冠心病與炎癥反應(yīng)

官春梅,王默然

冠心病(CHD)的病變特征是血管內(nèi)皮功能失調(diào)后,血液中脂質(zhì)在動(dòng)脈內(nèi)膜沉積,引起內(nèi)膜灶性纖維性增厚及其深部成分的壞死、崩解,形成粥樣物,但在發(fā)展成為CHD的病人中,只有1/2的人表現(xiàn)為血脂增高[1]。因此,Ross提出動(dòng)脈粥樣硬化(AS)是一種炎癥性疾病[2]。大量研究[3-6]證實(shí)了這種假設(shè),冠狀動(dòng)脈局部或全身的炎癥反應(yīng)在AS的發(fā)生、發(fā)展過程及其所致的并發(fā)癥中起著重要作用,炎癥反應(yīng)的激活可能是導(dǎo)致AS斑塊不穩(wěn)定的主要因素。

1 冠心病發(fā)病機(jī)制與炎癥反應(yīng)

CHD的發(fā)生發(fā)展包括三個(gè)相互聯(lián)系的病理生理過程:冠狀動(dòng)脈粥樣硬化形成、斑塊破裂和冠狀動(dòng)脈痙攣。炎癥在這三個(gè)病理過程中均可能發(fā)揮重要作用。

炎癥反應(yīng)通過下列途徑參與斑塊的形成[7]:血管內(nèi)皮損傷后白細(xì)胞聚集于損傷部位;損傷持續(xù)存在或加劇激活免疫反應(yīng),血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子并與白細(xì)胞結(jié)合,選擇素介導(dǎo)白細(xì)胞在血管內(nèi)皮細(xì)胞層的滾動(dòng)和相互作用,整合素使白細(xì)胞與血管內(nèi)皮結(jié)合更緊密;炎性細(xì)胞因子引導(dǎo)黏附的白細(xì)胞向血管內(nèi)遷移,促進(jìn)內(nèi)膜層巨噬細(xì)胞增殖,并促使巨噬細(xì)胞的清道夫受體表達(dá)增強(qiáng),導(dǎo)致產(chǎn)生更多巨噬細(xì)胞吞噬經(jīng)修飾或氧化的脂蛋白顆粒,即泡沫細(xì)胞,粥樣斑塊初步形成。

炎癥反應(yīng)在促進(jìn)斑塊破裂中發(fā)揮重要作用。在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮中心作用的白介素(IL)-18,介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的過程中,不但加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展,而且促使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊變得不穩(wěn)定,使斑塊更容易破裂[8],但有關(guān)IL-18及其與其他細(xì)胞因子的相互關(guān)系以及在CHD發(fā)生發(fā)展中的具體作用,目前仍不清楚;另外,研究表明,IL-6通過激活巨噬細(xì)胞加速了脂質(zhì)的沉積、促進(jìn)單核細(xì)胞進(jìn)入血管內(nèi)皮下參與斑塊的形成,并可刺激斑塊中平滑肌細(xì)胞的增殖從而導(dǎo)致斑塊破裂[9]。

炎癥反應(yīng)在冠狀動(dòng)脈痙攣中可能也發(fā)揮重要作用。Takagi等[10]對(duì)常規(guī)療法不敏感的冠狀動(dòng)脈痙攣患者采用糖皮質(zhì)激素取得良好效果,他們認(rèn)為冠狀動(dòng)脈痙攣的病理過程與支氣管哮喘有相似之處:冠狀動(dòng)脈痙攣可能是由局部炎癥引起動(dòng)脈的高反應(yīng)性誘發(fā)的,近年來,越來越多學(xué)者認(rèn)為炎癥可能參與了冠狀動(dòng)脈痙攣的發(fā)生[11,12]。

2 冠心病與炎癥標(biāo)志物

越來越多的證據(jù)證實(shí),CHD患者缺血事件的發(fā)生常與炎癥標(biāo)志物變化(如濃度的增加及反應(yīng)強(qiáng)烈程度等)相伴隨,因此,炎癥標(biāo)志物在CHD的診斷、危險(xiǎn)分層、治療及預(yù)后預(yù)測中有一定的臨床意義。

