乙基纖維素在緩控釋制劑中的應(yīng)用進展

于立軍（南京軍區(qū)南京總醫(yī)院療養(yǎng)區(qū)藥械科，南京市 211131）

·新藥與輔料·

乙基纖維素在緩控釋制劑中的應(yīng)用進展

于立軍＊（南京軍區(qū)南京總醫(yī)院療養(yǎng)區(qū)藥械科，南京市 211131）

乙基纖維素（EC）是纖維素鏈中的部分羥基被乙氧基取代的纖維素衍生物，是應(yīng)用最廣泛的水不溶性纖維素衍生物之一，在藥劑中有多種用途，如：可用作片劑黏合劑、薄膜包衣材料，亦可用作骨架材料制備多種類型的骨架型緩釋片，用作混合材料膜制備包衣緩釋制劑，用作包囊輔料制備緩釋微囊，還可作為載體材料廣泛地用于制備固體分散體等。近年來，人們對EC緩釋片進行了較深入的研究，選擇茶堿、布洛芬、吲哚美辛為模型藥物制備的制劑獲得了令人滿意的緩控釋效果。本文就緩控釋制劑的制備工藝不同，對EC在其中的應(yīng)用情況進行了綜述。

1 制成骨架型緩釋片

1.1 不溶性骨架緩釋片

制備水不溶性骨架緩釋片的方法較多。常用材料有EC、丙烯酸樹脂類等。由于難溶性藥物從骨架內(nèi)釋放速度太慢，因而水不溶性藥物較適合用于此種骨架緩釋片的制備。EC是常用的不溶性骨架材料之一。如吲哚美辛、茶堿配以低黏度的EC，再與少量潤滑劑干混后可直接壓片。Riikka MK等[1]用醋酸淀粉和EC設(shè)計了糖類藥物骨架片，通過調(diào)節(jié)骨架材料的疏水性和片劑表面的多孔性來控制藥物的釋放，結(jié)果藥物可以達到零級釋放的效果。Shi PJ等[2]研究了包裹殼聚糖和EC的微丸，通過調(diào)節(jié)兩者的不同比例來控制藥物的釋放，結(jié)果達到了很好的緩釋效果。Tan JJ等[3]研究了EC和聚乙烯甲醚丙烯酸甲酯膠束化行為和藥物釋放特征，結(jié)果認為EC是一種優(yōu)良的緩釋材料。

1.2 混合材料骨架緩釋片、緩釋貼劑

混合材料骨架片在緩控釋制劑中應(yīng)用最為廣泛，特別對于一些難溶性藥物，可以通過不同高分子材料的協(xié)同作用來調(diào)節(jié)藥物的合理釋放。Parthasarathy V等[4]以EC-聚乙二醇（4000）為基質(zhì)，制備了司帕沙星貼劑治療牙周炎，體內(nèi)試驗表明，該藥具有良好的緩釋效果，21天后可從牙苞上取出不可生物降解的骨架材料。該制劑使用較方便，療效較佳。Bromberg LE等[5]研究了一種治療牙周病的新型藥物傳輸系統(tǒng)，該系統(tǒng)表面具有黏附特性，內(nèi)部填充層主要由抗微生物劑、生物降解材料和適當基質(zhì)組成。其中乳酸-羥乙酸作為生物蝕解性材料，EC作為一種基質(zhì)來調(diào)節(jié)藥物的擴散與釋放。體內(nèi)試驗表明，該系統(tǒng)能夠達到零級釋放效果，持續(xù)時間為4周。

2 制成包衣材料

緩釋和控釋包衣材料的溶劑或分散介質(zhì)可以分為有機溶劑和水2種。自20世紀50年代初發(fā)展起來的薄膜包衣技術(shù)主要使用有機溶劑包衣，有機溶劑包衣明顯存在缺點，主要表現(xiàn)為有機溶劑的易揮發(fā)性、易燃性、易爆性，蒸氣的毒性以及對環(huán)境造成的污染。EC是目前廣泛采用的緩控釋包衣材料，早期主要采用EC的有機溶劑包衣方法，目前較為成熟的是水分散包衣技術(shù)。

2.1 EC的有機溶劑包衣液

EC作為薄膜包衣材料，具有限速、保護片芯、防潮、避光、矯味和增加流動性等作用。鍋包衣法包制控釋膜制得膜控-骨架雜化控釋小片，此微型控釋小片填裝膠囊后可制備為多元口服給藥體系。在制備中發(fā)現(xiàn)，隨著包衣厚度的增加，藥物釋放過程逐漸由Higuchi過程向零級過程轉(zhuǎn)變。隨著包衣量增大，藥物釋放逐漸由骨架起主導作用轉(zhuǎn)化為膜控起主導作用，零級相關(guān)系數(shù)逐漸增大。同時這種技術(shù)制得的緩釋制劑由于有骨架部分的存在，其機械強度大大提高，在貯存、運輸和使用過程中，即使有控釋膜的缺損也不會造成藥物大量突釋。

