胱抑素C與腦血管性疾病的關(guān)系

徐運(yùn)啟

(廣西壯族自治區(qū)柳州市工人醫(yī)院 廣西 柳州 545005)

1 胱抑素C的特點(diǎn)

胱抑素C是一種低分子量蛋白質(zhì),屬于第二超家族半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族。全部來源于有核細(xì)胞;其氨基酸序列在1981年被確定,相對分子質(zhì)量為13KB,由120個(gè)氨基酸組成[1]。胱抑素C基因?qū)儆诠芗一?意味著胱抑素C可以在人體內(nèi)穩(wěn)定的表達(dá);在生理?xiàng)l件下,胱抑素C的重要功能是抑制內(nèi)源性的半胱氨酸蛋白酶的活性,是目前發(fā)現(xiàn)的對組織蛋白酶B抑制作用最強(qiáng)的抑制物。大規(guī)模人群調(diào)查顯示血漿胱抑素C濃度腎小球?yàn)V過率有關(guān)系,主要反應(yīng)腎功能狀態(tài)[2]。

2 人類胱抑素C濃度水平

人體中胱抑素C的發(fā)布是不一致的。在健康成人各種體液中胱抑素的濃度如下(單位:mg/L):血漿0.57～1.79,腦脊液3.2～12.5,尿液0.033～0.29,唾液0.36～4.8,精漿41.2～61.8,羊水0.8～1.4[3]。研究表明,從1～50歲的人群,其血漿胱抑素濃度保持恒定。出生后血漿胱抑素濃度較高,甚至可以高達(dá)2.8mg/L,但是隨著腎臟功能的成熟,胱抑素的濃度迅速的下降;1歲之后胱抑素濃度穩(wěn)定在(0.72±0.12)mg/L;一直到50歲左右,50歲以上人群血漿胱抑素濃度明顯升高[4]。

3 胱抑素C和腦血管性疾病的關(guān)系

胱抑素C與腦卒中有密切的關(guān)系;作為一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑,胱抑素C不僅與腎功能狀態(tài)密切相關(guān),而且與同型半胱氨酸、組織蛋白酶等相互作用,參與了動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈瘤、心肌梗塞、腦卒中等心腦血管疾病的病理過程。

3.1 胱抑素C與腦出血的關(guān)系

遺傳性淀粉樣變性腦出血是一種顯性遺傳性疾病;Ghiso J等人在1986年通過高壓液相色譜法把淀粉樣蛋白和胱抑素C區(qū)分開來;進(jìn)步的分析證實(shí)淀粉樣蛋白較胱抑素C少了10個(gè)氨基酸殘基,并且在第58位上有一個(gè)氨基酸殘基取代[5];一半有這樣突變的人在年輕時(shí)就發(fā)生致命性的腦出血[6]。呂家高等人研究證實(shí)胱抑素C是腦出血的一個(gè)危險(xiǎn)因素;文章指出腦出血組患者血漿胱抑素C水平與對照組無顯著性差異,但是分層研究后發(fā)現(xiàn)血漿胱抑素C水平和腦出血存在著密切的關(guān)系[7];遺傳性淀粉樣變性腦出血和高血壓性腦出血的機(jī)理不完全一致。前者是因?yàn)樽儺惖碾滓炙谻蛋白沉積在血管壁上并對血管造成損傷。免疫組化證實(shí),病變血管的平滑肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞,纖維膠原減少,淀粉樣物質(zhì)、Ⅳ型膠原和層蛋白堆積,造成血管脆性增加,血管壁對血流和壓力變化的反應(yīng)能力變?nèi)?最后血管壁局部斷裂,形成微動(dòng)脈瘤、纖維素樣壞死,從而導(dǎo)致腦出血[8]。高血壓性腦出血可能是因?yàn)殡滓炙谻分泌失衡所致;在高血壓、高脂血癥等各種損傷因素的作用下,首先是血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,繼而平滑肌細(xì)胞發(fā)生增殖、遷移等改變,血管開始重構(gòu);最后形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊或者動(dòng)脈瘤;這個(gè)過程會(huì)涉及到組織蛋白的降解與合成,必然會(huì)有組織蛋白酶的活躍表達(dá),但是作為組織蛋白酶抑制物胱抑素C的下調(diào)加速了這個(gè)過程?？傊?對于淀粉樣變性的遺傳性腦出血變異的胱抑素C是一個(gè)始動(dòng)因素,而對于后者則是組織蛋白酶和胱抑素C之間的一種失衡。

