擴(kuò)展至延髓。急性期脊髓可腫脹,釓增強(qiáng)掃描通常顯示為超過3個(gè)椎體節(jié)段的強(qiáng)化病灶(圖2),嚴(yán)重病例或慢性期可見到空洞樣長(zhǎng)病變。長(zhǎng)脊髓病灶在W ingerchuk[9]的NMO最新診斷標(biāo)準(zhǔn)中占據(jù)重要位置,并且顯示了與NMO特異性標(biāo)志物——NMO-IgG的良好相關(guān)性。一個(gè)關(guān)于血清NMO-IgG陽性的視神經(jīng)脊髓型MS的M RI研究[10]發(fā)現(xiàn),12例病人中11例有長(zhǎng)脊髓病灶,在NMO-IgG陰性者中占57%。唯一1例NMO-IgG陽性無長(zhǎng)脊髓病灶者表現(xiàn)廣泛的脊髓萎縮,提示先前存在長(zhǎng)脊髓病變。

脊髓病變通常表現(xiàn)為橫貫性＞50%脊髓斷面,灰白質(zhì)均受累,而且以灰質(zhì)受累更明顯[11](圖3)。病變晚期脊髓可出現(xiàn)萎縮。相反,MS病人脊髓病變通常不超過2個(gè)椎體節(jié)段,不橫貫整個(gè)脊髓,且通常不伴脊髓腫脹或萎縮,增強(qiáng)掃描強(qiáng)化病灶大多僅位于脊髓周邊。但也有研究顯示,MS和NMO的脊髓受累程度可能存在重疊[12]。

近年來,磁共振成像新技術(shù)如DTI、磁共振波譜成像(magnetic resonance spectrum,MRS)等逐漸被應(yīng)用于NMO脊髓病灶的研究中,主要集中于與MS的鑒別。Benedetti等[13]研究了NMO、MS及健康人頸髓的平均彌散率(mean diffusivity, MD)值,發(fā)現(xiàn)NMO患者的頸髓灰質(zhì)及白質(zhì)均存在損傷,其MD值與MS及健康對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,并與尸檢結(jié)果一致,可較為準(zhǔn)確地鑒別NMO與MS。Kendi等[14]利用M RS對(duì)MS患者脊髓病灶進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)脫髓鞘斑塊內(nèi)膽堿/肌酸(Cho/Cr)升高及氮乙酰天冬氨酸(NAA)降低,提示炎性脫髓鞘所致的可逆性神經(jīng)元或軸索損害;而對(duì)常規(guī)MRI檢查未發(fā)現(xiàn)病灶的脊髓節(jié)段進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)NAA及NAA/Cr均降低,說明MS患者看似正常的脊髓節(jié)段仍然存在損傷。有關(guān)NMO的脊髓M RS檢查尚未見報(bào)道。從病理上分析NMO與MS均存在急性脫髓鞘改變,但NMO的脊髓損傷程度比MS嚴(yán)重,且急性期后NMO極少有髓鞘再生,這與MS急性期后有明顯的髓鞘再生,最終形成膠質(zhì)斑明顯不同。這些說明NMO的M RS表現(xiàn)可能會(huì)具備獨(dú)特表現(xiàn)。

圖2 T2WI(A)及T1W I(B)顯示脊髓內(nèi)超過3個(gè)椎體節(jié)段的長(zhǎng)病灶;增強(qiáng)掃描(C)見條片狀強(qiáng)化

圖3 A.NMO脊髓病灶以中央灰質(zhì)受累為主;B.胸髓病變范圍橫貫性＞50%脊髓斷面

2.NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)的更新

1999年Wingerchuk[12]對(duì)71例視神經(jīng)炎(單側(cè)或雙側(cè))、急性脊髓炎、除視神經(jīng)脊髓外無臨床異常證據(jù)的病人進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn):大多數(shù)病例表現(xiàn)為復(fù)發(fā)過程;表現(xiàn)為單相病程的病人通常病情較重;超過1/3的病人腦脊液細(xì)胞數(shù)＞50×106/L(50/ mm3);約90%病例脊髓病灶達(dá)到或超過3個(gè)椎體節(jié)段。根據(jù)這些結(jié)果作者提出了診斷標(biāo)準(zhǔn)(表1),包括3條必需條件和6條支持條件(3條主要條件和3條次要條件)。確定診斷需要所有的必需條件和1條主要或2條次要支持條件。

