注射劑水浴式滅菌器與新版GMP規(guī)范的要求

徐永平

（江蘇漣水制藥有限公司，江蘇 漣水 223400）

注射劑的滅菌設(shè)備是20世紀(jì)80年代我國開始引進的先進的水浴式滅菌器，90年代以后國內(nèi)藥機廠開發(fā)了與國際水平相當(dāng)?shù)乃∈綔缇骱突剞D(zhuǎn)水浴式滅菌器。

一、設(shè)備分類及用途

注射劑水浴式滅菌器有注射劑水浴式滅菌器和注射劑回轉(zhuǎn)水浴式滅菌器。其用途：（1）適用玻璃瓶、塑料瓶、塑料袋裝輸液的滅菌。（2）適用一般輸液的滅菌，也能適用熱敏感性強的輸液的滅菌，還能適用混懸輸液的滅菌。

二、設(shè)備工作原理、特點和結(jié)構(gòu)

1.工作原理

水浴式滅菌器是采用熱式殺菌的原理，采用工業(yè)計算機控制滅菌柜內(nèi)的循環(huán)水在泵的作用下，通過腔室外的蒸汽或冷卻水，經(jīng)熱交換器換熱后，加熱、恒溫、冷卻產(chǎn)品，換熱后的循環(huán)水通過安裝在腔室頂部的噴淋裝置自上而下的噴淋產(chǎn)品，達(dá)到滅菌效果。工業(yè)用飽和蒸汽及冷卻水均通過外部熱交換器加熱或冷卻循環(huán)水，不與產(chǎn)品接觸。因而可以避免對產(chǎn)品的“二次污染”。

2.設(shè)備特點

（1） 設(shè)計特點。

①依照高效應(yīng)熱水噴淋方式設(shè)計的滅菌程序是最有效和最經(jīng)濟的程序；②滅菌器腔室、雙扉門、熱循環(huán)管道均按壓力容器標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計制造，滅菌腔室由安全閥進行過壓保護；③腔室兩端不銹鋼直角滑槽門由汽缸驅(qū)動，門封采用硅化物密封圈用壓縮空氣壓在門上，真空時縮回；④主要機件和配置設(shè)備采用不銹鋼制造；⑤控制柜有顯示系統(tǒng)，實時提供運作情況。同時，設(shè)有驗證的專用接口；⑥用于脂肪乳輸液或混懸輸液的滅菌時，腔室內(nèi)配置回轉(zhuǎn)裝置，滅菌車旋轉(zhuǎn)時被安全固定。此外，滾動體轉(zhuǎn)數(shù)無級可調(diào)，減速傳動裝置安裝在柜體外部，軸孔密封可靠。

（2） 安全特點。

①門上安裝有安全裝置，遇阻自動退回。同時，門裝有密封壓力平衡裝置，即使出現(xiàn)電路故障，雙扉門仍保持密封壓力；②門上設(shè)有安全互鎖，防止下列情況門被打開：腔室內(nèi)有壓力；滅菌物品溫度高于60℃；循環(huán)水位高于腔室集水槽；③蒸汽、循環(huán)水、冷卻水、壓縮空氣的管路進口均裝有過濾器，確保執(zhí)行元件安全無損。

（3） 控制特點。

①采用工業(yè)計算機精密控制，專業(yè)程序式設(shè)計。應(yīng)用戶不同要求，提供不同的滅菌程序，有F0值處理系統(tǒng)，且滅菌過程中不斷地監(jiān)控和記錄溫度、壓力、F0值和它們的曲線圖形，并實時顯示；②溫度分配和控制精度±0.5℃；③加熱和冷卻所需時間短，溫度梯度可調(diào)；④回轉(zhuǎn)式滅菌器應(yīng)控制滾動體的原位停車，保證柜內(nèi)外滅菌車運送軌道連接平滑，滅菌車進出柜順利。

三、水浴式滅菌器符合新版GMP規(guī)范的要點

1.材質(zhì)

