α－突觸核蛋白的生物學(xué)功能及其在帕金森病中的作用*

熊中奎， 胡雅兒

(1紹興文理學(xué)院醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)部，浙江 紹興 223000;2上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞調(diào)控實(shí)驗(yàn)室，上海 200025)

α－突觸核蛋白(α－synuclein)是一種腦內(nèi)含量豐富的神經(jīng)蛋白，既參與正常突觸功能的維持，又與各種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。在帕金森病(Parkinson’s disease，PD)患者腦內(nèi)，α－突觸核蛋白是多巴胺神經(jīng)元中嗜伊紅染色Lewy小體主要成分。α－突觸核蛋白基因位于染色體4q21.3－q22，均由5個(gè)外顯子構(gòu)成。α－突觸核蛋白由140個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，分子量約19 kD。根據(jù)估算，α－突觸核蛋白占腦勻漿蛋白含量的1%，在端腦中含量豐富。最初研究認(rèn)為α－突觸核蛋白與核膜之間存在關(guān)聯(lián)性，而后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)它可通過(guò)經(jīng)典分泌通路被分布于各種質(zhì)膜上。α－突觸核蛋白分子在自然狀態(tài)下呈伸展?fàn)?，其保守的賴氨酸和谷氨酸殘基與兩性端部基團(tuán)(headgroup)相互作用，而中性基團(tuán)插入到?；渽^(qū)域，使之在質(zhì)膜上呈疏松的卷曲α－螺旋結(jié)構(gòu)，伸展并平行于質(zhì)膜的曲面［1］。

1 生物學(xué)功能

到目前為止，還沒(méi)有全面地認(rèn)識(shí)α－突觸核蛋白的生物學(xué)功能，但是現(xiàn)有資料至少表明α－突觸核蛋白具有以下幾種功能:(1)調(diào)節(jié)突觸的可塑性。Golovko等［2］研究發(fā)現(xiàn)α－突觸核蛋白在斑胸草雀(zebra finch)學(xué)習(xí)唱歌的階段表達(dá)上調(diào)，而且主要定位于突觸前神經(jīng)末梢，故推測(cè)在突觸可塑性和功能方面發(fā)揮重要作用。在體外培養(yǎng)胚胎大鼠海馬神經(jīng)元中，突觸蛋白I(synapsin I)在體外培養(yǎng)的第1 d即可檢測(cè)到表達(dá)，而α－突觸核蛋白直至培養(yǎng)約5 d時(shí)仍然未檢測(cè)到，因此認(rèn)為它可能與突觸的后期發(fā)育及調(diào)節(jié)有關(guān)。(2)整合突觸前信號(hào)。通過(guò)其脂質(zhì)結(jié)合特性和增強(qiáng)磷脂酶D的活性促進(jìn)突觸囊泡的形成，α－突觸核蛋白調(diào)節(jié)突觸前神經(jīng)末梢跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。(3)調(diào)節(jié)突觸處的多巴胺含量。α－突觸核蛋白抑制兒茶酚胺合成限速酶酪－氨酸羥化酶活性。在突觸末端囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體－2迅速而有效地轉(zhuǎn)運(yùn)多巴胺，α－突觸核蛋白調(diào)節(jié)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體在細(xì)胞膜上穿梭影響多巴胺在神經(jīng)末梢攝取的效率。⑷調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞活性。α－突觸核蛋白敲除小膠質(zhì)細(xì)胞再受到刺激后，與對(duì)照組比較，前炎癥因子腫瘤壞死因子－α和白細(xì)胞介素－6的分泌水平提高。⑸熱休克蛋白樣作用。α－突觸核蛋白的C－端區(qū)域與小熱休克蛋白如α－晶體蛋白相似，能夠保護(hù)細(xì)胞內(nèi)的蛋白免于變性。α－突觸核蛋白保護(hù)細(xì)胞免于溫度和氧化應(yīng)激的影響，其C－端刪除導(dǎo)致它對(duì)細(xì)胞內(nèi)蛋白對(duì)抗溫度應(yīng)激的保護(hù)作用減弱。研究發(fā)現(xiàn)α－突觸核蛋白的缺失導(dǎo)致Parkin基因敲除所產(chǎn)生的損傷效應(yīng)惡化;另一方面，恢復(fù)正常的α－突觸核蛋白水平可緩解Parkin丟失所致的神經(jīng)毒性。⑹參與脂代謝調(diào)節(jié)。α－突觸核蛋白敲除小鼠的脂肪酸攝取、轉(zhuǎn)移、代謝過(guò)程被干擾，推測(cè)其參與細(xì)胞內(nèi)脂肪酸的代謝，而且α－突觸核蛋白影響星形膠質(zhì)細(xì)胞中脂肪酸的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)。