表1 1999年W ingerchuk的NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)

2006年Wingerchuck[9]等結(jié)合免疫測(cè)定,將診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修改(表2),去掉了次要支持條件,保留必需條件和主要支持條件的前2條,將第3條腦脊液細(xì)胞數(shù)變化改為血清NMO-IgG抗體陽性。確定診斷需必需標(biāo)準(zhǔn)和至少2條支持標(biāo)準(zhǔn)。在對(duì)96名病人包括NMO-IgG檢測(cè)的分析中他們發(fā)現(xiàn)1999年的診斷標(biāo)準(zhǔn)敏感性為85%,特異性僅為48%。長(zhǎng)脊髓病灶是最強(qiáng)有力的診斷依據(jù),敏感性98%,特異性83%。結(jié)合腦內(nèi)病灶不符合Paty的MS診斷標(biāo)準(zhǔn),敏感性上升為94%,特異性升為96%。

表2 2006年Wingerchuk修訂NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)

3.NMO腦部異常的一般性表現(xiàn)

長(zhǎng)期以來將發(fā)病時(shí)視神經(jīng)外腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)病灶的病例排除在NMO診斷之外。然而,最近W ingerchuk[9]診斷標(biāo)準(zhǔn)的更新對(duì)這一問題提出了新的看法。目前,NMO的神經(jīng)影像已從以往病變僅限于脊髓和視神經(jīng)的概念擴(kuò)展至大多數(shù)病人腦內(nèi)可出現(xiàn)無癥狀病灶。在一項(xiàng)對(duì)60例符合NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)病例的回顧分析[15]中,30名病人最初腦部MRI正常,隨后的復(fù)查中,一半的病人腦內(nèi)陸續(xù)發(fā)現(xiàn)病灶。大多數(shù)病灶較小,位于皮質(zhì)下白質(zhì)多見,無特異性,不符合 MS診斷標(biāo)準(zhǔn)。Pittock等[16]在隨后的研究中,描述了89名NMO患者中8名(9%)腦部MRI的表現(xiàn),發(fā)現(xiàn)病灶主要位于下丘腦和第三、第四腦室周圍區(qū)域(圖4),與NMO-IgG的靶點(diǎn)水通道蛋白-4(AQP-4)[17]的高表達(dá)區(qū)相一致。NMO視神經(jīng)和脊髓外神經(jīng)系統(tǒng)體征見于15%病人,表現(xiàn)為腦干功能障礙和下丘腦異常。大多數(shù)伴腦干和下丘腦癥狀的病人腦M RI異常,NMO-IgG抗體陽性。

4.功能磁共振成像在NMO腦部異常中的研究

同MS相比,目前應(yīng)用于NMO腦部M R成像的新技術(shù)研究相對(duì)較少。MTI、DTI、M RS、腦功能成像(functional MRI, fM RI)等主要集中于對(duì)隱匿性病變的發(fā)現(xiàn)和發(fā)病機(jī)制研究中。

