新型降糖藥
——利拉魯肽

116013 沈陽軍區(qū)大連療養(yǎng)院桃源療養(yǎng)區(qū) 楊偉光

116013 解放軍210醫(yī)院 吳曉華

2008年諾和諾德公司研制出治療糖尿病的新藥：胰高糖素樣多肽-1(GLP-1)類似物——利拉魯肽(Liraglutide)。大量研究證實，利拉魯肽可顯著改善胰島β細(xì)胞功能，延緩糖尿病進(jìn)程，并有療效確切、降糖持久、低血糖少及多種降糖外效應(yīng)，為糖尿病的治療帶來了新的希望。

1 藥理作用

GLP-1是由腸黏膜內(nèi)分泌L-細(xì)胞受營養(yǎng)素刺激而分泌的多肽類激素，通過調(diào)節(jié)胰島素和胰升血糖素分泌促進(jìn)營養(yǎng)素吸收。GLP-1盡管具有多種治療T2DM的有益作用，但作為藥物應(yīng)用于臨床卻存在很大的難度。GLP-1進(jìn)入人體后可被廣泛存在的二肽基肽酶-4(DPP-4)快速降解，半衰期僅為1～2 min。如使用天然的GLP-1治療T2DM只有持續(xù)輸注才能保持有效濃度，這無疑限制了GLP-1的應(yīng)用。為使GLP-1應(yīng)用于臨床，有兩種可行方式：一是對GLP-1進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾產(chǎn)生GLP-1類似物，使其不易被DPP-4降解；二是抑制DPP-4，延緩內(nèi)源性GLP-1的降解使其水平升高。目前GLP-1類似物和DPP-4抑制劑兩類藥物均獲FDA審批，并已用于臨床治療糖尿病，已顯示出良好的安全性和有效性。從目前臨床數(shù)據(jù)看，GLP-1類似物對升高GLP-1水平，降低HbAlc和餐后血糖，發(fā)揮延遲胃排空，減少熱量攝入，改善β細(xì)胞功能等作用似乎優(yōu)于DPP-4抑制劑。天然GLP-1的長效類似物利拉魯肽，與天然GLP-1分子結(jié)構(gòu)相比，利拉魯肽有一個氨基酸差異，并增加了一個16碳棕櫚酰脂肪酸側(cè)鏈，與天然GLP-1有97%同源性。利拉魯肽除具有GLP-1的功效外，因脂肪酸側(cè)鏈的存在，其分子不易被DPP-4降解，并能與白蛋白結(jié)合，有較高的代謝穩(wěn)定性，半衰期長達(dá)12～14 h，僅需1.8 mg/次，1次/d注射就能起到良好的降糖效果[1]。

2 利拉魯肽的臨床應(yīng)用

2.1 利拉魯肽提供直接的胰島β細(xì)胞保護(hù)作用 體內(nèi)研究顯示，GLP-1可提高糖尿病大鼠模型的糖耐量，促進(jìn)β細(xì)胞再生和修復(fù)，增加β細(xì)胞增生和新生，并抑制β細(xì)胞的凋亡，可提高β細(xì)胞質(zhì)量和數(shù)量[2-4]，并可作用于胰島β細(xì)胞，改善β細(xì)胞功能，提高β細(xì)胞葡萄糖敏感性，促進(jìn)胰島素的合成與分泌。一項體外研究顯示，利拉魯肽可對抗低密度脂蛋白對胰島β細(xì)胞增生的抑制作用，并抑制IL-1β誘導(dǎo)的β細(xì)胞凋亡，促進(jìn)β細(xì)胞增生。利拉魯肽還可以作用于胰島α細(xì)胞，強(qiáng)烈抑制胰高血糖素釋放，也可以作用于胰島δ細(xì)胞，促進(jìn)生長抑素的分泌(生長抑素又可參與抑制胰高血糖素的分泌)[5]。研究表明，利拉魯肽可顯著改善T2DM患者的血糖情況。利拉魯肽通過兩種途徑維持β細(xì)胞的量：①直接作用于β細(xì)胞或胰島前體細(xì)胞GLP-1受體，激活受體后信號傳導(dǎo)以促進(jìn)β細(xì)胞增生、新生，抑制β細(xì)胞凋亡。②降低升高的血糖和游離脂肪酸，抑制糖毒性和脂毒性，間接保護(hù)β細(xì)胞。

2.2 利拉魯肽葡萄糖濃度依賴性降糖 利拉魯肽能自動雙向調(diào)節(jié)血糖，作為腸促胰素，是在營養(yǎng)物特別是碳水化合物的刺激下才釋放入血，其促胰島素分泌作用呈葡萄糖濃度依賴性，即只有在血糖水平升高時才促進(jìn)β細(xì)胞分泌胰島素，并減少胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，從而降低血糖。當(dāng)血糖水平正常時，不會使其進(jìn)一步降低，故稱之為“聰明降糖”。利拉魯肽的這種特性避免了嚴(yán)重低血糖的發(fā)生。這一特點是胰島素和其他降糖藥所沒有的。利拉魯肽還可通過提高胰島素敏感性，間接作用于肝臟、肌肉和脂肪組織，減少葡萄糖生成，增加葡萄糖攝取和儲存。利拉魯肽葡萄糖濃度依賴性促胰島素釋放的作用機(jī)制尚未闡明，推測與KATP、Kv通道和胰島素囊泡胞吐作用相關(guān)[6]。

