植物雌激素對(duì)阿爾茨海默病的作用研究進(jìn)展

閆 燕,李妍怡

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是老年人群中最常見的一種癡呆癥,為一種原因不明的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變。AD的組織病理學(xué)表現(xiàn)主要為老年斑(senile plaques,SP)、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFTs),以及由凋亡引起的區(qū)域性神經(jīng)細(xì)胞死亡等。目前,有關(guān)AD的病因和發(fā)病機(jī)制尚不完全明了,大量的人群回顧性及前瞻性研究和體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明,植物雌激素替代療法不僅對(duì)AD的治療有效,更重要的是能預(yù)防AD發(fā)病及推遲發(fā)病年齡。植物雌激素(phytoestrogen,PE)是一類具有雌激素或抗雌激素特性的植物來源的化合物。大多數(shù)具有與雌二醇類似的結(jié)構(gòu),能夠與哺乳動(dòng)物或人的雌激素受體(ERs)結(jié)合,從而產(chǎn)生雌激素樣或抗雌激素活性。

1 植物雌激素與AD的關(guān)系

1.1 AD在老年婦女中明顯增加 老年婦女的生理特點(diǎn)之一就是絕經(jīng)和雌激素水平下降。50歲～64歲的女性其AD發(fā)病率是同齡男性的1.7倍。絕經(jīng)后婦女中低雌激素水平者也常為低體重者,而低體重者絕經(jīng)后婦女更容易患AD。

1.2 應(yīng)用性激素替代治療(HRT)AD婦女 AD發(fā)病率明顯降低,無(wú)論口服、注射或其他途徑,用藥者較未用藥者其AD的發(fā)病率明顯降低。且與用藥的年限和持續(xù)時(shí)間有關(guān)。絕經(jīng)后婦女中激素補(bǔ)充治療的應(yīng)用可以降低AD的發(fā)病率并延遲AD的發(fā)生。服用雌激素10年的婦女,AD發(fā)病危險(xiǎn)性降低40%。

1.3 雌激素水平與老年認(rèn)知能力變化 AD的主要臨床表現(xiàn)是記憶力減退,而在某些絕經(jīng)后婦女的認(rèn)知能力測(cè)試中證實(shí),其一記憶力變化與血清中雌激素水平同時(shí)發(fā)生,AD婦女血漿中雌激素水平較同齡健康婦女低;且卵巢切除術(shù)常伴隨一定程度的認(rèn)知功能損害對(duì)己患有AD的婦女,使用雌激素可以改善發(fā)病早期的抑郁癥狀。精神病研究結(jié)果證明,抑郁癥與5-羥色胺缺乏有關(guān)。雌激素能增加5-羥色胺,從而改善AD患者的抑郁癥狀;雌激素可以增強(qiáng)膽堿酷酶抑制劑他可林對(duì)AD的治療效果。

2 雌激素在AD中的治療作用和機(jī)制

2.1 植物雌激素對(duì)淀粉樣蛋白的影響 β-淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)是一種跨膜蛋白,Aβ蛋白是APP斷裂后產(chǎn)生的殘基多肽,極少部分的APP在胞質(zhì)溶酶體經(jīng)β分泌酶(APPβ位點(diǎn)裂解酶,BACE)和Y分泌酶裂解為Aβ1-40。在某些病理?xiàng)l件下,如APP基因突變,產(chǎn)生過多的 Aβ1-40,導(dǎo)致 AD發(fā)病,雌激素?zé)o論是在Ap作用之前、之后,還是二者同時(shí)給予,均可阻斷 Aβ的神經(jīng)毒性作用,提前給予時(shí)作用最為顯著。提示雌激素不但可防止Aβ沉積,而且還可阻斷Aβ沉積后對(duì)神經(jīng)元的毒性作用。Levin-Allerhand等[1]運(yùn)用 OVX大鼠實(shí)驗(yàn),用17β雌二醇和17α-雌二醇治療可以使 Aβ水平下降 27%和 38%,而不改變AβPPholo蛋白水平,明顯增加了 sAβPPα(AβPP的分泌形式)。

2.2 植物雌激素對(duì)葡萄糖代謝的影響 植物雌激素誘導(dǎo)的信號(hào)通路在海馬和皮層神經(jīng)元中的作用主要集中于線粒體,主要是增進(jìn)線粒體功能,維持有氧糖酵解和檸檬酸循環(huán)驅(qū)動(dòng)的氧化磷酸化和ATP生成。來自于調(diào)查雌激素在健康系統(tǒng)和在神經(jīng)變性損傷之前的實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)例的資料揭示,通過維持鈣平衡,促進(jìn)檸檬酸循環(huán)偶聯(lián)的糖酵解(有氧糖酵解),持續(xù)增進(jìn)線粒體功能,對(duì)抗氧自由基的損害,有效加快膽固醇的運(yùn)輸和β淀粉樣蛋白的清除來增強(qiáng)神經(jīng)元的防御和生存能力。雌激素E2的作用機(jī)制集中線粒體也是一個(gè)潛在的脆弱點(diǎn),當(dāng)其在一個(gè)退化的神經(jīng)系統(tǒng)中激活時(shí),能通過增加鈣穩(wěn)失衡來加重退化過程。資料提示,當(dāng)神經(jīng)從正常至不正常的連續(xù)變化過程中給予雌激素或激素治療也是有益的。如果神經(jīng)元在接觸雌激素時(shí)是正常的,它們對(duì)雌激素的反應(yīng)有益于神經(jīng)元的生存和神經(jīng)系統(tǒng)功能的維持[2]。相反,如果神經(jīng)受損,長(zhǎng)時(shí)間接觸雌激素會(huì)加速神經(jīng)的死亡。雌激素作用假說的正常細(xì)胞偏向給我們提供了一面透鏡,通過它可以用來評(píng)價(jià)從基礎(chǔ)到臨床科學(xué)調(diào)查結(jié)果間存在的差異,可以預(yù)測(cè)雌激素和激素治療干預(yù)在維持神經(jīng)正常、阻止諸如阿爾茨海默病等老化相關(guān)性神經(jīng)變性疾病中的應(yīng)用前景?？傊?E2通過最大化有氧糖酵解(丙酮酸代謝偶聯(lián)的氧化磷酸化)來促進(jìn)大腦線粒體的能量供應(yīng)?？梢灶A(yù)測(cè)到,增進(jìn)老化大腦的有氧糖酵解能阻止大腦使用另一條能量來源,例如阿爾茨海默病的特征性酮體信號(hào)通路而發(fā)生的改變。Aisen等[3]研究類固醇誘導(dǎo)的葡萄糖濃度與性別、APOE-4基因型及認(rèn)知功能之間的關(guān)系,結(jié)果顯示在性別、APOE基因型和葡萄糖代謝之間有聯(lián)系,但是不能提示輕度葡萄糖變化對(duì)認(rèn)知功能有重要影響。