2.2 EC的水分散體包衣液

用不同的制備方法可獲得2種不同的EC的水分散體包衣液：一是美國FMC公司的Aquacoat，另一個是英國Colorcon公司的Surelease。Aquacoat是美國食品與藥品管理局（FDA）批準的第1個水分散體，收載于《美國藥典》（USP），能夠抗微生物侵入；Surelease為呈牛奶狀不透明乳膠，具有氨的氣味。在制劑包衣過程中，根據(jù)實際情況來選擇。Morales ME等[6]采用噴霧干燥技術(shù)來制備雙氯芬酸微粒，比較了Surelease和丙烯酸樹脂水分散體Eudragit RS 30D對藥物釋放的影響，微粒的理化性質(zhì)可以通過調(diào)節(jié)噴霧干燥參數(shù)和微囊化組分來控制藥物的釋放。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Surelease為基質(zhì)的微粒釋放較RS 30 D慢。

3 制成緩控釋固體分散體

應(yīng)用固體分散技術(shù)制備緩控釋制劑是近年來藥劑學研究的熱點課題。隨著新劑型、新技術(shù)，尤其是中藥制劑的發(fā)展，利用固體分散技術(shù)制備緩控釋制劑得到了很大的發(fā)展[6]。邢國勝等[7]研究了雙氯芬酸鈉-EC分散體釋放動力學。測定了不同粒徑、不同濃度的分散體顆粒及其緩釋膠囊在pH 6.8磷酸緩沖液中的釋放曲線，分別利用零級動力學方程、一級動力學方程及Higuchi方程分別對釋放曲線進行擬合。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同濃度、不同粒度的雙氯芬酸鈉-EC固體分散物顆粒及其緩釋膠囊釋放遵從Higuchi方程，為骨架擴散機制。

4 制成緩控釋微丸、微球

李曉芳等[8]以EC為載體材料，采用乳化-溶劑擴散法制備阿司匹林胃漂浮微球，并對微球的體外漂浮性能、包封率、載藥量、釋放度等理化性能進行了考察，結(jié)果該微球制備工藝簡單，重現(xiàn)性好。張巖等[9]通過自行設(shè)計的超臨界微球制備裝置，利用EC-丙酮混合溶液制備EC微球，該微球粒徑偏差較小、表面、球形度均較好。肖田安[10]采用乳化溶劑法，利用聚乳酸（PLA）、乙交酯丙交酯共聚物（PLGA）、EC作載體制備伊維菌素聚合物微球，探討其制備工藝。經(jīng)篩選試驗表明，以1.5%PVA（乳化劑）的水溶液為水相（W），溶解藥物和聚合物的二氯甲烷為分散相即油相（O），藥物與聚合物之比為0.43∶1（V/V），油相在水相中的濃度為10%，轉(zhuǎn)速控制在300～500 r· min－1，形成O/W型乳狀液，連續(xù)不斷攪拌6～7 h聚合物微球的包封率大多數(shù)在80%以上，明膠微球的包封率只有2.2%。

5 制成緩控釋納米囊、納米球

藥物以納米囊、納米球的形式給藥后，可使藥物具有靶向和控釋作用，改變藥物在體內(nèi)的動力學，從而提高藥物的生物利用度，降低毒副作用[11]。納米藥物傳遞體系以其出色的優(yōu)點而成為極有前途的藥物輸送體系，其能使藥物緩慢釋放，可保持血液中藥物水平恒定；也可以將藥物進行靶向輸送；還可以不經(jīng)過消化系統(tǒng)而直接將藥物輸送到循環(huán)系統(tǒng)，避免藥物在消化道中被酶降解，延長循環(huán)時間等[12]。

6 在口腔藥物傳輸系統(tǒng)中的應(yīng)用

Carmen RL等[13]制備了一種新的口腔雙分子層釋藥系統(tǒng)，主要是含有藥物的黏膜黏著劑層和藥物可以自由釋放的背襯層構(gòu)成。黏膜黏著劑主要是由藥物和殼聚糖組成，背襯層主要由EC組成。研究選擇了硝苯地平和普萘洛爾作為2種不同類型的模型藥物，考察藥物的釋放。結(jié)果該系統(tǒng)既可以作為水溶性藥物又可以作為脂溶性藥物的理想釋藥裝置。

7 在生物黏附制劑中的應(yīng)用

生物黏附制劑是一類藥物以水凝膠聚合物為載體，通過生物黏附作用長時間黏附于黏膜而發(fā)揮療效的藥物制劑。目前人們已研制了生物黏附性散劑、片劑、凝膠、脂質(zhì)體及微球等制劑，國外已有激素的口腔潰瘍粘貼膜劑和片劑。生物黏附制劑在延長藥物的作用時間、減輕藥物不良反應(yīng)、提高藥物生物利用度等方面取得了十分顯著的效果。Martinaca A等[14]以微球中殼聚糖作為黏附性材料，EC為骨架材料，采用噴霧干燥法制備并研究了適合于鼻腔給藥系統(tǒng)殼聚糖-EC黏附微球，藥物包封率可達80.1%～86.1%。相對于殼聚糖微球，殼聚糖-EC微球大大改善了藥物的包封率。

