鹽酸阿比朵爾的藥理及臨床應(yīng)用評(píng)價(jià)

張士紅，丁愛(ài)麗，鄒曉雯

(大連市中心醫(yī)院，遼寧大連 116033)

根據(jù)抗原性不同，流感病毒分為甲、乙、丙三型。由于流感病毒抗原性變異較快，所以人類(lèi)無(wú)法獲得持久的免疫力。對(duì)于流感的治療，臨床上多數(shù)是針對(duì)癥狀及預(yù)防繼發(fā)感染，而缺乏病因治療藥物。國(guó)內(nèi)外的研究方向有三種：疫苗、干擾素和抗病毒藥物。由于流感病毒抗原的易變性和急性呼吸道病毒感染的多重性，造成開(kāi)發(fā)疫苗難以逾越的障礙。而干擾素由于來(lái)源、給藥劑量、副作用等原因，限制了它在流感防治上的應(yīng)用。因此，開(kāi)發(fā)抗病毒藥物是防治流感的重要方向。鹽酸阿比朵爾（Arbidol Hydrochloride）是用于治療和預(yù)防由A、B型流感病毒引起的流感及急性呼吸道病毒感染，且具有抗流感病毒、呼吸道合胞病毒的新型抗病毒藥物[1]。鹽酸阿比朵爾是5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯類(lèi)抗病毒藥，其化學(xué)名為6-溴-4-(二甲氨甲基)-5-羥基-1-甲基-2-(苯硫甲基)-1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽，1993年在俄羅斯首次上市。

1 藥代動(dòng)力學(xué)研究

在國(guó)內(nèi)健康受試者（n=12）中進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，單次口服阿比朵爾個(gè)體間吸收差異較大。阿比朵爾單劑量給藥后的血漿消除半衰期（t1/2）為17～21 h[2]，同劑量組間的tmax、t1/2、Ke 和 MRT 均相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在 200 mg 組與400 mg組間的Cmax、AUC呈劑量倍比性增加趨勢(shì)；600 mg組Cmax、AUC雖高于400 mg組，但無(wú)劑量倍比性增加趨勢(shì)。動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，大鼠灌胃給予本藥后吸收迅速，絕對(duì)生物利用度為35.6%。劉曉等[3]結(jié)合平衡透析法考察了阿比朵爾的人血蛋白結(jié)合率：在低、中、高3種濃度（20、50、250 μg/L）下，阿比朵爾的血漿蛋白結(jié)合率分別為90.1%、91.1%和89.8%，阿比朵爾的平均血漿蛋白結(jié)合率為（90.4±1.2）%。鹽酸阿比朵爾主要經(jīng)肝臟以藥物原形代謝，能迅速分布到全身各組織器官中，肝臟濃度最高，其次是胸腺、腎臟和腦。給藥后48 h，40%的藥物以原形排出體外，排泄以肝臟經(jīng)膽汁向糞便中排泄為主，約為38.9%，尿液中排泄量不足0.12%。鹽酸阿比朵爾軟膠囊是在片劑和硬膠囊的基礎(chǔ)上改進(jìn)的新劑型，在軟膠囊中，藥物以5～50 μm的微小粒徑均勻地分散于具有很大表面活性的介質(zhì)中，同片劑和膠囊相比，能夠被機(jī)體更加迅速和充分地吸收，從而有利于發(fā)揮藥效。孫穎光等[4]將20名男性健康受試者隨機(jī)分為兩組，交叉口服阿比朵爾片劑和膠囊劑各200 mg后，用HPLC測(cè)定血漿中的藥物濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿比朵爾片劑和膠囊劑的 tmax、ρmax、t1/2、AUC0-48、AUC0-∞差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以AUC0-48計(jì)算，鹽酸阿比朵爾片的相對(duì)生物利用度平均為（96.9±42.3）%，證明兩種制劑具有生物等效性。

2 藥效學(xué)

