調(diào)節(jié)高密度脂蛋白藥物的研究進(jìn)展

虞燕霞，陳伯文，尚爾寧，殷江臨

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院藥劑科，江蘇蘇州 215002)

高密度脂蛋白(high－density lipoprotein，HDL)在所有血漿脂蛋白中體積最小，密度最高，由肝臟及小腸黏膜合成，是惟一通過膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(reverse cholesterol transport，RCT)發(fā)揮抗動脈粥樣硬化作用的脂蛋白。它具有多方面的心血管保護(hù)作用，如促進(jìn)RCT、抗氧化、抗炎、抗凋亡、抑制血小板激活、穩(wěn)定前列環(huán)素和促進(jìn)一氧化氮(nitric oxide，NO)合成等作用［1］。大量流行病學(xué)研究表明，血漿高密度脂蛋白膽固醇(high－density lipoprotein cholesterol，HDL－C)水平與患冠心病(coronary heart disease，CHD)的風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)［2］，隨著血漿HDL－C水平升高，患CHD風(fēng)險明顯降低。全美膽固醇成人教育計劃將HDL－C低于400 mg·L－1列為 CHD的危險因素［3］。血漿 HDL－C 每升高 10 mg·L－1，男性和女性患 CHD危險分別降低2%和3%［4］。因此，HDL－C正逐漸成為心血管疾病防治的一個重要靶點，新的作用于HDL－C的藥物正在研究或臨床試驗中。

1 非特異性升高高密度脂蛋白膽固醇的藥物

1.1 能夠升高高密度脂蛋白膽固醇的調(diào)節(jié)血脂的藥物

1.1.1 煙酸類藥物

此類藥物是目前最有效的升高HDL的藥物，可通過抑制肝臟對HDL－C前體的攝取，增加血漿HDL－C。最近研究結(jié)果表明，煙酸可以減少肝臟三磷酸腺苷合酶β鏈的表達(dá)，從而減少HDL的代謝，使患者血漿HDL－C水平增加15% ～35%［5］。但由于其安全性問題，限制了其臨床應(yīng)用。若將煙酸類與他汀類藥物聯(lián)合使用，可以降低不良反應(yīng)，提高療效［6－7］。

1.1.2 他汀類藥物

他汀類藥物可抑制羥甲戊二酰輔酶A還原酶，使膽固醇合成減少，增加肝臟低密度脂蛋白膽固醇(low－density lipoprotein cholesterol，LDL－C)受體表達(dá)，激活肝臟載脂蛋白 A－Ⅰ(apolipoprotein A－Ⅰ，Apo A－Ⅰ)，有一定的抑制膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白(cholesterol ester transfer protein，CETP)的作用。其主要作用部位在肝臟，可降低總膽固醇(total cholesterol，TC)和LDL－C水平，適度增高HDL－C水平。研究表明，該類藥物提升HDL－C水平為5% ～15%。不同的他汀類藥物升高HDL－C的作用強(qiáng)度不同，如瑞舒伐他汀(rosuvastatin)升高HDL－C作用顯著，升高13%;而阿托伐他汀(atorvastatin)升高8%［8］。

1.1.3 貝特類

該類藥物能夠刺激肝臟Apo A－Ⅰ和脂蛋白脂肪酶的活性，使血漿HDL－C水平增加10% ～15%;同時它們還能激活過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator－activated receptor，PPAR)，不僅能增加HDL－C的合成，還能加速外周細(xì)胞膽固醇的外溢［9］。

1.2 能夠升高高密度脂蛋白膽固醇的非調(diào)節(jié)血脂的藥物

1.2.1 雌激素類藥物

絕經(jīng)女性使用雌激素替代療法能降低患心血管疾病的危險。該類藥物對血管系統(tǒng)和脂蛋白有保護(hù)作用，能顯著減少絕經(jīng)女性血清殘粒脂蛋白膽固醇含量，增加HDLα1和HDLα2亞群的含量［10］?？诜萍に啬苁筁DL－C減少15%，使HDL－C增加15%［11］;同時還能增加 TG 水平，減少 Apo A－Ⅰ水平。

1.2.2 苯妥英

臨床試驗表明，癲疒間患者每天口服苯妥英200～300 mg，持續(xù)14周左右可以明顯提高血漿HDL－C水平，其他血脂水平無明顯變化，不良反應(yīng)短暫而微弱［12］。苯妥英可以使血漿CETP水平降低42%，這可能是其升高HDL－C的機(jī)制之一。

