三黃瀉心湯的現(xiàn)代藥理研究進(jìn)展

李顏，郭澄（上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院藥劑科，上海市 200233）

三黃瀉心湯由大黃、黃連、黃芩組成，有學(xué)者認(rèn)為該方為商朝伊尹所創(chuàng)，后人亦將三黃瀉心湯稱為伊尹三黃瀉心湯。但一般認(rèn)為三黃瀉心湯出自醫(yī)圣張仲景的《金匱要略》，方中大黃2兩，黃連1兩，黃芩1兩，以水3升，煮取1升，頓服之[1]。本方為治療熱盛吐衄證要方。以黃連瀉心清胃，燥濕解毒；黃芩瀉肺燥濕解毒；大黃瀉火通肺瀉毒，引火下行。故全方能瀉火解毒，燥濕瀉熱。主治胃火熾、破火妄行、吐鈕、便秘、三焦實(shí)熱、高熱煩躁、神昏便秘、面紅目赤、口舌生瘡、濕熱黃疸、霍亂等證。以其為藍(lán)本開發(fā)的中成藥制劑有一清系列制劑（包括一清片、一清膠囊、一清顆粒等）及三黃片、三黃膠囊等，已被用于治療內(nèi)、外、婦、皮膚、五官等多科疾病。在傳統(tǒng)飲片煎劑基礎(chǔ)上開發(fā)的配方顆粒劑因其使用方便快捷在臨床上也得到了廣泛的應(yīng)用，因此有學(xué)者分別比較研究了煎劑和其配方顆粒劑在藥效和化學(xué)成分上的差異，結(jié)果顯示在上述各方面基本一致，為其在臨床上的應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)[2～6]。因該方組方相對(duì)簡(jiǎn)單、應(yīng)用范圍廣泛，使其成為中藥復(fù)方研究中的重點(diǎn)和熱點(diǎn)?，F(xiàn)將近十幾年來有關(guān)三黃瀉心湯（包括相關(guān)制劑）的藥理研究作如下綜述。

1 抗菌、細(xì)菌內(nèi)毒素作用

魏曉芬等[7]研究了三黃瀉心湯以及開發(fā)的劑型三黃分散片對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌的抑菌作用。結(jié)果表明，二者均有抑菌且抑菌作用無顯著差異（P＞0.05）。譚波等[8]采用倍比稀釋法，觀察了三黃瀉心湯對(duì)金黃色葡萄球菌、麥皮葡萄菌、大腸桿菌及綠膿桿菌的最低抑菌濃度，采用血清藥理學(xué)方法，觀察大鼠灌服三黃瀉心湯12 g·kg-1后15 min、4 h血清的抑菌效應(yīng)。結(jié)果表明，三黃瀉心湯在體外對(duì)金黃色葡萄球菌、麥皮葡萄菌、大腸桿菌的最低抑菌濃度分別為6.25、6.25、100 mg·mL-1；而大鼠給藥后含藥血清僅具有較弱的抑菌作用。但體內(nèi)、外抑菌作用不一致的原因有待進(jìn)一步探討。秦亞東等[9]研究三黃瀉心湯及方中各單味藥水煎液的體外抗菌作用，發(fā)現(xiàn)三黃瀉心湯對(duì)黑曲霉的抑菌作用大于各單味藥的分煎液，各單味藥的水煎液對(duì)大腸桿菌的抑菌作用大于SHTX，二者對(duì)金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌、乙型溶血性鏈球菌均有抑制作用。

細(xì)菌內(nèi)毒素是引起機(jī)體損傷的重要因素。熊玉霞等[10，11]研究表明，三黃瀉心湯及方中單味藥均有抗細(xì)胞內(nèi)毒素的活性，并對(duì)其抗細(xì)胞毒性的活性部位進(jìn)行了篩選，發(fā)現(xiàn)水溶部位為一有效部位。楊娜等[12]研究表明，三黃瀉心湯對(duì)脂多糖（LPS）引起的肺損傷有一定的保護(hù)作用，且作用與抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）的核轉(zhuǎn)位及κB抑制因子（IκB）的降解相關(guān)。

2 對(duì)心血管系統(tǒng)以及血液系統(tǒng)的影響

2.1 促凝血、止血作用

劉保林等[13，14]研究表明，三黃瀉心湯具有加重二磷酸腺苷（ADP）誘發(fā)的血小板聚集所致的急性栓塞和縮短凝血時(shí)間作用，主要用于內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，且方中各組成藥物作用不盡相同，大黃具有明顯的促凝血或止血做作用。三黃瀉心湯ig 0.5、0.25 g·kg-1可縮短正常小鼠的出凝血時(shí)間，縮短血漿復(fù)鈣時(shí)間，血漿硫酸魚精蛋白副凝（3P）試驗(yàn)呈陽性。并在體外實(shí)驗(yàn)中觀察了三黃瀉心湯對(duì)家兔血漿復(fù)鈣時(shí)間，ADP誘發(fā)的血小板聚集和離體胸主動(dòng)脈條收縮力的影響。結(jié)果表明，三黃瀉心湯可縮短凝血和血漿復(fù)鈣時(shí)間，促進(jìn)血小板凝集。