2.1 藥理與毒理

鹽酸阿比朵爾的藥物作用機(jī)制是通過(guò)活化2,5-寡腺苷酸合成酶，特異性地阻止流感病毒囊膜與宿主細(xì)胞細(xì)胞膜的接觸、黏附和融合，從而阻斷流感病毒的復(fù)制，并能穿入細(xì)胞核直接抑制病毒RNA和DNA的合成[1]；另一方面，它具有免疫調(diào)節(jié)、干擾誘導(dǎo)和抗氧化的性質(zhì)，誘導(dǎo)宿主細(xì)胞產(chǎn)生干擾素，并刺激體液反應(yīng)和巨噬細(xì)胞的吞噬作用，引起細(xì)胞免疫和體液免疫，推測(cè)其抗病毒作用與提高免疫功能密切相關(guān)?？垢腥緳C(jī)制：酸性環(huán)境（pH 5.0）是流感病毒介導(dǎo)融合作用的必要條件，微小的pH升高就會(huì)阻止融合過(guò)程。鹽酸阿比朵爾是一種弱堿性藥物，它在宿主細(xì)胞中能夠提高胞內(nèi)體的pH，使病毒不能完成膜融合釋放病毒基因組的過(guò)程，有效地抑制同樣屬于正黏病毒科的HCV的急性和慢性感染。

毒理作用：鹽酸阿比朵爾毒性較低。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，大鼠和豚鼠單劑口服2000 mg/kg耐受良好，LD50＞3000 mg/kg。小鼠口服LD50為340 mg/kg。慢性毒性試驗(yàn)：大鼠100～125 mg/kg,狗25 mg/kg，口服給藥6個(gè)月，均未出現(xiàn)病理學(xué)變化，對(duì)兔和豚鼠長(zhǎng)期用藥也是安全的。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均表明其無(wú)誘變作用。大鼠繁殖毒性研究表明本品無(wú)致畸作用[5]。LD50＞4 g/kg，按推薦劑量給藥，對(duì)人體不會(huì)造成任何不良影響。

2.2 類(lèi)似物構(gòu)效關(guān)系

鹽酸阿比朵爾具有羧酸酯結(jié)構(gòu)，所以可能是一種載體前體藥物。這種藥物的結(jié)構(gòu)多是親脂性的，作為水解底物在體內(nèi)通過(guò)簡(jiǎn)單水解作用卸掉載體，形成活性化合物并在胞內(nèi)積累，最終發(fā)揮藥理作用，這與鹽酸阿比朵爾在實(shí)驗(yàn)中對(duì)流感病毒的預(yù)防能力相關(guān)。趙燕芳等[6]為尋找新5-羥基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯類(lèi)抗病毒藥，考察取代基的變化對(duì)抗流感病毒活性的影響，初步探討該類(lèi)化合物的構(gòu)效關(guān)系，以阿比朵爾為先導(dǎo)化合物，在吲哚環(huán)上1位以環(huán)丙基代替甲基，2位引入具有各種取代基的苯硫酚或含氮脂肪環(huán)，當(dāng)吲哚環(huán)4位為二甲胺基甲基取代時(shí)，在吲哚環(huán)上1位以環(huán)丙基代替甲基，可以降低化合物對(duì)狗腎MDCK細(xì)胞和人宮頸癌Hela細(xì)胞的細(xì)胞毒性，治療指數(shù)增大；苯環(huán)上氟原子單取代，可降低細(xì)胞毒性，但隨著氟原子的個(gè)數(shù)增多，使得化合物對(duì)細(xì)胞的毒性增加；而在苯環(huán)上取代脂肪烴鏈如異丙基、甲基等，化合物的抗病毒活性明顯降低；以含氮脂肪環(huán)代替苯硫基，化合物的抗病毒選擇性有所降低。

2.3 抗病毒譜

羅際巡[7]在鹽酸阿比朵爾對(duì)感染甲型H1N1流感病毒亞型病毒感染的小鼠的實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，鹽酸阿比朵爾對(duì)感染小鼠有保護(hù)作用，表現(xiàn)為小鼠平均體重增加、肺指數(shù)降低和小鼠體內(nèi)流感病毒顆粒增殖抑制，并得出結(jié)論：鹽酸阿比朵爾對(duì)甲型H1N1流感病毒亞型病毒有較強(qiáng)的治療和預(yù)防作用。阿比朵爾對(duì)SARS病毒的抑制作用正在研究中。