滅菌器的受壓零部件應(yīng)符合GB150的有關(guān)規(guī)定。與水、汽接觸的金屬材料應(yīng)采用奧氏體不銹鋼，其他材料應(yīng)耐腐蝕，耐高溫，不生銹，并附材質(zhì)證明書。外購件或外購配套設(shè)備應(yīng)符合本設(shè)備要求，并附有產(chǎn)品合格證和使用說明書。

2.總體結(jié)構(gòu)

滅菌器的設(shè)計壓力應(yīng)符合藥品滅菌工藝要求和GB150《鋼制壓力容器》標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，受壓件的焊接應(yīng)符合JB/T4709的規(guī)定。滅菌器應(yīng)設(shè)計雙扉門和熱分布測試的專用接口，腔體應(yīng)有安全吊運的吊環(huán)或吊鉤。滅菌器腔室容積的設(shè)計應(yīng)符合產(chǎn)量要求。滅菌器上應(yīng)安裝符合《壓力容器安全技術(shù)監(jiān)察規(guī)程》第七章《安全附件》規(guī)定的壓力表、安全閥。腔室外應(yīng)有效果良好的保溫層，保溫層表面應(yīng)平整、光滑，沒有顆粒物脫落。滅菌器的連接管道排列應(yīng)整齊，走向合理。配套設(shè)備配置緊湊，外形美觀。水、汽管道內(nèi)物料名稱和流向應(yīng)按GB7231—87標(biāo)準(zhǔn)的2.7條規(guī)定標(biāo)示，標(biāo)牌固牢在標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的管道位置?；剞D(zhuǎn)式滅菌器內(nèi)的回轉(zhuǎn)體轉(zhuǎn)動要靈活，裝載后轉(zhuǎn)動平穩(wěn)。

3.主機

滅菌腔室的形狀一般以圓形為優(yōu)，從制造工藝、受壓能力、節(jié)約能源等多方面考慮圓形優(yōu)于方形。雙扉直角平移門，氣密封，安全可靠。大容積滅菌器的腔室內(nèi)應(yīng)設(shè)置滅菌車進出自動傳送裝置。電機和減速裝置應(yīng)安裝在腔體外部，并能無級調(diào)速。腔室頂部應(yīng)設(shè)置循環(huán)水均勻分布的噴淋裝置，并保證有足夠的噴淋水。回轉(zhuǎn)式滅菌器的腔室內(nèi)設(shè)置滾動體，滾動體轉(zhuǎn)動應(yīng)靈活，裝載后轉(zhuǎn)動平衡。滾動體的傳動裝置應(yīng)安裝在腔體外，并能無級調(diào)速。滾動體上下左右應(yīng)設(shè)計滅菌車壓緊裝置，同時應(yīng)控制滾動體原位停車并有微調(diào)復(fù)位開關(guān)。平移門和腔體的焊接均應(yīng)按照《鋼制壓力容器焊接工藝規(guī)程》標(biāo)準(zhǔn)進行，焊縫檢測應(yīng)按《壓力容器無損檢測》標(biāo)準(zhǔn)進行。

4.水汽系統(tǒng)

機器附有腔室內(nèi)循環(huán)水重復(fù)利用的回收裝置。蒸汽管道、循環(huán)水管道、冷卻水管道的進口處應(yīng)安裝孔徑為60目的過濾器。用于儀表的壓縮空氣的管道進口處應(yīng)安裝孔徑為0.4μm的過濾器。換熱循環(huán)系統(tǒng)應(yīng)安裝疏水閥，換熱蒸汽的排出口應(yīng)安裝冷凝器。指標(biāo)為飽和蒸汽壓力0.3～0.6MPa，冷卻水壓力0.15～0.5MPa，壓縮空氣壓力0.4～0.8MPa。循環(huán)水采用的純化水應(yīng)符合藥典規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

5.管路系統(tǒng)

換熱循環(huán)管道的設(shè)計制造應(yīng)符合藥品滅菌工藝要求和GB150《鋼制壓力容器》標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。管道焊接采用氬弧焊，焊接符合壓力容器焊接規(guī)定，焊后外表面應(yīng)拋光。管路拐彎處應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)彎頭焊成，管路連接應(yīng)采用不銹鋼法蘭連接。管路應(yīng)無死角，確保停機時能排盡余水。熱循環(huán)管道外應(yīng)有絕熱保溫層，保溫層表面應(yīng)平整、光滑，沒有顆粒物脫落。