目前，臨床上常用的療效比較確切且不良反應(yīng)較小的調(diào)節(jié)血脂的藥物仍然是他汀類藥物，但是由于其升高HDL－C的水平有限，因此，希望能夠開發(fā)出更多能夠顯著升高HDLC的藥物。

2 特異性升高高密度脂蛋白膽固醇的藥物

2.1 與載脂蛋白A-Ⅰ相關(guān)的藥物

Apo A－Ⅰ是HDL的主要組成成分，其含量決定了血漿中HDL水平。它不僅是HDL的主要載體和膽固醇重要接受體，同時也是卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(lecithin cholesterol acyltransferase，LCAT)的激活劑，可使血漿HDL從外周組織接收游離膽固醇轉(zhuǎn)變成膽固醇酯。Apo A－Ⅰ還是HDL受體的配體，其磷脂復(fù)合體與HDL受體結(jié)合后可觸發(fā)游離膽固醇從細(xì)胞內(nèi)池轉(zhuǎn)移到細(xì)胞表面的復(fù)雜過程，而且接收細(xì)胞釋放的膽固醇。

2.1.1 載脂蛋白 A-Ⅰ 模擬肽

Apo A－Ⅰ是由243個氨基酸組成的蛋白質(zhì)，含有10個雙性螺旋結(jié)構(gòu)，一方面可與脂質(zhì)結(jié)合，另一面又可與水環(huán)境相互作用。根據(jù)Apo A－Ⅰ的這一結(jié)構(gòu)特性，合成含18～22個氨基酸的短肽，它們具有與Apo A－Ⅰ相似的生物學(xué)效應(yīng)，包括促進(jìn)細(xì)胞膽固醇流出，激活LCAT，清除氧化LDL的氧化磷脂，抑制單核細(xì)胞的炎癥反應(yīng)等。與全長的Apo A－Ⅰ比較，其模擬肽最主要的優(yōu)點是分子更小，容易合成以及更易于制成治療藥物。

L－5F是一種Apo A－Ⅰ模擬肽注射劑，可明顯減緩小鼠動脈粥樣硬化的進(jìn)程［13］。ETC－642也是一個可靜脈給藥的22個氨基酸的短肽，目前正在進(jìn)行早期臨床試驗［14］。D－4F是一個可口服的Apo A－Ⅰ模擬肽，與L－5F幾乎是同一序列，不同的是在疏水端少一個苯丙氨酸，因此可以不被消化道內(nèi)的酶破壞。在具有動脈粥樣硬化傾向的小鼠模型中，將D－4F加入水中喂養(yǎng)小鼠，發(fā)現(xiàn)前 β HDL(pre－β HDL)形成增加，巨噬細(xì)胞堆積減少，血管的反應(yīng)性恢復(fù)，明顯減少主動脈粥樣硬化程度，而循環(huán)系統(tǒng)中脂蛋白的表形無顯著變化［15－16］。目前該藥正在進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗。已有研究報道，CHD患者單次使用D－4F 30，100，300或500 mg是安全的，且具有很好的耐受性，同時還能改善 HDL的抗炎指數(shù)［17］。

2.1.2 重組載脂蛋白A-Ⅰ 米蘭(Apo A-Ⅰ Milano)

Apo A－Ⅰ米蘭是第一個被確認(rèn)的人Apo A－Ⅰ突變基因。該基因突變在173位點，精氨酸代替了半胱氨酸。這個位點的突變引起了Apo A－Ⅰ米蘭二聚體和Apo A－Ⅱ二聚體的形成。

在人和轉(zhuǎn)基因小鼠中，Apo A－Ⅰ米蘭能明顯加速RCT。在兔高膽固醇模型和小鼠載脂蛋白E(apolipoprotein E，Apo E)基因缺陷模型中給予重組Apo A－Ⅰ米蘭脂質(zhì)體，能夠減少巨噬細(xì)胞含量，減緩主動脈粥樣硬化的形成，減少氧化型膽固醇(oxysterol)的促凋亡(proapoptosis)作用［18－19］。