2.3 利拉魯肽具有多種降糖外療效 利拉魯肽不僅可保護(hù)β細(xì)胞，降低血糖，還可以作用于其他部位，產(chǎn)生降糖外效應(yīng)。

2.3.1 減輕患者體質(zhì)量 研究表明，利拉魯肽可通過多種途徑產(chǎn)生降低體質(zhì)量的作用。包括抑制消化道蠕動和胃液分泌，抑制食欲和攝食，延緩胃內(nèi)容物排空。此外，還可以作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(特別是下丘腦)，使人體產(chǎn)生飽腹感和食欲下降，使體質(zhì)量減輕。

2.3.2 調(diào)節(jié)血壓、血脂等心血管危險因素 研究結(jié)果顯示：利拉魯肽可降低收縮壓，對舒張壓無影響；降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、游離脂肪酸(FFA)、三酰甘油(TG)水平，并降低腦鈉肽(BNP)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)等心血管危險標(biāo)志物水平，提示了多重心血管危險因素干預(yù)作用。

2.3.3 利拉魯肽直接心血管效應(yīng) ①可改善心肌梗死患者心功能。扎羅斯(Lazaros)等在成功接受血管成形術(shù)后左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)＜40%的急性心肌梗死患者中，進(jìn)行了一項探索性研究，觀察GLP-1持續(xù)靜注72 h能否改善患者心功能[7]。結(jié)果顯示，LVEF從29%±2%增至39%±2%，P＜0.01；整體室壁運動分?jǐn)?shù)指數(shù)從1.94±0.11降至1.63±0.09，P＜0.01；局部室壁運動分?jǐn)?shù)指數(shù)從2.53±0.08降至2.02±0.11，P＜0.01。而其作用與患者急性心肌梗死部位或是否存在糖尿病史無關(guān)。動物研究提示，GLP-1可縮小心肌梗死模型小鼠的心肌梗死范圍[7]。②可改善心力衰竭患者心功能。有研究心功能Ⅲ或Ⅳ級心力衰竭患者，觀察在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上加用5周GLP-1的療效和安全性。結(jié)果顯示GLP-1組患者的心功能及生活質(zhì)量指標(biāo)均顯著改善。左室射血分?jǐn)?shù)從21%增至27%，P＜0.01；心肌最大氧耗量從10.8 mL/(kg·min)增至13.9 mL/(kg·min)，P＜0.001；6 min步行距離從232 m增至286 m，P＜0.001；明尼蘇達(dá)心衰生活質(zhì)量評分(MNQOL評分)，從64分降為44分，P＜0.01；而對照組患者上述指標(biāo)無改變[7]。而且GLP-1無論是對糖尿病還是非糖尿病患者，都有益處。③GLP-1可改善內(nèi)皮功能。經(jīng)超聲影像觀察肱動脈直徑，輸注GLP-1還可顯著提高血流介導(dǎo)的血管舒張，改善內(nèi)皮功能，同時患者的胰島素抵抗并未顯著改善，提示內(nèi)皮功能改善不太可能因為胰島素敏感性改善，而可能通過GLP-1受體信號傳導(dǎo)改善血流[7]。利拉魯肽還可以作用于中樞神經(jīng)，增強(qiáng)學(xué)習(xí)和記憶功能，并起到保護(hù)神經(jīng)的效應(yīng)。

2.4 利拉魯肽的臨床療效 LEAD(Liraglutide Effect and Action in Diabetes)系列研究在全球40多個國家進(jìn)行，共納入4 000余例T2DM患者，對利拉魯肽進(jìn)行了多方位的比較。目前，已公布的6項相關(guān)研究[8-13]證實，利拉魯肽全面顯示了優(yōu)異的臨床效果。無論是單獨應(yīng)用利拉魯肽，或是利拉魯肽與格列美脲、二甲雙胍或噻唑烷二酮類合用與對照組相比，利拉魯肽組均顯示出良好的降糖效果。利拉魯肽改善患者血糖控制的效果顯著優(yōu)于格列美脲，其與磺脲類聯(lián)合，有利于控制難治性高血糖。而且，與口服藥相比，經(jīng)飲食和鍛煉進(jìn)行生活方式干預(yù)的未曾使用降糖藥的患者初始使用利拉魯肽治療，血糖持續(xù)降低，HbAlc降幅更大，提示在糖尿病較早階段使用利拉魯肽可能有益。由于嚴(yán)格的血糖依賴作用，極少出現(xiàn)低血糖，并具有GLP-1的所有良好效應(yīng)，與天然GLP-1的高度同源，作為GLP-1類似物，利拉魯肽作用時間長，僅需1.8 mg/次，1次/d，用量固定，無需根據(jù)血糖水平和進(jìn)餐次數(shù)調(diào)節(jié)用量，減少了血糖監(jiān)測次數(shù)，減輕了病人的痛苦，深受糖尿病患者的青睞。

2.5 利拉魯肽的不良反應(yīng)與安全性 利拉魯肽對血糖的降低呈葡萄糖濃度依賴性，單獨應(yīng)用極少引起低血糖，這在多項研究中得到證實。此外，利拉魯肽與天然GLP-1的同源性很高，也成為其安全性的重要保障。在LEAD研究中，除發(fā)現(xiàn)其可能引起惡心等輕度不良反應(yīng)外，未見其他不良事件的發(fā)生。研究提示，與其他GLP-1類似物相比，利拉魯肽的抗體產(chǎn)生很少。

總之，利拉魯肽的循證證據(jù)日益豐富，利拉魯肽充分保留了天然GLP-1的多項生理活性，發(fā)揮葡萄糖濃度依賴性降糖作用，安全有效降糖，并可能對血壓、血脂等多種心血管危險因素有干預(yù)作用。利拉魯肽有望今明兩年在我國上市，為T2DM的治療提供新的選擇。

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