6.輔機

不銹鋼循環(huán)熱泵的流量能保證足夠的噴淋水，噪聲≤75dB（A），運行中不泄漏。熱交換器符合換熱速度要求，使用壽命長，運行中不泄漏。真空泵能滿足主機要求，運行中不泄漏。滅菌車強度好，小車滾輪靈活，推動輕便。層與層之間對加熱介質(zhì)傳遞快速均勻。系列產(chǎn)品的滅菌車要標(biāo)準(zhǔn)化、通用化。

7.控制裝置

控制裝置應(yīng)單獨設(shè)置，控制系統(tǒng)有F0值監(jiān)控裝置和多點溫度記錄儀。測試傳感器的精度應(yīng)為A級，傳感器誤差≤0.06℃，系統(tǒng)溫度誤差≤0.2℃?？刂葡到y(tǒng)應(yīng)有顯示功能和打印功能?？刂崎y和執(zhí)行閥運行應(yīng)可靠，使用壽命長。測溫探頭和安全閥須經(jīng)法定部門檢定合格后使用。

8.監(jiān)視與連鎖功能

（1） 監(jiān)視。腔室循環(huán)水達(dá)到預(yù)置量，供水泵應(yīng)停止工作；控制裝置應(yīng)按設(shè)定的滅菌工藝流程進行過程自動控制；溫度監(jiān)控應(yīng)保證測溫點的保溫溫度波動在0～1℃范圍內(nèi)；回轉(zhuǎn)式滅菌器應(yīng)控制滾動體原位停車。

（2）連鎖。門運行過程受阻，停止前行并返回原位；滅菌過程中出現(xiàn)電路故障，雙扉門仍應(yīng)保持密封壓力；前后門開、關(guān)應(yīng)互鎖；門上應(yīng)安裝安全互鎖裝置，出現(xiàn)下列情況不能解除門密封：腔室內(nèi)壓力超過±0.015MPa、腔室內(nèi)溫度高于60℃、腔室內(nèi)水位高于集水槽；滅菌器應(yīng)設(shè)置安全開關(guān)，操作人員或檢修人員進入腔室內(nèi)工作時，安全開關(guān)應(yīng)鎖定換熱介質(zhì)不能工作；開門自鎖，滅菌器腔室門開啟時，應(yīng)鎖定換熱介質(zhì)不能工作。

9.顯示與打印功能

顯示器應(yīng)實時顯示滅菌過程的溫度、壓力、F0值及它們的曲線圖形。顯示器應(yīng)能顯示溫度傳感器和壓力變送器的故障和所處位置。滅菌器上的壓力表應(yīng)實時顯示腔室內(nèi)壓力和門封壓力。滅菌過程完畢，打印裝置應(yīng)自動打印滅菌參數(shù)和藥品批號、日期、操作人等資料，存檔備查。

10.調(diào)節(jié)功能

滾動體和滅菌車自動傳送裝置應(yīng)能無級調(diào)速。升溫、降溫梯度應(yīng)可調(diào)。滅菌參數(shù)應(yīng)可調(diào)（在設(shè)置密碼的情況下指定專人調(diào)整）。循環(huán)水量可根據(jù)需要設(shè)置。

11.主要指標(biāo)

（1）空載熱分布試驗。要求冷點溫度與腔室平均溫度之差小于或等于±1℃。

（2）滿載熱分布試驗。要求冷點溫度與腔室平均溫度之差小于或等于±1℃。

（3） 熱穿透試驗。要求各測點的F0>8，冷點F0與腔室平均F0值之差小于或等于2min。

（4） 微生物標(biāo)的試驗結(jié)果。微生物存活概率小于或等于10-6。

（5）滅菌器外表面溫度應(yīng)不高于環(huán)境溫度15℃。

（6） 滅菌器工作時無異常聲音，噪聲級不超過75 dB（A）。