2003年Nissen等［20］報道，在給急性冠狀動脈綜合征患者靜脈注射Apo A－Ⅰ米蘭磷脂復(fù)合物ETC－216后，患者動脈粥樣硬化有顯著改善。將104例患者隨機(jī)分為安慰劑組、ETC－216 15 mg·kg－1和 45 mg·kg－1組，每周 iv 給藥1 次，共 5次，結(jié)果表明，15和45 mg·kg－1組粥樣斑塊的體積均顯著減小，平均減少了 14.1 mm3，達(dá) 4.2%。目前，ETC－216 被認(rèn)為是最有希望的模擬HDL的藥物之一。盡管如此，仍需要大量關(guān)于CHD發(fā)病率和死亡率方面的臨床試驗來驗證該藥的作用。同時，還應(yīng)關(guān)注在治療動脈粥樣硬化斑塊時，人體內(nèi)的Apo A－Ⅰ和Apo A－Ⅰ米蘭的作用是否一致。

與ETC－216類似的 CSL－111是一個含有 Apo A－Ⅰ的重組HDL，是大豆磷酸卵磷酯復(fù)合物，其化學(xué)和生物學(xué)特性與人體內(nèi)的HDL相似。183例CHD患者隨機(jī)接受了每周1次共4周的CSL－111注射治療，與對照組比較，用藥組患者斑塊特征指數(shù)以及冠狀血管造影術(shù)的冠脈評分均有顯著改善［21］。盡管這些臨床試驗的最終意義還不得而知，但是模擬HDL應(yīng)該是一個治療心血管疾病的有效方法。

2.2 膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑

CETP是一個血漿糖蛋白，它促使血漿脂蛋白中膽固醇酯(cholesterl ester，CE)和TG轉(zhuǎn)運與交換，包括將CE從HDL轉(zhuǎn)移至極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)、乳糜微粒(chylomicron，CM)及殘粒，最后至 LDL;而 TG從VLDL和CM轉(zhuǎn)移至HDL。在CETP作用下，經(jīng)LCAT催化生成的CE可轉(zhuǎn)運至富含TG的脂蛋白，流向殘粒和LDL，最終通過肝臟相應(yīng)受體攝取這些CE完成逆向轉(zhuǎn)運。

1989年日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在HDL－C水平很高的人群中都缺乏CETP［22］，認(rèn)識到CETP在HDL代謝中的重要性，抑制CETP可能是一個提高HDL－C水平的新方法。目前，CETP的抑制劑已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗階段［23］。

JTT－705為硫酯化合物，通過形成二硫鍵不可逆抑制CETP，使CETP的活性減少90% ～95%。在兔高血脂模型中，JTT－705能夠顯著降低主動脈粥樣硬化的發(fā)生率［24］。目前，JTT－705正在進(jìn)行臨床試驗。有輕度血脂升高的受試者，每天口服JTT－705最高劑量900 mg，4周后CETP的活性減少37%，HDL－C 增加34%，LDL－C 減少了7%，而 TG、磷脂轉(zhuǎn)運蛋白和LCAT水平不受影響［23］。每天服用 JTT－705 600 mg聯(lián)合普伐他汀(pravastatin)40 mg治療，4周后HDL－C水平增加 28%［25］。

另一個CETP的抑制劑是torcetrapib(CP－529414)，曾被認(rèn)為是最有效的CETP抑制劑。Ⅰ期臨床試驗結(jié)果顯示，torcetrapib能顯著提高體內(nèi)含HDL－C水平較低的高脂血癥患者HDL－C水平［26］。但是隨后的3個Ⅲ期臨床試驗結(jié)果均顯示，聯(lián)合使用torcetrapib和阿托伐他汀組與單獨使用阿托伐他汀組比較，聯(lián)合用藥組不僅未緩解動脈粥樣硬化的進(jìn)程，反而使血壓增高，患者死亡率增加。因此，torcetrapib被認(rèn)為無臨床治療意義［27－29］。

Anacetrapib(MK－0859)是一個可以口服的選擇性CETP抑制劑。臨床試驗結(jié)果表明，無論anacetrapib單獨使用還是與阿托伐他汀聯(lián)合使用均能明顯降低LDL－C的水平，提高HDL－C的水平;其中聯(lián)合使用阿托伐他汀不但能夠降低70%的LDL－C，同時還能使HDL－C成倍增加?；颊邔nacetrapib有很好的耐受性，而且不會對血壓產(chǎn)生不良反應(yīng)［30］。