2.3 植物雌激素可促進(jìn)神經(jīng)突觸生長(zhǎng)與重塑 神經(jīng)突觸丟失是AD患者腦病理改變的重要特征,中樞神經(jīng)突觸的可塑性與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān),體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明[4],卵巢切除動(dòng)物的海馬神經(jīng)元突觸上 ER減少,谷氨酸脫羧酶(GAD)表達(dá)下降,從而降低海馬對(duì)神經(jīng)元突觸體的調(diào)控作用,給其補(bǔ)充雌二醇后發(fā)現(xiàn)海馬區(qū)突觸素含量上升,研究發(fā)現(xiàn),在新生嚙齒動(dòng)物海馬大腦皮層或下丘腦獲得的分散細(xì)胞中加入雌激素,能導(dǎo)致神經(jīng)樹突生長(zhǎng),突觸增多。

2.4 植物雌激素對(duì)載脂蛋白E表達(dá)的調(diào)節(jié) AD的發(fā)病與ApoE基因密切相關(guān),ApoE廣泛參與了發(fā)病的各個(gè)方面,包括Aβ的沉積、tau蛋白的異常磷酸化、NFT的形成、神經(jīng)變性以及認(rèn)知功能改變等。ApoE參與軸突生長(zhǎng)以及可溶性淀粉前體蛋白(sAPP)的內(nèi)吞作用。減少 Aβ沉積,減輕神經(jīng)損傷。徐敏等[5]對(duì)ApoE與雌激素受體的多態(tài)性進(jìn)行了研究,推測(cè)雌激素和ApoE在AD發(fā)病中的機(jī)制可能在于對(duì)膽堿合成的調(diào)節(jié),腦中ApoE參與脂類的正常代謝,其含量下降將導(dǎo)致膽固醇和磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)障礙,造成乙酰膽堿合成不足。

2.5 植物雌激素對(duì)腦血流量的影響 雌激素可改善AD患者的認(rèn)知障礙的重要環(huán)節(jié)是增加局部區(qū)域的腦血流量。Maki等[6]研究發(fā)現(xiàn),用正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)監(jiān)測(cè)ERT使用組和未用組的局部大腦皮層血流量(rCBF)的情況。在 ERT組,可發(fā)現(xiàn)rCBF明顯增加,尤其在與認(rèn)知功能相關(guān)的海馬回、海馬溝回、顳葉等區(qū)域,腦血流量顯著增加,而在未用ERT組則無(wú)明顯差異。

2.6 植物雌激素能促進(jìn)膽堿能神經(jīng)元生長(zhǎng)和生存 大量研究證明學(xué)習(xí)、記憶及認(rèn)知功能與膽堿能神經(jīng)元密切相關(guān)?；撞壳澳X的神經(jīng)元尤其是前腦的Meynert基核可輸送膽堿能物質(zhì)到與認(rèn)知功能有關(guān)的大腦皮層、海馬回和扁桃體等區(qū)域。AD患者具有認(rèn)知功能損害,可發(fā)現(xiàn)在其大腦皮層、海馬回和扁桃體等區(qū)域中神經(jīng)遞質(zhì)Ach的缺損及ChA T活性的下降[7]。雌激素作用于去卵巢(OVX)大鼠可提高ChAT活性和ChAT蛋白及mRNA的表達(dá),促進(jìn) Ach釋放,延長(zhǎng)膽堿能神經(jīng)元的存活,這說明雌激素對(duì)認(rèn)知功能的作用可能通過膽堿能神經(jīng)元來完成。給予雌激素替代治療能顯著升高nAchR水平,提高膽堿能神經(jīng)元的功能,從而提高AD的智能水平,因此,雌激素可能通過提高nAohR水平,發(fā)揮防治老年性癡呆等認(rèn)知障礙疾病作用[8]。許多回顧及前瞻性流行病學(xué)研究均發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后雌激素替代治療能降低阿爾茨海默氏病的發(fā)病率,然而,還有其他一些流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)兩者并無(wú)聯(lián)系。雌激素替代治療與其劑量及時(shí)間密切相關(guān),如果在更年期接受雌激素治療可能在阻止阿爾茨海氏病的發(fā)展方面有更有利的作用。與流行病學(xué)數(shù)據(jù)相反,最近三項(xiàng)隨機(jī)雙盲臨床研究并未發(fā)現(xiàn)雌激素替代治療在治療輕至中度阿爾茨海默病方面有任何作用,這表明雌激素也許只能阻止這種疾病的進(jìn)展,而并不能治療這種疾病[9]。

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