研究表明，鹽酸阿比朵爾阻止RNA病毒感染可能比阻止DNA病毒感染更有效[8]。流感病毒是一種RNA病毒，對(duì)于有包膜的RNA病毒——呼吸道合胞病毒，鹽酸阿比朵爾主要通過(guò)直接殺傷病毒和抗病毒生物合成發(fā)揮作用[9]，而且隨著藥物與細(xì)胞預(yù)先作用時(shí)間的延長(zhǎng)，該細(xì)胞抗呼吸道合胞病毒感染的能力增強(qiáng)，治療指數(shù)增大。阿比朵爾還是一種對(duì)抗丙型肝炎的候選藥物[9]。石麗橋等[10]發(fā)現(xiàn)，鹽酸阿比朵爾在體外對(duì)人類(lèi)腺病毒7型ADV-7（DNA病毒）有抑制作用，而且隨著藥物濃度的增加，其抗病毒效率增強(qiáng)。鄧海英等[11]報(bào)道，鹽酸阿比朵爾在體外具有明顯的抗?jié)h坦病毒作用，可通過(guò)藥物對(duì)細(xì)胞的保護(hù)作用及抑制病毒復(fù)制兩種方式發(fā)揮作用，藥物在病毒進(jìn)入細(xì)胞前階段抑制作用更明顯。熊海蓉等[12]報(bào)道，鹽酸阿比朵爾在細(xì)胞內(nèi)能明顯抑制柯薩奇病毒所致的CPE效應(yīng)，降低培養(yǎng)上清中的病毒滴度，病毒抑制率隨藥物濃度增加而增大，存在量效關(guān)系。

3 臨床應(yīng)用

阿比朵爾適用于成人和兒童甲型流感、乙型流感、急性病毒性呼吸道感染、嚴(yán)重的急性呼吸道疾病綜合征，包括并發(fā)支氣管炎和肺炎的預(yù)防和治療。在流感發(fā)病后早期使用鹽酸阿比朵爾，可以明顯縮短疾病的持續(xù)時(shí)間，減輕癥狀的嚴(yán)重程度，對(duì)于改善流感患者咳嗽、頭痛、發(fā)熱、發(fā)冷、出汗、咽喉痛、肌肉酸痛和疲勞等癥狀有明顯作用，且安全性好，適合臨床推廣使用。用法及用量：100 mg/粒，口服，13歲以上兒童及成人每次2粒，6～12歲兒童每次1粒，2～6歲口服50 mg。治療：每天3次，服用3～5 d。預(yù)防：流感流行期每3天服1次，連服3周；接觸患者的高危人群每天服1次，連服2周。

阿比朵爾在俄羅斯、烏克蘭等國(guó)家已有10余年的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，被俄羅斯國(guó)家藥典委員會(huì)推薦給成年人和兒童作為甲型流感病毒和乙型流感病毒的治療藥和預(yù)防藥。Leneva等[13]報(bào)道500名患急性病毒性呼吸道感染的患兒接受阿比朵爾臨床研究，有效率約為84.8%，阿比朵爾能使發(fā)熱、中毒和呼吸道炎癥的持續(xù)時(shí)間縮短，癥狀減輕，使病毒抗原從鼻咽部釋放的時(shí)間縮短，臨床效果良好。王孟昭等[14]在評(píng)價(jià)本品對(duì)自然獲得性流感的安全性和有效性的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的臨床研究中，選取232例18～65歲、流感癥狀36 h、體溫在37.8℃以上的受試者，其中按照規(guī)定服用藥物并完成所有隨訪且實(shí)驗(yàn)室檢查證明為流感病毒感染的病例125例，隨機(jī)分為兩組，實(shí)驗(yàn)組PPi病例59例，對(duì)照組為66例，服用0.2 g本品，每天3次，服用5 d，結(jié)果表明，實(shí)驗(yàn)組的疾病緩解率高于對(duì)照組。232例可用于安全性分析，實(shí)驗(yàn)組113例，對(duì)照組119例，共有20例不良事件可能與該藥有關(guān)，其中，實(shí)驗(yàn)組7例（6.19%），對(duì)照組13例(10.90%)，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明本品在流感發(fā)病后早期使用可以縮短疾病的持續(xù)時(shí)間，減輕癥狀的嚴(yán)重程度。