3.2 胱抑素C腦梗塞有密切的關(guān)系

Stephen L等人證實(shí)胱抑素C和亞臨床腦梗塞有密切的關(guān)系,在校正了性別、高血壓、糖尿病等常見腦血管疾病危險(xiǎn)因素后這種關(guān)系仍然存在;是亞臨床腦梗死的強(qiáng)有力的預(yù)測指標(biāo)[9];Li Ni等人在研究了199名腦梗塞患者和894名對照之后,發(fā)現(xiàn)腦梗塞組患者的血漿胱抑素C濃度明顯高于對照組;證明血漿胱抑素C的水平和腦梗塞密切相關(guān)[10];胱抑素C和腦梗塞之間存在密切關(guān)系,可能和下列因素有關(guān)系;第一,胱抑素C參與了動(dòng)脈粥樣硬化的病理過程;動(dòng)脈粥樣硬化實(shí)質(zhì)上就是血管重構(gòu),胱抑素C在這個(gè)過程中起了重要的作用。最先各種損傷性刺激導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞分泌組織蛋白酶,使這類具有促彈性組織離解特性的半胱氨酸蛋白酶在動(dòng)脈損傷處過度表達(dá)。然而在動(dòng)脈粥樣硬化處具有抗衡組織蛋白酶作用的胱抑素C表達(dá)則嚴(yán)重減少,動(dòng)脈粥樣硬化加速[11]。第二、胱抑素C對血管壁有直接的毒性損傷作用[10]。總之胱抑素C在多個(gè)環(huán)節(jié)參與了血管的損傷,并最終成為預(yù)測心腦血管疾病重要的預(yù)測因子。

4 展望

胱抑素C作為一種蛋白酶抑制劑,參與了心血管系統(tǒng)諸多的病理、生理過程,有可能在某些心血管疾病中成為診斷與檢測的分子指標(biāo)。當(dāng)然,胱抑素C與心血管疾病的關(guān)系還需要更深入的研究,以進(jìn)一步明確其作用的確切機(jī)制。

[1]Grubb A,H Lofberg.Human gamma-trace,a basic microprotein:amino acid sequence and presence in the adenohypophysis[J].Proc Natl Acad Sci USA,1982,79(9):3024～3027.

[2]Dharnidharka V R ,C.Kwon,G Stevens Serum.cystatin C is superior to serum creatinine as a marker of kidney function:a metaanalysis[J].Am J Kidney Dis,2002,40(2):221～226.

[3]FillerG.Cystatin C as a marker of GFR--history, indications and future research[J].Clin Biochem,2005,38(1):1～8.

[4]Randers E.Reference interval for serum cystatin C in children[J].Clin Chem,1999,45(10):1856～1858.

[5]Ghiso J,B.Pons-Estel, B Frangione. Hereditary cerebral amyloid angiopathy:the amyloid fibrils contain a protein which is a variant of cystatin C,an inhibitor of lysosomal cysteine proteases[J].Biochem Biophys Res Commun, 1986,136(2):548～554.

[6]Levy E.Stroke in Icelandic patients with hereditary amyloid angiopathy is related to a mutation in the cystatin C gene,an inhibitor of cysteine proteases[J].J Exp Med,1989,169(5):1771～1778.

[7]呂家高.血漿胱氨酸蛋白酶抑制劑C水平與腦出血關(guān)系的病例對照研究[J].中華老年心腦血管病雜志,2006(9).

[8]TianJ.Relationships in Alzheimer's disease between the extent of Abeta deposition in cerebral blood vessel walls,as cerebral amyloid angiopathy,and the amount of cerebrovascular smooth muscle cells and collagen[J].Neuropathol Appl Neurobiol,2006,32(3):332～340.

[9]Seliger.Cystatin C and subclinical brain infarction[J].J Am Soc Nephrol,2005,16(12):3721～3727.

[10]Ni L.Cystatin C,associated with hemorrhagic and ischemic stroke,is a strong predictor of the risk of cardiovascular events and death in Chinese[J].Stroke,2007,38(12):3287～3288.

[11]Shi G P.Cystatin C deficiency in human atherosclerosis and aortic aneurysms[J].J Clin Invest,1999,104(9):1191～1197.