CETi－1是抗動脈粥樣硬化的肽疫苗，由破傷風(fēng)毒素的T輔助細(xì)胞表位14個氨基酸連接人膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白B細(xì)胞表位的16個氨基酸，并在N端加1個半胱氨酸構(gòu)建而成。CETi－1注入人體后可以引起免疫反應(yīng)，產(chǎn)生能結(jié)合CETP的抗體，抑制HDL向LDL轉(zhuǎn)化，因而具有抗動脈粥樣硬化的生物學(xué)效應(yīng)［31］。最新研究發(fā)現(xiàn)，CETi疫苗能阻止膽固醇的轉(zhuǎn)運，升高HDL－C的水平。體內(nèi)HDL－C水平較低的患者在接受CETi疫苗治療后能產(chǎn)生高濃度的CETP抗體，而且隨著抗體水平的增加，HDL－C的水平也不斷增加［32］。

盡管抑制CETP能明顯增加HDL－C水平，但是其能否減少動脈粥樣硬化的產(chǎn)生和心血管疾病的發(fā)病率，仍然存在爭議。特別是torcetrapib臨床試驗的失敗在整個動脈粥樣硬化臨床和基礎(chǔ)研究中引起了巨大的震動，在質(zhì)疑CETP抑制劑的同時，甚至對升高HDL在動脈粥樣硬化治療中的作用產(chǎn)生了懷疑。目前關(guān)于CETP抑制劑的未來仍是動脈粥樣硬化研究領(lǐng)域中爭論的焦點。

2.3 過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑

PPAR是依賴配體活化的轉(zhuǎn)錄因子，在動脈粥樣硬化形成中起重要調(diào)控作用。PPAR有3種亞型:α，γ和β/δ，它們在組成血管壁的各種細(xì)胞中均有表達(dá)，具有抗炎和抗動脈粥樣硬化作用。它們能夠調(diào)節(jié)HDL代謝，逆轉(zhuǎn)膽固醇轉(zhuǎn)運，同時還能抑制炎癥介質(zhì)的表達(dá)，誘導(dǎo)Apo A－Ⅰ和三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1(ATP binding cassette transporter A1，ABCA1)的轉(zhuǎn)錄［33］。貝特類、噻唑烷二酮類和他汀類藥物均是PPAR的激活劑，可以增加膽固醇外溢，同時減少TG、LDL－C和胰島素水平。

將PPARα激動劑和PPARγ激動劑聯(lián)合應(yīng)用即成為一個雙重PPAR激動劑。PPAR－α/γ雙重激動劑作為一類新藥，它能協(xié)同產(chǎn)生抗糖尿病作用和心臟保護(hù)作用。該類PPAR雙重激動劑不但能有效控制血糖的異常變化，還能降低血中游離脂肪酸(free fatty acids)，TG和LDL－C的含量，同時升高血中HDL－C的濃度，從而對2型糖尿病患者的心血管并發(fā)癥具有防治作用。近期研究的該類新藥有naveglitazar，netoglitazone，muraglitazar， ragaglitazar， tesaglitazar， imiglitazar， MK767，LY929和LSN862。在這些新藥中，ragaglitazar可使實驗鼠的尿路膀胱腫瘤發(fā)生率增高，muraglitazar可以增加2型糖尿病患者水腫等不良事件的發(fā)生;而tesaglitazar則會使2型糖尿病患者血中肌酐升高，并伴隨腎小球濾過率降低，因而這些藥物都暫停了Ⅲ期臨床研究［34－36］。

隨著PPARα/γ雙重激動劑臨床試驗的相繼失敗，研究者對PPARδ/γ和PPARα/δ雙重激動劑和三重PPAR激動劑的研究發(fā)生了興趣。據(jù)報道，這些激動劑在控制血糖的同時也有效地增加HDL－C的水平［37］。目前這些物質(zhì)大部分還處于實驗階段。