4 不良反應(yīng)

不良事件發(fā)生率約為6.2%，主要表現(xiàn)為惡心、腹瀉、頭昏和血清轉(zhuǎn)氨酶增高。陳奇有等[15]對(duì)阿比朵爾的安全性進(jìn)行藥理研究，結(jié)果表明，鹽酸阿比朵爾臨床用于預(yù)防和治療流感、重癥呼吸道感染、并發(fā)支氣管炎及肺炎。臨床用量為：預(yù)防量100～200 mg/d；治療量800 mg/d。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，小鼠灌胃服用鹽酸阿比朵爾 10、50、250 mg/kg，除 250 mg/kg（高于臨床用量的20倍）有協(xié)同戊巴比妥鈉睡眠作用外，對(duì)小鼠大體行為、翻正反射、自主活動(dòng)、感覺(jué)和記憶功能均無(wú)明顯影響。鹽酸阿比朵爾灌胃10、30、90 mg/kg對(duì)家兔體溫?zé)o明顯影響；鹽酸阿比朵爾灌胃20 mg/kg和80 mg/kg對(duì)狗的呼吸頻率和幅度、收縮壓和舒張壓、心率、心律、心電圖的QRS波、T波、ST段和P-R間期均無(wú)明顯影響；鹽酸阿比朵爾對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)無(wú)影響。

5 展望

流感病毒的西藥品種很少，臨床上使用的抗病毒藥物有利巴韋林、金剛烷胺、金剛乙胺，還有1999年新上市的神經(jīng)氨酸酶抑制劑扎那米韋、磷酸奧斯他韋。其中利巴韋林雖在大劑量時(shí)對(duì)甲型和乙型流感病毒均有活性，但具有核苷類(lèi)藥物的致畸、致變毒性，可引起貧血及免疫抑制；金剛烷胺、金剛乙胺作用于病毒M2蛋白（乙型流感病毒不具備），僅對(duì)甲型流感病毒有效，容易產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，長(zhǎng)期應(yīng)用易導(dǎo)致耐藥病毒株的產(chǎn)生；神經(jīng)氨酸酶抑制劑對(duì)甲型、乙型病毒均具有抑制作用，耐藥率低且不良反應(yīng)少，但對(duì)發(fā)病已經(jīng)超過(guò)2 d和伴有并發(fā)癥的流感患者效果尚不確定，價(jià)格昂貴，并可能對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響，也有發(fā)生自我傷害和譫妄事件的報(bào)道。鹽酸阿比朵爾為新型抗病毒藥物，用于流感的治療和預(yù)防，具有抗流感病毒、調(diào)節(jié)免疫和誘導(dǎo)干擾素作用，有高效、低毒、選擇性強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)。其普通制劑的生產(chǎn)成本低，3 d療程僅需要50元左右，更能為廣大患者所接受。雖然鹽酸阿比朵爾結(jié)構(gòu)上不屬于核苷類(lèi)藥物，但是它和病毒唑一樣，對(duì)DNA和RNA病毒都可能有抑制作用，推測(cè)其代謝物中也許存在核苷類(lèi)似物。因此，對(duì)其各種化學(xué)衍生物的作用有待研究。此外，鹽酸阿比朵爾在檢測(cè)方法、新劑型開(kāi)發(fā)、藥物相互作用、促進(jìn)機(jī)體免疫活性、擴(kuò)大適用范圍等方面也仍有待進(jìn)一步研究。

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