2.1 C-反應(yīng)蛋白(CRP) 在炎癥因子的研究過程中,CRP備受關(guān)注。一系列臨床資料顯示高敏CRP(hsCRP)可以作為預(yù)測冠心病事件的獨(dú)立因子[13]。CRP與動(dòng)脈粥樣硬化的這種關(guān)系使人們開始把生物標(biāo)志和動(dòng)脈粥樣硬化聯(lián)系在一起。目前認(rèn)為,CRP對(duì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化和ECs的炎癥反應(yīng)具有直接的影響[14]。一定濃度的人類重組CRP對(duì)內(nèi)皮功能產(chǎn)生明顯的影響,可以預(yù)測血管性疾病。例如,CRP能明顯下調(diào)內(nèi)皮合成NO,使NO釋放減少,同時(shí),CRP能刺激內(nèi)皮釋放內(nèi)皮素-1(ET-1)和IL-6、上調(diào)黏附分子、促使MCP-1分泌以便巨噬細(xì)胞吞噬低密度脂蛋白(LDL)[15]。近年來,CRP被證實(shí)能促進(jìn)ECs凋亡,抑制血管生成,增強(qiáng)CD14誘導(dǎo)活化ECs。另外,CRP還能明顯增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)的活性,促進(jìn)大量前炎癥因子的轉(zhuǎn)錄。CRP除了能促進(jìn)ECs的活化,還能抑制骨髓內(nèi)皮母細(xì)胞的活性和分化,內(nèi)皮母細(xì)胞在出生后的新血管形成時(shí)扮演著重要的角色。CRP抑制內(nèi)皮母細(xì)胞的作用是CRP加重慢性缺血的重要原因之一。CPR通過與ECs相互作用,改變ECs的表型,導(dǎo)致血管損傷、斑塊破裂、冠脈血栓形成,因此,CRP不僅僅是動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病事件炎癥標(biāo)志,而且也是這些疾病的中間介質(zhì)。

CRP的致炎作用除了通過內(nèi)皮以外,還可以通過血管平滑肌細(xì)胞。大量的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)和臨床資料表明,一定濃度的CRP能直接上調(diào)血管平滑肌1型受體,刺激血管平滑肌的遷移、增殖,新內(nèi)膜的形成和活性氧ROS的產(chǎn)生,預(yù)測心血管事件[16]。但是,CRP對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的作用同時(shí)也受到其他危險(xiǎn)因素和治療方法的影響,例如高血糖能增強(qiáng)CRP對(duì)ECs的活化作用[17],在PRIME的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn),消除IL-6的影響,CRP與冠心病危險(xiǎn)性的相關(guān)性明顯下降[18]。

2.2 白介素-18 白介素IL-18是近幾年發(fā)現(xiàn)的一種致炎細(xì)胞因子,可由多種細(xì)胞產(chǎn)生,尤其是T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞。其可誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素,通過激活單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞而促發(fā)炎性反應(yīng),并在Th1免疫應(yīng)答中起重要作用[19,20]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)IL-18可影響到動(dòng)脈粥樣斑塊的發(fā)生、發(fā)展,在動(dòng)脈粥樣斑塊中可檢測到IL-18的高度表達(dá),且其表達(dá)的程度與斑塊的不穩(wěn)定性相關(guān)[21]。IL-18刺激單核細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子、粒-巨噬細(xì)胞集落因子等,調(diào)節(jié)單核/巨噬細(xì)胞表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶,基質(zhì)金屬蛋白酶被致敏肥大細(xì)胞分泌的中性蛋白酶激活后可降解細(xì)胞外基質(zhì),影響斑塊的穩(wěn)定性[19,20]。Stefn通過對(duì)1 229例穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛患者進(jìn)行了為期3年的研究結(jié)果表明,IL-18是一種炎癥和壞死的標(biāo)志物,是心血管疾病的一種危險(xiǎn)因素,IL-18的濃度與心血管事件的發(fā)生呈明顯的正相關(guān)關(guān)系,在不穩(wěn)定型心絞痛患者中,IL-18的濃度越高,發(fā)生心血管事件的概率越高[22]。M allat等[23]研究發(fā)現(xiàn),人類動(dòng)脈粥樣不穩(wěn)定斑塊中IL-18m RNA表達(dá)水平顯著增高,調(diào)節(jié)局部干擾素的釋放。Blankenberg等[22]在一項(xiàng)大規(guī)模的前瞻性研究中首次發(fā)現(xiàn)IL-18是未來發(fā)生致死性心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因子。

2.3 補(bǔ)體第三組分(C3) 補(bǔ)體C3是補(bǔ)體系統(tǒng)的核心,在補(bǔ)體各成分中含量最高,在功能上亦居于中心地位。它是經(jīng)典途徑、替代途徑和外源凝集素途徑激活途徑的交匯,同時(shí)C3裂解片段及其結(jié)合蛋白在免疫防御、免疫調(diào)控以及免疫病理中發(fā)揮著重要作用。

補(bǔ)體C3激活影響動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。近年研究表明,炎癥反應(yīng)既可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生,又可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血栓形成甚至閉塞,補(bǔ)體C3激活可引起炎癥反應(yīng),肯定也會(huì)影響到動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。研究報(bào)道補(bǔ)體C3與心肌梗死有關(guān)[24,25]。

補(bǔ)體C3激活影響損傷或壞死的心肌。研究顯示補(bǔ)體系統(tǒng)在急性心肌梗死的病理生理中起重要作用,參與心肌缺血損傷和再灌注損傷[26,27],作為補(bǔ)體系統(tǒng)的核心補(bǔ)體C3肯定也參與其中。補(bǔ)體C3激活可導(dǎo)致細(xì)胞死亡,血?jiǎng)恿W(xué)改變和心肌功能紊亂,促進(jìn)凝血瀑布激活[28]。