2.4 肝臟X活化受體(liver X-activated receptor，LXR)激動劑

近年來研究表明，LXR是膽固醇和磷脂運出泵ABCA1轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)者［38］。ABCA1參與磷脂外溢和膽固醇與載脂蛋白受體的結(jié)合，作為RCT起始步驟，ABCA1起到了關(guān)鍵的作用。LXR激動劑可以用來提高HDL水平，促進(jìn)動脈管壁內(nèi)富含脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞中膽固醇的外溢。LXR激動劑除了激活RCT途徑中基因轉(zhuǎn)錄外，也能夠誘導(dǎo)一些基因如SREBP1c等的表達(dá)，這些基因可以刺激脂肪的形成，誘導(dǎo)脂肪酸的合成，導(dǎo)致肝臟的TG增加，引起脂肪肝等不良反應(yīng)。GW3965和T0901317是合成的非甾體LXR激動劑，雖然它們能改善動脈粥樣硬化模型小鼠的癥狀，但是同時也能誘導(dǎo)脂肪生成從而引起高TG血癥和脂肪肝［39］，限制了它們在臨床中的應(yīng)用。合成的甾體類LXR激動劑ATI－829和 N，N－二甲基－3β－羥 基－膽 烯 酰 胺 (N，N－dimethyl－3β－h(huán)ydroxy－cholenamide，DMHCA)能夠選擇性地激活小鼠特定組織中的LXR基因，而對肝臟的脂肪形成卻沒有作用。與T0901317比較，ATI－829在抑制動脈粥樣硬化的同時，不會導(dǎo)致小鼠VLDL增加和高TG血癥［40］。給Apo E缺陷小鼠使用甾體肝X受體激動劑DMHCA，11周后發(fā)現(xiàn)小鼠的粥樣斑塊明顯減少，而且肝臟TG的水平?jīng)]有增加，同時小鼠體內(nèi)的ABCA1、ABCG1和膽固醇7α－羥化酶基因增加，而肝臟的 SREBP1c基因沒有變化［41］。ATI－829和DMHCA作為一類LXR激動劑，能夠避免其他的LXR激動劑所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，因此對防治動脈粥樣硬化可能具有廣闊的前景。

2.5 脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase，LPL)誘導(dǎo)劑

LPL是血循環(huán)中內(nèi)源性TG代謝酶，主要分解CM和VLDL中的TG，并在脂蛋白之間轉(zhuǎn)移膽固醇、磷脂及載脂蛋白。其代謝產(chǎn)物FFA為組織提供能量，或再酯化為TG儲存到脂肪組織中。代謝后的VLDL轉(zhuǎn)變?yōu)長DL，分解后的CM表面脂質(zhì)脫落，形成新的 HDL。研究發(fā)現(xiàn)，LPL誘導(dǎo)劑NO－1886可以促進(jìn)LPL mRNA的轉(zhuǎn)錄，從而提高LPL活性，升高HDL－C水平，尤其是顯著升高HDL2亞型水平。體內(nèi)實驗證實，它能增加高膽固醇大鼠血漿中LPL活性，降低血漿TG水平，升高HDL－C水平，并抑制冠狀動脈粥樣硬化［42］;給高脂、高糖和高膽固醇喂養(yǎng)的中國巴馬小型豬使用NO－1886，5個月后發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化斑塊明顯減少，血清HDL－C和Apo A－Ⅰ的水平明顯增加，同時也增加了肝臟中的ABCA1基因和蛋白的表達(dá)［43］。

2.6 內(nèi)皮脂肪酶(endothelial lipase，EL)抑制劑

EL與LPL和肝脂肪酶(hepatic lipase，HL)一樣是三酰甘油脂肪酶的家族成員之一。與LPL和HL不同的是，EL對三酰甘油脂肪酶的活性較低，而具有較高的磷脂酯酶的活性，它能水解HDL磷脂。在體內(nèi) EL的過度表達(dá)能減少HDL－C的水平，提示EL在調(diào)節(jié)HDL的代謝中發(fā)揮一定的作用［44］。據(jù)報道，如果將小鼠的 EL基因敲除，小鼠體內(nèi)的HDL水平明顯增加［45］。Shimamura等［46］報道，血管生成素樣蛋白 3(angiopoietin－like protein 3，ANGPTL3)能夠增加HDL的水平，這一作用與ANGPTL3抑制EL的活性有關(guān)。

