動脈粥樣硬化的研究進展

劉海紅，李海珍

（山東省東營市東營區(qū)人民醫(yī)院，山東東營 257000）

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是動脈硬化中最重要的一個類型，基本損害是動脈內膜局部呈斑塊狀增厚，故又稱動脈粥樣硬化性斑塊或簡稱斑塊，動脈粥樣硬化發(fā)病率很高，且累及全身動脈血管，主要累及主動脈、冠狀動脈、腦動脈、腎動脈、大、中型肌彈力型動脈，最終導致它們的管腔狹窄以至完全堵塞，使這些重要器官缺血缺氧、功能障礙以至機體死亡。動脈粥樣硬化多見于40歲以上男性及絕經期女性，以腦力勞動者較多見，對人們健康危害甚大，為老年人主要病死原因之一。動脈粥樣硬化表現(xiàn)為血管內異常脂質和壞死組織的聚集。血管病變的炎性反應學說[1]已成為近年來研究的熱點，自身免疫介導的炎性反應與血管病變發(fā)生、發(fā)展密切相關。

1 動脈粥樣硬化的危險因素

目前已知動脈粥樣硬化的可能危險因素有吸煙、大量飲酒、體力運動減少、肥胖、高血壓、糖尿病、血脂異常、機體炎性反應、遺傳因素及其他因素等。其中脂肪浸潤學說、損傷反應學說在發(fā)病中起重要作用。

1.1 吸煙

血管內皮是人體內最大的內分泌器官，它在調節(jié)血管平滑肌的弛張度，控制血小板的附著凝聚和局部血塊形成以及在血管的生長中發(fā)揮重大作用。內皮損傷被認為是AS的啟動因素，長期吸煙對人的內皮細胞有直接的毒性作用，可導致內皮細胞結構的改變，越來越多的證據表明吸煙對內皮的損傷是通過氧化的自由基產生的對一氧化氮（NO）的滅活作用[2]。

1.2 大量飲酒

大量的研究表明少量飲酒可以減少動脈粥樣硬化的發(fā)病率和總死亡率。其可能機制包括抗血小板的活性、提高高密度脂蛋白（HDL）水平、抗氧化、減少內皮素-1的產生、增加內皮的一氧化氮合成酶（eNOS）的表達而促進內皮產生NO。過量飲酒則影響脂肪代謝。乙醇減慢脂肪酸氧化，可能有利于膳食脂質的儲存，肝臟脂肪合成增多，使血清中三酰甘油含量增高，發(fā)生三酰甘油血癥的可能性增大。長期大量飲酒可導致動脈粥樣硬化的發(fā)生。

1.3 體力運動減少

研究表明體力活動是通過增加了內皮前體細胞（endothelial progenitor cells，EPCs）的產生和外周循環(huán)的 EPCs量而產生NO依賴的抗細胞凋亡作用，從而減少心血管疾病的發(fā)生[3]。反之，體力運動減少可加速動脈粥樣硬化的發(fā)展。

1.4 肥胖

肥胖也是動脈粥樣硬化的易患因素。肥胖可導致血漿三酰甘油及膽固醇水平的增高，肥胖者也常伴發(fā)高血壓或糖尿病，近年研究認為肥胖者常有胰島素抵抗，因而動脈粥樣硬化的發(fā)病率明顯增高。

1.5 高血壓、糖尿病

諸多研究表明高血壓、糖尿病與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關。

1.6 血脂異常

動脈粥樣硬化表現(xiàn)為脂質和壞死組織的聚集，血脂在血液循環(huán)中以脂蛋白的形式轉運，根據脂質含量、超速離心密度、電泳速度及表面的載脂蛋白，可將脂蛋白分為乳糜微粒（CM）、極低密度脂蛋白（VLDL）、中等密度脂蛋白（IDL）、低密度脂蛋白（LDL）及HDL。脂質代謝異常是動脈粥樣硬化最重要的危險因素，新近又認為脂蛋白α[Lp（α）]增高是獨立的危險因素。

1.7 機體炎性反應

內皮損傷是動脈粥樣硬化發(fā)生的啟動步驟，以動脈壁進行性脂質貯積、炎性細胞和平滑肌細胞浸潤及細胞外基質重構為特性[4]。長期慢性炎癥可刺激內膜增生，平滑肌增殖、移動，在血管局部形成損傷并產生各種細胞因子（如TNF-α、IL-6），使血管內皮的通透性及黏附性增加、誘導基質的降解等，局部的損傷啟動AS的進程，進而形成了炎癥是動脈粥樣硬化性疾病的主要發(fā)病機制之一，本質上是一種慢性炎癥反應過程的觀點。

