C反應蛋白與冠心病

鄭波濤，來春林，李學文

（太原市第二人民醫(yī)院心內(nèi)科，山西太原 030001）

目前認為動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病[1]，炎癥反應是動脈粥樣硬化的應答性反應，在動脈損傷的早期起保護作用，但當損傷持續(xù)存在時應答性反應可能演變?yōu)檫^度的炎癥，并促進斑塊的形成與破裂，斑塊的進展與炎癥反應的程度密切相關。急性相炎癥標志物的代表C反應蛋白（CRP）與冠心病的發(fā)生、發(fā)展及預后有著直接的聯(lián)系[2-3]。

1 C 反應蛋白的生物學特性

1930年在美國洛克菲勒研究院的AVERY實驗室，Tillett和Francis發(fā)現(xiàn)急性感染患者血清能與肺炎球菌的C多糖起反應，后又知道參與反應的是蛋白質(zhì)，才稱之為C反應蛋白。CRP是人體非特異性炎癥反應主要的、最敏感的標志物之一，是一種γ球蛋白，分子量為105 kD，由5個結構相同的糖基化的多肽單體連接而成，每個單體呈球體形，它們相互以非共價鍵形式構成對稱的環(huán)狀五球體，正常人血清中CRP含量極微，當機體有發(fā)熱性疾病、各種炎癥及創(chuàng)傷時，此蛋白會明顯升高。CRP主要在白介素-6（IL-6）調(diào)節(jié)下由肝細胞合成，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白介素-1（IL-1）亦有部分調(diào)節(jié)作用，也有報道外周血淋巴細胞也能合成CRP并結合于細胞表面。CRP可激活補體的經(jīng)典途徑，消耗補體，釋放炎癥介質(zhì)，促進細胞間黏附和吞噬細胞反應，溶解靶細胞；CRP可作用于淋巴細胞和單核細胞膜表面受體，致淋巴細胞活化增生，并促進抑制性T淋巴細胞增生；CRP能通過抑制血小板的聚集釋放反應，延緩纖維蛋白形成。另外，CRP還能刺激單核細胞表達組織因子，并有其他免疫調(diào)節(jié)功能[4-5]。

2 CRP與冠心病

2.1 CRP與冠心病的危險因素

諸多研究表明，血清CRP水平與冠心病的危險因素如吸煙、肥胖、體重指數(shù)（BMI）、糖尿病、年齡及血脂之間存在一定的相關性。許多交叉研究發(fā)現(xiàn)，吸煙和血清CRP濃度有關。實際上，吸煙可能是CRP產(chǎn)生的最強的環(huán)境刺激物，吸煙者的CRP濃度增高是非吸煙者的2倍[3,6]。CRP水平與腹部肥胖（內(nèi)臟脂肪塊）有關。在第3次健康和營養(yǎng)調(diào)查中[7]，年齡在17～39 歲、超重（BMI為 25.0～29.9 kg/m2）和肥胖（BMI≥30 kg/m2）的青年男性和女性，其CRP水平與正常體重成人（BMI為25kg/m2）相比顯著上升。Waldhoer等[8]研究報道，一些炎癥遞質(zhì)在2型糖尿病患者中升高，CRP水平和血糖升高的嚴重程度成正比。血清CRP水平隨年齡增加而增加，平均每年增加2%。對于CRP與血脂種類及其水平的相關性尚存在爭議，Zimmermann等[9]對388名58～69歲的男性進行觀察，發(fā)現(xiàn)CRP與膽固醇、三酰甘油及載脂蛋白B呈正相關，與高密度脂蛋白呈負相關，與載脂蛋白A1無關。

2.2 CRP與冠心病的發(fā)生、發(fā)展及預后關系的臨床研究

血清CRP水平升高是冠心病發(fā)生的獨立危險因素，美國內(nèi)科醫(yī)師的健康研究發(fā)現(xiàn)，高水平的CRP使卒中的危險性增加2倍，心肌梗死的危險性增加3倍，周圍血管疾病的危險性增加4倍，而且血清CRP測定增加了總膽固醇和高密度脂蛋白預測冠狀動脈意外發(fā)生危險性的價值并獨立于其他傳統(tǒng)危險因素[10]。血清CRP升高與冠心病的發(fā)展相關，研究證實，CRP對急性冠脈綜合征具有預測價值。Liuzzo等[11]報道嚴重不穩(wěn)定性心絞痛及無心肌壞死證據(jù)的患者入院時CRP＞3 mg/L且肌鈣蛋白升高，與心絞痛再發(fā)、心肌梗死及心血管死亡事件相關。有學者研究發(fā)現(xiàn)，在150例非ST段抬高的急性冠脈綜合征入院患者中，CRP＞5 mg/L者6個月內(nèi)主要心臟事件（再發(fā)心絞痛、心肌梗死）增加且與肌鈣蛋白I無關。Haverkate等[12]對2 121例心絞痛患者的研究證實，高敏感性CRP每增高一個標準差，非致死性心梗及心原性猝死危險度增加45%，當CRP＞3.6 mg/L時，冠狀動脈事件危險度增加2倍。CRP與冠脈多支病變的致死事件高度相關，CRP定量檢測與心肌梗死范圍無相關性，高CRP水平者心臟破裂的危險性增高，持續(xù)升高且＞200 mg/L者急性心肌梗死后心臟破裂的發(fā)生率非常高[13]。CRP與冠心病的預后相關，F(xiàn)erreiros等[14]研究了194例不穩(wěn)定性心絞痛患者入院和出院時的CRP水平，結果發(fā)現(xiàn)，CRP可提供一種獨立的預后信息，與入院時的CRP相比，出院時CRP測定與90 d預后有著更強的相關性。Berton等[15]研究220例確診為急性心肌梗死的患者第1、3、7天CRP濃度與急性心梗預后的關系，結果發(fā)現(xiàn)，第1天CRP＞15 mg/L較CRP＜15 mg/L患者的心衰率輕度升高，第1天的CRP濃度是心肌梗死后心衰進展和左室射血分數(shù)的一個強獨立預測指標（P<0.000 1），第3天CRP濃度與1年死亡率獨立相關?？偨Y各方面的研究成果，CRP在冠心病的發(fā)生、發(fā)展及預后方面具有重要價值。