2 α－突觸核蛋白與帕金森病

早在1996年意大利的PD家系中首先發(fā)現(xiàn)了α－突觸核蛋白點(diǎn)突變A53T，以后又發(fā)現(xiàn)了A30P和E46K。點(diǎn)突變?cè)黾悠渚酆隙?，二倍體和三倍體提高表達(dá)水平。果蠅轉(zhuǎn)基因突變模型進(jìn)一步證實(shí)了α－突觸核蛋白基因突變與PD的關(guān)系，α－突觸核蛋白基因突變型果蠅成年后出現(xiàn)多巴胺能神經(jīng)元減少，形成含α－突觸核蛋白的包涵體并表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)功能障礙。然而與點(diǎn)突變比較，α－突觸核蛋白基因重排在常染色體顯性遺傳性PD中出現(xiàn)的頻率更高［3］。在散發(fā)型PD的研究中未發(fā)現(xiàn)基因突變，α－突觸核蛋白基因多態(tài)性，如啟動(dòng)子區(qū)，特別是Rep1多態(tài)性重復(fù)序列等位基因以及3’－末端多態(tài)性與散發(fā)性PD的壽命期有關(guān)。

2.1 影響病理性α－突觸核蛋白構(gòu)型水平的因素研究發(fā)現(xiàn)α－突觸核蛋白的多種結(jié)構(gòu)形式如無(wú)定型聚集物、寡聚體、原纖維和纖維及其磷酸化、硝基化和泛素化均有神經(jīng)毒性。其中，α－突觸核蛋白纖維由5個(gè)β－折疊構(gòu)成，每個(gè)原纖維2 nm×3.5 nm，β1→β5兩兩之間一次發(fā)生相互作用［4］。α－突觸核蛋白正常、錯(cuò)誤折疊及其寡聚化之間存在動(dòng)態(tài)平衡，當(dāng)這種平衡被打破后原纖維迅速聚集成大分子、不溶性細(xì)纖維進(jìn)而形成Lewy小體，以避免神經(jīng)元受到更大的損害。然而這種保護(hù)作用是短暫的，α－突觸核蛋白的病理性積聚最終導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡或死亡。

①基因突變。在一項(xiàng)離體實(shí)驗(yàn)中，將野生型、A53T和A30P突變型人α－突觸核蛋白基因?qū)爰?xì)菌。野生型和突變型α－突觸核蛋白在體外培養(yǎng)時(shí)都可以形成具有反向平行β－折疊的不溶性原纖維，其中突變型尤其是A53T突變型顯著加快纖維蛋白聚集物的形成。

②分子伴侶功能異常。分子伴侶的作用是保證蛋白質(zhì)的正確折疊與組裝。目前發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)分子伴侶都屬于熱休克蛋白(heat shock proteins，HSPs)家族，如HSP70、HSP40等。在HSP70和α－突觸核蛋白的轉(zhuǎn)基因果蠅模型中發(fā)現(xiàn)雖然對(duì)α－突觸核蛋白的包涵體模型無(wú)影響，但可明顯緩解多巴胺神經(jīng)元的丟失，而在細(xì)胞模型中HSP70的高表達(dá)可減少α－突觸核蛋白聚集物的形成。