4.1 DW I和DTI DW I可反映水分子擴(kuò)散速度的信息,用表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)度量。DTI可提供關(guān)于組織大小、方向和形狀的信息。評(píng)價(jià)指標(biāo)包括提供擴(kuò)散速度信息的平均擴(kuò)散率(MR)和提供擴(kuò)散方向信息的部分各向異性分?jǐn)?shù)(FA)。Rocca等[18]運(yùn)用DTI研究NMO患者腦白質(zhì)和腦灰質(zhì)情況,發(fā)現(xiàn)腦灰質(zhì)平均彌散率(MD)增高,而腦白質(zhì)MD無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,提示腦灰質(zhì)存在隱匿性損傷。國內(nèi)Yu等[19,20]采用DTI方法發(fā)現(xiàn)NMO病人正常表現(xiàn)腦組織中灰白質(zhì)均顯示擴(kuò)散異常,并且異常主要存在于和脊髓白質(zhì)纖維束或視神經(jīng)相連接的白質(zhì)區(qū)域,提出了繼發(fā)于視神經(jīng)和脊髓內(nèi)病灶的軸突變性可能是NMO患者腦組織損傷主要原因的觀點(diǎn),同時(shí)說明DTI在顯示常規(guī)M RI所不能發(fā)現(xiàn)的隱匿性損傷方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

4.2 M TI M TI是指在距水的中心頻率1.5kHz附近施加一個(gè)飽和脈沖,選擇性飽和與組織中大分子結(jié)合的水質(zhì)子信號(hào),這種飽和效應(yīng)被傳遞到自由水質(zhì)子,從而降低M R的信號(hào)強(qiáng)度。磁化傳遞率(MTR)代表觀察到的信號(hào)降低的百分比。在CNS中,自由水質(zhì)子對(duì)應(yīng)于組織中的水質(zhì)子,而結(jié)合水質(zhì)子對(duì)應(yīng)于髓鞘和其他細(xì)胞膜大分子中的質(zhì)子,信號(hào)丟失的程度取決于給定組織中大分子的密度。因此M TR的降低反應(yīng)了髓鞘的丟失或軸索密度減少。Filippi等[21]采用MTI和DTI研究了10例NM O患者腦白質(zhì)和腦灰質(zhì)的異常改變,發(fā)現(xiàn)正常表現(xiàn)腦灰質(zhì)(normal appearing gray matter,NAGM)M TR降低, MD升高,提示這些患者腦灰質(zhì)存在微觀組織結(jié)構(gòu)的病理損傷,但未發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)的異常改變。

4.3 M RS MRS是利用原子核與不同的化學(xué)鍵結(jié)合構(gòu)成不同分子在磁場(chǎng)中有不同的自旋頻率,用化學(xué)位移成像方法把不同的頻率化合物在頻率軸上區(qū)別開來,并對(duì)這些特定的化合物做系列分析的方法。其對(duì)代謝變化的靈敏性很高,因此M RS的改變遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于病理形態(tài)的改變。目前對(duì)于顱內(nèi)神經(jīng)脫髓鞘改變的M RS分析已經(jīng)比較成熟。

圖4 NMO腦內(nèi)病變表現(xiàn)。頸髓病灶向上擴(kuò)展至延髓(A),第三腦室旁(B)、下丘腦及導(dǎo)水管周圍(C)及第四腦室旁(D)均為NMO腦內(nèi)病灶的特異性分布區(qū)

在20世紀(jì)90年代,MRS就被應(yīng)用于MS的研究中。M S斑塊的量化M RS研究取得了一致性的結(jié)果。病灶急性期,脫髓鞘斑塊內(nèi)Cho/Cr升高,而NAA降低,提示炎性脫髓鞘所致的可逆性神經(jīng)元或軸索損害。亞急性期至慢性期出現(xiàn)NAA的減少,NAA/Cr下降,提示神經(jīng)元出現(xiàn)不可逆性損害。在慢性期還可在0.9ppm及1.6ppm處見到脂峰(Lip)出現(xiàn),反應(yīng)了髓鞘磷脂的分解。肌醇(M I)也可因膠質(zhì)增生而升高,乳酸峰的出現(xiàn)則與炎癥存在有關(guān)。此外,在M S隱匿性病變的發(fā)現(xiàn)方面也有較多研究。Sarchielli等[22]發(fā)現(xiàn),在MS早期正常表現(xiàn)腦白質(zhì)(NAWM)就可出現(xiàn)NAA和NAA/Cr減低,并與殘疾擴(kuò)展?fàn)顟B(tài)得分(expanded disability status scale,EDSS)相關(guān),提示存在神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞變性并進(jìn)一步導(dǎo)致軸突丟失。