1.8 遺傳因素

家族中有在較年輕時患本病者，其近親得病的機會可5倍于無這種情況的家族。家族史同樣也是AS發(fā)病的危險因素。

1.9 其他因素

其他一些危險因素包括，①壓力與心理因素：比如A型性格的人導致血管緊張素轉換酶基因過度表達、血中抗氧化物濃度低等。②西方的飲食方式。③血中同型半胱氨酸增高。④年齡與性別：AS是從嬰兒期就開始的緩慢發(fā)展的過程，年齡越大發(fā)病率越高，其中男性的發(fā)病率遠高于女性。⑤血中纖維蛋白原及一些凝血因子增高等。

2 動脈粥樣硬化與自身免疫介導的炎性反應

近年來研究表明：大血管病變是自身免疫介導的炎癥性疾病，自身免疫性炎癥在大血管病變發(fā)生發(fā)展中具有重要作用[5]，急性相反應作為自身免疫反應的一部分，參與血管病變的發(fā)生發(fā)展過程。由于遺傳、年齡、種族、營養(yǎng)等多種原因影響，長期急性相反應不但不發(fā)揮免疫修復的作用，最終反而導致機體慢性低度炎癥狀態(tài)及血管粥樣硬化病變。

動脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病[6]，炎性因子激活的補體反應是動脈粥樣硬化的始動因子之一，長期慢性的炎癥刺激平滑肌細胞移動和增生，在局部形成中度損害，而局部的損傷會增加血管內皮對WBC或血小板黏附性、通透性，并誘導產生血管活性因子及生長因子促進血凝；慢性炎癥導致內皮損傷可誘導血管內皮細胞產生單核細胞趨化因子1，促進單核細胞增殖、趨化及吞噬功能，其向炎癥病灶遷移增加細胞間黏附分子1的表達，使得血流動力學改變，促進血管內局部凝血和血栓形成。

炎癥時可刺激WBC分類中的巨噬細胞，介導巨噬細胞吞噬氧化低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL），誘導泡沫細胞形成，增加其對血管內皮的黏附、浸潤，改變血管壁結構；誘導炎性細胞因子如IL-6、內皮素的表達，使得內皮細胞通透性增加[7]；對血管壁平滑肌細胞具有促有絲分裂的作用，肌纖蛋白絲重新排列，誘導成纖維細胞合成細胞外基質，導致間質纖維化，使血管壁結構改變，導致血流動力學改變，誘發(fā)凝血、血栓形成，加速促進動脈粥樣硬化的形成。

3 動脈粥樣硬化與血脂代謝

炎癥反應可引起機體的氧化應激，促使LDL氧化，使得脂質代謝紊亂及清除功能降低，損傷血管內皮細胞。目前認為內皮功能障礙是導致動脈粥樣硬化的始動因素；刺激炎癥反應并可釋放一系列炎性細胞因子，其可抑制脂蛋白酯酶的活性，引起高三酰甘油血癥，進一步導致脂質沉積，繼發(fā)血管內粥樣斑塊形成。

一系列炎性細胞因子水平增高影響脂代謝，增加體內脂肪組織脂解，降低脂肪組織脂肪酸酯化酶（Lipoprotein lipase，LPL）活性，使得轉運至肝臟的游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）增加，從而增加肝源性三酰甘油的分泌，而使得FFA在體內蓄積，清除減少；使得LPL活性降低、乳糜微粒和極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein， VLDL）中三酰甘油（TG）含量增加，使得血中LDL濃度增加，破壞了LDL的正常清除機制，導致脂質代謝紊亂，即：刺激腦垂體前葉釋放促腎上腺皮質激素增多，導致腎上腺分泌過量皮質醇，皮質醇在血管內皮細胞上發(fā)揮作用，合成黏附分子和化學誘導劑，提高WBC的殺傷、吞噬能力，同時增加毛細血管的通透性，易于在血管局部誘發(fā)血栓形成，從而啟動并加速動脈粥樣硬化的形成[8]。

4 展望

動脈粥樣硬化的發(fā)病率越來越高，病因尚未完全明確，多與不良的生活方式如吸煙、大量飲酒、體力活動過少、血脂異常、壓力過大等有關，通過加強宣傳教育，改正不良生活方式，積極控制危險因素，實現(xiàn)動脈粥樣硬化的一、二級預防，從而降低其發(fā)病率及猝死率。目前基因研究是熱點，但是還處于起步階段，尤其是國內已經肯定動脈粥樣硬化不是單基因致病，今后應加強多基因聯(lián)合分析，找到動脈粥樣硬化的致病基因并指導基因治療。

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