③泛素蛋白酶體系統(tǒng)的缺陷。體內(nèi)大多數(shù)錯(cuò)誤折疊、未裝配以及損傷的蛋白質(zhì)的是在泛素標(biāo)記并被特異性識(shí)別后，由泛素蛋白酶體系統(tǒng)降解清除。在PD家族中發(fā)現(xiàn)泛素羧基端水解酶基因突變?cè)斐擅富钚韵陆?，出現(xiàn)典型的PD癥狀。當(dāng)α－突觸核蛋白原纖維的濃度超過(guò)26S蛋白酶體的5倍，則可顯著抑制無(wú)定形蛋白的非泛素依賴蛋白酶體降解和折疊蛋白的泛素依賴降解。α－突觸核蛋白是蛋白酶體的底物，抑制蛋白酶體的活性則進(jìn)一步引起α－突觸核蛋白的積累和聚集，最終形成一個(gè)惡性循環(huán)［5］。④翻譯后修飾。1)磷酸化修飾。α－突觸核蛋白第129位絲氨酸磷酸化 (pS129)是PD的一個(gè)重要特征［6］。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)pS129后比未磷酸化者能夠產(chǎn)生更多寡聚體和不溶性成分。該磷酸化主要由polo樣激酶－2(polo－like kinase－2，PLK2)和PLK3完成的，磷酸化率大于95%，底物識(shí)別是通過(guò)N－末端重復(fù)序列和(或)NAC區(qū)［25］。第一、在哺乳動(dòng)物細(xì)胞系、原代神經(jīng)元和α－突觸核蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠的各種亞細(xì)胞部分，如細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核和細(xì)胞膜中均發(fā)現(xiàn)PLKs特異性與pS129共存。第二、PLK2在阿爾采末病患者和Lewy體患者表達(dá)水平顯著增加。氧化應(yīng)激和蛋白酶體抑制引起pS129水平增加［7］。而α－突觸核蛋白第125位絲氨酸磷酸化可抑制其寡聚體的形成［8］。2)泛素化修飾。在多巴胺神經(jīng)元中泛素－蛋白異構(gòu)肽連接酶(ubiquitin－protein isopeptide ligase)seven in absentia homolog(SIAH)催化 α －突觸核蛋白的單泛素化修飾促進(jìn)其聚集［9］。SIAH催化α－突觸核蛋白單泛素化位點(diǎn)有第10、12、21、23、34、43和96位絲氨酸殘基。電鏡下觀察到單泛素化α－突觸核蛋白大量非晶體狀聚集，在體內(nèi)單泛素化增加α－突觸核蛋白包涵體的形成。synphilin－1A抑制SIAH來(lái)調(diào)控α－突觸核蛋白的單泛素化及包涵體的形成［10］。3)硝基化和氧化修飾。硝基化和氧化α－突觸核蛋白在包涵體中被檢測(cè)到。胞質(zhì)DA尤其是其氧化代謝產(chǎn)物，與α－突觸核蛋白發(fā)生相互作用，使α－突觸核蛋白形成錯(cuò)誤折疊構(gòu)型，如α－突觸核蛋白蛋氨酸殘基氧化產(chǎn)生二硫鍵導(dǎo)致可溶性寡聚體形成［11］。在PD患者的包涵體內(nèi)發(fā)現(xiàn)大量硝基化α－突觸核蛋白。氧化應(yīng)激狀態(tài)下，α－突觸核蛋白第125位酪氨酸殘基是硝基化的特異性靶點(diǎn)。硝基化破壞了α－突觸核蛋白正常構(gòu)象，引起蛋白質(zhì)異常集聚。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞激活釋放的一氧化氮和過(guò)氧化物是PD病變中異常的硝基化和氧化α－突觸核蛋白產(chǎn)生的原因［12］。