Bichuetti等[23]對(duì)16名 NMO患者表現(xiàn)正常的腦白質(zhì)進(jìn)行了M RS研究,發(fā)現(xiàn)同正常對(duì)照組相比較,NAA/C r值并無顯著性差異,在腦內(nèi)無病灶和有不典型病灶者之間也無差異。從而說明NMO與MS的病理基礎(chǔ)不同,NMO并不首先侵犯腦白質(zhì)。這一結(jié)果與Filippi[21]對(duì)NMO腦白質(zhì)的MTI研究結(jié)果類似。MS的病理過程包括兩個(gè)階段,最初為炎癥階段,跟著出現(xiàn)變性過程和持續(xù)性軸突損害。現(xiàn)有的少量研究[19,21]表明,在NMO第二階段罕見,即病灶之外的腦白質(zhì)不存在類似MS的隱匿變性過程。

4.4 fMRI 功能磁共振成像(fM RI)是以血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent,BOLD)效應(yīng)為基礎(chǔ)的。其原理是基于血紅蛋白在氧合和脫氧時(shí)的磁敏感性不同,從而使MR信號(hào)發(fā)生改變?？梢远繙y(cè)量因神經(jīng)元活動(dòng)增加引起的局部腦血流量增加。fMRI通常是在完成感覺、運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知等任務(wù)的同時(shí)進(jìn)行MR成像,以觀察腦區(qū)的激活情況,確定與疾病相關(guān)的腦區(qū)激活變化。對(duì)NMO病人的fMRI研究較少,主要集中于探索感覺運(yùn)動(dòng)區(qū)域的功能重組和修復(fù)情況。單次急性視神經(jīng)炎發(fā)作后恢復(fù)的患者與正常人比較,視覺網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)廣泛激活,說明皮質(zhì)功能重組在疾病恢復(fù)中起重要作用。Rocca等[24]對(duì)10名右利手NMO病人進(jìn)行了屈指運(yùn)動(dòng)任務(wù)的fM RI研究,發(fā)現(xiàn)同對(duì)照組相比,NMO病人除感覺運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)激活增加外,顳葉和枕葉也出現(xiàn)異常激活區(qū)域。提示NMO病人存在感覺運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)功能重組。

5.展望

NMO是一種嚴(yán)重的免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性炎性脫髓鞘和壞死性疾病。M RI應(yīng)是早期診斷NMO最有價(jià)值的工具。鑒于大多數(shù)病人發(fā)病初期的陰性表現(xiàn),NMO的腦部改變?cè)欢缺缓雎?。雖然新近影像和病理研究揭示了腦部隱匿性病變的存在,但仍有很多問題需要解決。NMO腦損傷的模式、發(fā)生機(jī)制、與臨床表現(xiàn)和病理的關(guān)系,特別是與MS的異同等均值得探討。

除了本文提到的MRI的新技術(shù)手段外,其他研究方法如檢測(cè)病灶和腦內(nèi)鐵含量的磁敏感加權(quán)成像(susceptibility w eighted imaging,SWI)、量化分析腦結(jié)構(gòu)的形態(tài)學(xué)分析(voxel-basedmorphometry,VBM)以及無任務(wù)的靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)功能磁共振成像(resting-state fMRI,rfM RI)等為將來進(jìn)一步研究NMO,探索其與MS的差異提供了新的思路和手段?？傊?綜合應(yīng)用各種M RI成像技術(shù)全面地評(píng)價(jià)NMO的病理變化,對(duì)于更好地理解其發(fā)病機(jī)制,早期診斷和治療方法的選擇以及病情監(jiān)測(cè)將有較大意義。

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