2.7 高密度脂蛋白去脂化和重新灌注

在RCT中，第一步是膽固醇從外周細(xì)胞外溢傳遞給HDL。與成熟 αHDL相比，pre－β HDL是更好的受體。因此，Lipid Sciences公司開發(fā)了LSI－S955，該物質(zhì)有去脂作用，在血漿中選擇性地將HDL去除脂質(zhì)，而不影響其他脂質(zhì)蛋白的組成。2004年，Sacks等［47］在美國心臟病協(xié)會年會上報告，32例志愿者使用LSI－S955選擇性去脂，結(jié)果表明，去脂與未去脂的血漿相比，HDL－C被去除脂質(zhì)的程度達(dá)(76±11)%，同時 LDL－C增加了12%。通過2D凝膠電泳分析HDL亞群，pre－β HDL亞群顯著增加，而αHDL減少。體外實驗結(jié)果表明，膽固醇外溢到去脂質(zhì)血漿的量也增加了18～20倍，與 pre－β HDL 增加一致。2009 年 Sacks等［48］又使用七氟烷和n－丁醇作為選擇性的去脂劑將HDL轉(zhuǎn)化為小HDL，又稱選擇性去脂化HDL，選擇性去脂化HDL包含多種去膽固醇形式，如小α和press－1等，選擇性的去脂化作用能夠加強(qiáng)ABCA1介導(dǎo)的膽固醇的轉(zhuǎn)運。隨后，又將HDL去脂化后重新灌注到5只非洲猴體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)能夠活化膽固醇的逆行轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，緩解飲食引起的動脈粥樣硬化癥狀，但實驗猴動脈內(nèi)膜厚度與對照組比較無明顯減輕。目前血漿去脂這一實驗方法已經(jīng)用于鼠、豬和猴，未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

2.8 其他

2.8.1 利莫那班(rimonabant)

利莫那班是最新減肥藥物，為選擇性Ⅰ型大麻受體拮抗劑，作用于人體內(nèi)源性大麻酯系統(tǒng)，該系統(tǒng)參與體重和新陳代謝的調(diào)節(jié)。1057例體重超標(biāo)或肥胖受試者給予利莫那班，每天1次，服用1年，發(fā)現(xiàn)20 mg組患者在減輕體重的同時，TG減少了11%，HDL－C增加了27%［49］。最近研究再次證實，使用利莫那班20 mg·d－1，1年后能顯著改變其HDL－C和TG的水平，同時還能改善LDL和HDL質(zhì)粒、Apo A-Ⅰ和Apo B、HDL2、HDL3和 CRP 的水平［50］。推測使用利莫那班治療與肥胖相關(guān)的血脂障礙可能會有較好療效。

2.8.2 磷脂類衍生物

HDL代謝可被磷脂類調(diào)節(jié)。大豆來源的磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol，PI)可以調(diào)節(jié)HDL代謝。在一個小范圍的臨床試驗中，口服PI 2.8和5.6 g 2周，HDL－C水平分別增加13%和18%［51］。據(jù)報道，PI是通過激活絲裂原活化蛋白激酶來影響HDL的水平［52］。PI是一種自然物質(zhì)，作為治療藥物，有較好的安全性。到目前為止，多數(shù)研究報道，即使PI超過5 g也是安全的。由于磷脂的安全性和有效性，磷脂可能為臨床治療心血管疾病提供一個新的選擇。

3 結(jié)語與展望

由于HDL－C水平與患CHD的風(fēng)險存在負(fù)相關(guān)，HDL具有多重抗動脈粥樣硬化的作用。因此，改變HDL代謝成為抗動脈粥樣硬化藥物治療的一個引人矚目的靶點。目前臨床上使用的調(diào)脂藥對增加HDL－C水平作用較弱，雖然也能使CHD患者的LDL－C達(dá)到現(xiàn)在血脂防治指南的標(biāo)準(zhǔn)，但仍有2/3的患者發(fā)生CHD和動脈粥樣硬化。因此，調(diào)節(jié)HDL代謝藥物有很大的發(fā)展?jié)撃?。盡管近期一些能夠改善HDL的新藥在臨床試驗中出現(xiàn)了不良反應(yīng)，但這并不能否定HDL在心血管方面的作用。在研究以HDL為靶標(biāo)的治療方法和藥物時，應(yīng)更多關(guān)注HDL的功能，而不是單純的HDL－C水平。相信隨著分子生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的發(fā)展，更多作用于HDL的治療途徑和藥物將被揭示和發(fā)現(xiàn)，更有利于動脈粥樣硬化和CHD的防治。

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