2.4 sICAM與冠心病 黏附分子是一類介導(dǎo)細(xì)胞以及細(xì)胞外基質(zhì)黏附的糖蛋白,通過致AS因素及其他致炎因子誘導(dǎo)產(chǎn)生。sICAM-1是與CHD密切相關(guān)的黏附分子之一。1992年P(guān)oston等[29]第1次證實(shí)人AS病變中的內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面有sICAM-1表達(dá),其中脂質(zhì)條紋表達(dá)量最大,而正常動(dòng)脈內(nèi)皮及斑塊以外的內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞不表達(dá)或僅輕微表達(dá)。隨后的研究發(fā)現(xiàn),sICAM-1在單核細(xì)胞黏附并移行至血管內(nèi)皮下這一過程中發(fā)揮著重要作用,而這一過程又是引起血管平滑肌細(xì)胞增生、泡沫細(xì)胞形成,最終導(dǎo)致AS形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。另外,單核-巨噬細(xì)胞通過sICAM-1作用還可進(jìn)一步黏附、浸潤到AS斑塊局部,導(dǎo)致AS斑塊破裂。Haim等[30]對(duì)136例CHD患者進(jìn)行隨訪(平均6.2年)發(fā)現(xiàn),ICAM-1每增加100 g/L,發(fā)生冠脈事件可能性增加1.27%,ICAM-1越高,發(fā)生冠脈事件概率越大。以上均提示sICAM-1在AS的形成及發(fā)展中發(fā)揮重要作用。Ikata等[31]對(duì)168例接受冠脈造影患者進(jìn)行比較研究時(shí)發(fā)現(xiàn),sICAM-1水平及單核細(xì)胞數(shù)量越多者,其冠脈病變程度越重,這也證實(shí)了上述觀點(diǎn)。

3 冠心病與抗感染治療

3.1 他汀類藥物 CARE試驗(yàn)[32]首次研究了他汀類藥物對(duì)CRP水平的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)普伐他汀治療5年后,CRP比基線時(shí)降低約20%,而安慰劑組則升高或無改變,結(jié)果表明他汀類藥物可能有不依賴其降脂作用的抗炎作用。而PRINCE試驗(yàn)[33]共收入了2 884例患者,研究了普伐他汀的降CRP作用及其時(shí)間效應(yīng),結(jié)果發(fā)現(xiàn)普伐他汀組比安慰劑組CRP平均下降16.9%,而且這一作用最早在治療12周后就開始出現(xiàn),同樣,其抗炎作用與其降LDL作用無關(guān)。測定CRP可能為心血管病的一級(jí)預(yù)防提供另一個(gè)他汀類治療靶標(biāo),從他汀類治療中受益的人群可能遠(yuǎn)比目前以LDL-C值為基準(zhǔn)的治療的人群要多。

3.2 阿司匹林 在PHS試驗(yàn)中,阿司匹林組每天攝入325mg阿司匹林,心肌梗死發(fā)生率下降44%,其中基礎(chǔ)CRP水平增高者心肌梗死發(fā)生率下降55.7%。CRP水平正常者僅為13.9%[34]。在另一項(xiàng)隨機(jī)雙盲的橫斷面研究中,穩(wěn)定型心絞痛病人每天攝入300mg阿司匹林可使CRP下29%[35]。但是這兩項(xiàng)研究都使用了大劑量阿司匹林,小劑量阿司匹林也許也能降低CRP水平從而降低心血管事件發(fā)生率,但相關(guān)研究仍在進(jìn)行中。

4 問題與展望

CHD的發(fā)病機(jī)制有多種學(xué)說,包括脂質(zhì)浸潤學(xué)、血小板聚集和血栓形成學(xué)說、免疫學(xué)說、炎癥學(xué)說等,人們對(duì)各個(gè)學(xué)說的研究已經(jīng)非常深入,但沒有從整體上把握CHD的發(fā)病機(jī)制,許多研究不能全面準(zhǔn)確反映CHD的發(fā)生發(fā)展;另外,從Croce等[36]觀點(diǎn)看出,CHD機(jī)制中不同的病理生理過程不是互相獨(dú)立的,而是緊密聯(lián)系的,故我們?cè)谘芯堪l(fā)病機(jī)制中不應(yīng)把它們孤立,要把它們聯(lián)系起來,把握其整體性。

在機(jī)制研究中把握CHD的整體性,在CHD的治療中也不能忽略。目前,CHD的藥物治療大多針對(duì)CHD某個(gè)病理生理過程的某個(gè)環(huán)節(jié),效果不理想。CHD不同的病理生理過程是密切聯(lián)系的,因此,通過對(duì)這些聯(lián)系的發(fā)現(xiàn),尋找新的能同時(shí)阻斷不同病理過程的藥物靶點(diǎn),對(duì)提高CHD的藥物治療療效將有十分重要的意義。

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