2.2 病理性α－突觸核蛋白在PD發(fā)病機(jī)制中的作用

①干擾脂質(zhì)雙分子層并使之通透性增加，影響突觸囊泡完整性以及胞質(zhì)DA水平。突變型(A30P或A53T)α－突觸核蛋白均可干擾囊泡pH，顯著增加胞質(zhì)中兒茶酚胺，使胞內(nèi)氧化還原損傷趨于惡化。研究發(fā)現(xiàn)A30P、A53T突變以及變異型原纖維α－突觸核蛋白都比野生型對(duì)突觸囊泡通透性具有更強(qiáng)的影響。原纖維α－突觸核蛋白誘導(dǎo)的通透性表現(xiàn)出囊泡中低分子量物質(zhì)優(yōu)先漏出的特點(diǎn)，這表明可能是一種微孔樣通透機(jī)制。當(dāng)囊泡膜穩(wěn)定性較差如Ca2+缺乏時(shí)，這種通透性對(duì)漏出的物質(zhì)更加缺乏分子量上的選擇性，而且單分子態(tài)α－突觸核蛋白即可通過(guò)洗滌劑樣作用機(jī)制誘導(dǎo)囊泡膜的通透性增強(qiáng)。Danzer等［13］發(fā)現(xiàn)某些寡聚體誘導(dǎo)細(xì)胞死亡通過(guò)微孔形成機(jī)制破壞胞內(nèi)離子平衡，如誘導(dǎo)鈣內(nèi)流，還有部分寡聚體通過(guò)直接進(jìn)入胞內(nèi)引起α－突觸核蛋白積聚增加。Guo等［14］證實(shí)上調(diào)α－突觸核蛋白表達(dá)可抑制VMAT－2的活力，進(jìn)一步干擾DA的代謝并導(dǎo)致DA神經(jīng)元的損傷。

②影響胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸功能。第一，影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)→高爾基體的囊泡運(yùn)輸。表達(dá)α－突觸核蛋白的酵母菌中出現(xiàn)最早的缺陷是從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到高爾基體囊泡運(yùn)輸被阻斷。過(guò)表達(dá)α－突觸核蛋白抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)→高爾基體囊泡運(yùn)輸，囊泡以出芽方式順利從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)出來(lái)，但是隨后在特定部位停留并與高爾基體膜融合時(shí)被抑制，定位于高爾基體后囊泡的RAB8A和定位于神經(jīng)末梢的RAB3A緩解過(guò)表達(dá)α－突觸核蛋白所致的神經(jīng)毒性［15］。第二，影響軸漿運(yùn)輸。研究發(fā)現(xiàn)將α－突觸核蛋白的A30P或A53T點(diǎn)突變基因轉(zhuǎn)染到體外培養(yǎng)神經(jīng)元上，神經(jīng)元表現(xiàn)出軸漿運(yùn)輸減弱，而且發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染A30P的神經(jīng)元α－突觸核蛋白易于集聚到胞體。而軸漿運(yùn)輸?shù)臏p弱可能促進(jìn)了α－突觸核蛋白的核周集聚、Lewy小體形成和神經(jīng)元的異常改變。Chung等［16］發(fā)現(xiàn)在AAV－α－突觸核蛋白大鼠病理模型紋狀體和黑質(zhì)中，發(fā)生神經(jīng)元丟失之前突觸傳遞和軸漿運(yùn)輸相關(guān)蛋白發(fā)生明顯變化。紋狀體rabphilin 3A和syntaxin減少。紋狀體內(nèi)順向運(yùn)輸動(dòng)力蛋白(KIF1A、KIF1B、KIF2A、KIF3A)降低，而逆向運(yùn)輸動(dòng)力蛋白(dynein、dynamitin、dynactin 1)增加。黑質(zhì)內(nèi)HIF1和AHIF2A增加。細(xì)胞骨架蛋白發(fā)生急劇改變，actin水平增加而α－微管蛋白和γ－微管蛋白水平降低。