3 CRP的應用局限

CRP可因體內(nèi)存在感染病灶或創(chuàng)傷過程而升高，限制CRP在臨床上的廣泛應用及CRP應用的特異性[16]，進而影響診斷的及時建立。在評價CRP與冠心病的關系時，F(xiàn)errante等[4]認為下列因素應作為研究的排除標準：①惡性腫瘤；②炎癥；③1個月內(nèi)的外科手術和嚴重創(chuàng)傷；④已知的血栓性疾?。虎?周內(nèi)的心肌梗死；⑥低射血分數(shù)，EF<40%；⑦年齡＞75歲。Berton等[15]研究發(fā)現(xiàn)，CRP檢測在預測CRP與急性心?；颊哳A后及轉歸方面起重要作用。CRP與其他炎性標志物結合可提高心血管事件的預測價值，Ridker等[5]就14 916例健康男性隨訪9年的研究結果顯示，CRP聯(lián)合總膽固醇和高密度脂蛋白可提高對于心肌梗死的預測價值。

綜上所述，大量證據(jù)表明血清CRP參與了冠心病的發(fā)生、發(fā)展及預后。盡管血清CRP水平受感染及創(chuàng)傷過程影響，但因其檢測簡便、穩(wěn)定、經(jīng)濟、易行而日益受到關注，CRP可能會成為常規(guī)心血管危險性評估的有用指標而日益受到關注，CRP與冠心病的關系有待深入研究。

[1]Ross R.Atherosclerosis:an inflammatory disease[J].N Eng J Med,1999,340:115-126.

[2]Ross R,Janiszewski PM.Is weight loss the optimal target for obesity-related cardiovascular disease risk reduction? [J].Can J Cardiol,2008,24(Suppl D):25D-31D.

[3]Erqou S,Kaptoge S,Perry PL,et al.Lipoprotein(a)concentration and the risk of coronary heart disease,stroke,and nonvascular mortality[J].JAMA,2009,302(4):412-423.

[4]Ferrante G,Niccoli G,Biasucci LM,et al.Association between C-reactive protein and angiographic restenosis after bare metal stents:an updated and comprehensive meta analysis of 2747 patients[J].Cardiovasc Revasc Med,2008,9(3):156-165.

[5]Ridker PM,Silvertown JD.Inflammation,C-reactive protein,and atherothrombosis[J].J Periodontol,2008,79(8 Supp 1):1544-1551.

[6]Hebert PR,Schneider WR,Hennekens CH.Use of aspirin among diabetics in the primary prevention of cardiovascular disease:need for reliable randomized evidence and astute clinical judgment[J].J Gen Intern Med,2009,24(11):1248-1250.

[7]Stenholm S,Visser M.Joint association of obesity and metabolic syndrome with incident mobility limitation in older men and women——results from the health,aging,and body composition study[J].J Gerontol A Biol Sci Med,2009,65(1):84-92.

[8]Waldhoer T,Rami B,Schober E.Perinatal risk factors for early childhood onset type1 diabetes in Austria——a population-based study(1989-2005)[J].Pediatr Diabetes,2008,9(3 Pt 1):178-181.

[9]Zimmermann O,Torzewski J.Myocardial inflammation and non-ischaemic heart failure:is there a role for C-reactive protein?[J].Basic Res Cardiol,2009,104(5):591-599.

[10]Ridker PM,Cushman M,Stampfer MJ,et al.Plasma concentration of C-reactive protein and risk of developing peripheral vascular disease[J].Circulation,1998,97(5):425-428.

[11]Liuzzo G,Biasucci LM,Gallimore JR,et al.The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina[J].N Engl J Med,1999,331(7):417-424.

[12]Haverkate F,Thompson SG,Pyke SD,et al.Production of C-reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina[J].Lancet,1997,349(9050):462-466.

[13]Arao K,Yasu T.Effects of pitavastatin on fasting and postprandial endothelial function and blood rheology in patients with stable coronary artery disease[J].Circ J,2009,73(8):1523-1530.

[14]Ferreiros ER,Boissonnet CP,Pizarro R,et al.Independent prognostic value of elevated C-reactive protein in unstable angina[J].Circulation,1999,100(19):1958-1963.

[15]Berton G,Cordiano R,Palmieri R,et al.C-reactive protein in acute myocardial infarction:association with heart failure[J].Am Heart J,2003,145(6):1094-1101.

[16]Memon RA,Staprans I,Noor M,et al.Infection and inflammation induce LDL oxidation in vivo[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2000,20(6):1536-1542.