8 在中藥制劑中的應(yīng)用

研究中藥緩釋制劑是提高中藥制劑水平的一個嘗試和創(chuàng)新。中藥藥效是多種成分綜合作用的結(jié)果。為了提高藥物療效，減少不良反應(yīng)和服藥次數(shù)，使傳統(tǒng)的中藥劑型現(xiàn)代化，滿足高效、長效、毒副作用低等要求，國內(nèi)、外有不少學者以EC為輔料將中藥制劑改成緩釋劑型。羅曉健等[15]以丹參精制品為模型藥物，制備了EC骨架片，以丹參素釋放度為指標，同時考察了處方因素和工藝因素對水溶性中藥提取物釋放的影響和釋藥機制，結(jié)果采用直接壓片制備的丹參提取物EC骨架片在12 h內(nèi)具有較好的緩釋作用。EC的黏度越低，壓縮成型性越好，片劑的硬度越大，丹參素釋放速度越慢。片劑載藥量增加，其硬度提高，釋藥速度加快。同時，研究也考察了在常規(guī)用量條件下，硬脂酸鎂和微粉硅膠對片劑硬度和釋藥速度無明顯影響。累積釋放度為20%～80%的數(shù)據(jù)符合Higuchi方程，丹參素從EC骨架片中釋放的機制是以Fick擴散為主。

9 結(jié)語

總之，EC作為一種性質(zhì)優(yōu)良的輔料，既適用于水溶性藥物，又適用于水不溶性藥物，廣泛應(yīng)用于藥物制劑與新劑型，特別是中藥制劑的研究，其在不同制劑中具有不同的溶解性，與其它輔料以一定比例混合而產(chǎn)生不同釋藥速率，使藥物形成穩(wěn)定而有效的緩控釋體系，從而確保藥物可較長時間保持有效的血藥濃度，方便了患者使用，保證了藥物的療效。隨著緩釋微丸、微球及納米球等技術(shù)的深入研究，EC必將得到更廣泛的應(yīng)用。

[1]Riikka MK，Eero S，Ossi K，et al.Controlled release of saccharides from matrix tablets[J].European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics，2006，62（2）：163.

[2]Shi PJ，Zuo Y，Zou Q，et al.Improved properties of incorporated chitosan film with ethyl cellulose microspheres for controlled release[J].International Journal of Pharmaceutics，2009，375（1～2）：67.

[3]Tan JJ，Li YX，Liu RG，et al.Micellization and sustained drug release behavior of EC-g-PPEGMA amphiphilic copolymers[J].Carbohydrate Polymers，2010，81（2）：213. [4]Parthasarathy V，Manavalan R，Mythili R，et al.Ethyl cellulose and polyethylene glycol-based sustained-release sparfloxacin chip：an alternative therapy for advanced periodontitis[J].Drug Development and Industrial Pharmacy，2002，28（7）：849.

[5]Bromberg LE，Buxton DK，F(xiàn)riden PM.Novel periodontal drug delivery system for treatment of periodontitis[J].Journal of Controlled Release，2001，71（3）：251.

[6]Morales ME，Lara VG，Calpena AC，et al.Comparative study of morphine diffusion from sustained release polymeric suspensions[J].Journal of Controlled Release，2004，95（1）：75.

[7]邢國勝，王巨存.雙氯芬酸鈉-乙基纖維素固體分散物釋放動力學研究[J].天津藥學，2001，13（4）：31.

[8]李曉芳，洪慧，何琳.阿司匹林胃漂浮微球的制備[J].廣東藥學院學報，2006，22（1）：13.

[9]張巖，陳嵐，李保國，等.超臨界CO2抗溶劑法制備乙基纖維素微球試驗[J].化學工程，2005，33（3）：63.

[10]肖田安.伊維菌素微球的制備及其藥動學與藥效學研究[D].華南農(nóng)業(yè)大學學位論文，2001：6.

[11]Randolph F.Anomedicine and drug delivery symposium [J].Nanomedicine：Nanotechnology，Biology and Medicine，2006，2（1）：49.

[12]Verhoeven E，Vervaet C，Remon JP.Xanthan gum to tailor drug release of sustained-release ethylcellulose mini-matrices prepared via hot-melt extrusion：in vitro and in vivo evaluation[J].European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics，2006，63（3）：320.

[13]Carmen RL，Ana P，Jose Luis VJ，et al.Design and evaluation of chitosan/ethylcellulose mucoadhesive bilayered devices for buccal drug delivery[J].Journal of Controlled Release，1998，55（2～3）：143.

[14]Martinaca A.Development and bioadhesive properties of chitosan-ethylcellulose microspheres for nasal delivery [J].International Journal of Pharmaceutics，2005，291（1～2）：69.

[15]羅曉健，巫朝銀，周書余，等.中藥提取物乙基纖維素骨架片體外釋藥的影響因素[C].中國藥學會學術(shù)年會，2001.

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1001-0408（2010）29-2776-02

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2010-06-06）

＊副主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學。電話：025-80805323