③導(dǎo)致蛋白酶體降解抵抗。過(guò)表達(dá)血紅素加氧酶－1(heme oxygenase－1，HO－1)可劑量依賴性減少神經(jīng)母細(xì)胞瘤M17細(xì)胞中α－突觸核蛋白水平并減少其聚集，而不能顯著影響A30P突變型α－突觸核蛋白。當(dāng)神經(jīng)元暴露于誘導(dǎo)蛋白錯(cuò)誤折疊的有害刺激下，HO－1觸發(fā)蛋白酶體降解通路，防止胞內(nèi)蛋白聚集及包涵體形成;然而A30P突變型α－突觸核蛋白PD患者表現(xiàn)出對(duì)HO－1誘導(dǎo)蛋白酶體降解的抵抗［17］。

④影響吞噬功能。有研究發(fā)現(xiàn)，表達(dá)A53T點(diǎn)突變，甚至某些情況下野生型α－突觸核蛋白的神經(jīng)元表現(xiàn)出分子伴侶介導(dǎo)自體吞噬(chaperone mediated autophagy，CMA)功能障礙，后者引起代償性巨型自體吞噬(macroautophagy)，而巨型自體吞噬作為一種損害性反應(yīng)導(dǎo)致神經(jīng)元的死亡［18］。

⑤神經(jīng)炎癥反應(yīng)。硝基化α－突觸核蛋白通過(guò)CD4+細(xì)胞亞群誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)［19］。Chung等［16］發(fā)現(xiàn)在AAV－α－突觸核蛋白大鼠病理模型紋狀體和黑質(zhì)中，出現(xiàn)神經(jīng)炎癥反應(yīng)，Iba－1激活小膠質(zhì)細(xì)胞和前炎癥細(xì)胞因子IL－1β、IFN－γ和TNF－α水平增加。

⑥影響組蛋白乙?；ｓw外實(shí)驗(yàn)中A30P和A53T突變?cè)黾应粒挥|核蛋白進(jìn)入細(xì)胞核的比例。進(jìn)入細(xì)胞核的α－突觸核蛋白產(chǎn)生毒性，而保留在細(xì)胞質(zhì)中的α－突觸核蛋白具有保護(hù)作用。α－突觸核蛋白的毒性通過(guò)給予組蛋白去乙?；敢种苿┙獬?。α－突觸核蛋白直接結(jié)合到組蛋白上，降低乙?；M蛋白H3水平并抑制乙酰化作用。

⑦tau蛋白過(guò)度磷酸化。研究發(fā)現(xiàn)12個(gè)月齡A53T突變型轉(zhuǎn)基因小鼠的突觸部位發(fā)現(xiàn)tau蛋白第396位絲氨酸異常磷酸化，α－突觸核蛋白激活糖原合成酶激酶 －3β(glycogen synthase kinase－3β，GSK －3β)，后者催化 tau 蛋白的過(guò)度磷酸化［20］。

事實(shí)上，許多具有重要生理功能的蛋白質(zhì)在特定條件下也會(huì)表現(xiàn)出毒性作用。一般認(rèn)為超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)對(duì)氧化應(yīng)激具有保護(hù)作用，然而SOD的過(guò)度表達(dá)也可產(chǎn)生神經(jīng)損傷，這一點(diǎn)體現(xiàn)在肌萎縮脊髓側(cè)索硬化癥上。迄今α－突觸核蛋白的功能還未完全了解，但是很多證據(jù)表明正常α－突觸核蛋白在細(xì)胞內(nèi)具有多種重要生物學(xué)功能，而過(guò)度表達(dá)、異常修飾或者突變?chǔ)粒挥|核蛋白會(huì)對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生顯著病理性損傷作用［21］。

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