2.2 改善高脂血癥

胥保生等[15]研究表明，大黃、黃芩、黃柏（2∶2∶1）水提浸膏粉制備的片劑可以明顯抑制正常大鼠由ig高膽固醇飼料引起的血中膽固醇含量的升高，提示三黃瀉心湯對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化可能有一定的治療作用。

2.3 改善血液黏稠度

2.4 對(duì)血壓的影響

Tsai HH等[17]研究了三黃瀉心湯對(duì)血栓素-A2模型U46619誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈血壓升高以及肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的蛋白表達(dá)的影響。動(dòng)脈血壓由壓力換能器測(cè)定；胸主動(dòng)脈和肺動(dòng)脈血管的等長(zhǎng)張力由力換能器測(cè)定；蛋白質(zhì)印跡分析（WB）法測(cè)定肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的蛋白表達(dá)。結(jié)果顯示，三黃瀉心湯具有顯著降低由U46619引起的動(dòng)脈血壓升高的作用，而三黃瀉心湯對(duì)肺動(dòng)脈血壓的降壓作用優(yōu)于對(duì)全身動(dòng)脈血壓的降壓作用。類似的三黃瀉心湯抑制大鼠肺動(dòng)脈血管收縮作用優(yōu)于胸主動(dòng)脈血管收縮。在經(jīng)U46619處理的肺主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中，三黃瀉心湯能下調(diào)肺主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞磷酸二酯酶5（PDE5）、Rho激酶Ⅱ（ROCKⅡ）、環(huán)氧化酶-2（COX-2）的蛋白表達(dá)，而上調(diào)鳥苷酸環(huán)化酶α1（sGCα1）和鳥苷酸環(huán)化酶β1（sGCβ1）的蛋白表達(dá)。因此，三黃瀉心湯發(fā)揮心血管效應(yīng)可能與其抑制PDE5、ROCKⅡ、COX-2的表達(dá)，刺激sGCα1和sGCβ1的表達(dá)有重要聯(lián)系。Lo YC等[18]研究了三黃瀉心湯對(duì)幽門螺旋桿菌引起的動(dòng)脈低血壓、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）蛋白的表達(dá)以及COX-2、細(xì)胞因子形成和前列腺素E2（PGE2）的生成的抑制作用。LPS激活iNOS，iNOS增加細(xì)胞因子和一氧化氮（NO）的產(chǎn)量，其中的一些在敗血病中起主要作用。正常大鼠經(jīng)靜脈注射LPS（10 mg·kg-1）后平均動(dòng)脈壓顯著降低。然而，在注射LPS前30 min分別給予三黃瀉心湯（0.01、0.03 g·kg-1）治療，能夠抑制LPS引起的低血壓。而且三黃瀉心湯也能降低血漿細(xì)胞因子和PGE2含量。在RAW 264.7細(xì)胞，三黃瀉心湯（20～200 μg）能劑量依賴性地抑制LPS（1 μg·mL-1）引起的iNOS和COX-2含量的增加，也能劑量依賴性地顯著降低LPS引起細(xì)胞因子的分泌增加。結(jié)果提示，三黃瀉心湯抑制LPS引起的低血壓，可能通過抑制iNOS和COX-2的表達(dá)，降低細(xì)胞因子生成和PGE2含量。因此，三黃瀉心湯能夠抑制LPS引起的低血壓和炎癥介質(zhì)的釋放可能有利于治療內(nèi)毒素休克及相關(guān)炎癥。

3 抗炎作用

李靜華等[19]比較研究了三黃瀉心湯、三黃分散片對(duì)二甲苯致小鼠耳廓腫脹。結(jié)果表明，三黃瀉心湯和三黃分散片高、中劑量組有明顯的抗二甲苯致小鼠耳廓腫脹作用，且無差異。Lo YC等[20]對(duì)三黃瀉心湯和其主要成分黃芩苷對(duì)LPS誘導(dǎo)的肺損傷的抗炎作用進(jìn)行了研究，并和右苯丙胺（Dexamethasone，DEXA）的作用進(jìn)行了比較。WB法分析結(jié)果表明，三黃瀉心湯、黃芩苷、DEXA都能顯著抑制由LPS誘導(dǎo)引起的肺組織iNOS、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）、p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）和細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）表達(dá)的上調(diào)。酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）結(jié)果表明，三黃瀉心湯、黃芩苷、DEXA都能降低由LPS誘導(dǎo)引起的血漿白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）含量的升高。三黃瀉心湯和黃芩苷能降低血漿IL-1 β、TNF-α和MCP-1的血漿含量，下調(diào)與肺損傷及致死率相關(guān)的TGF-β、ICAM-1、磷酸化p38MAPK和iNOS的蛋白表達(dá)。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，三黃瀉心湯和黃芩苷具有抗炎活性，與DEXA的作用類似。幽門螺旋桿菌感染導(dǎo)致胃十二指腸炎癥、消化性潰瘍和胃癌。Shih YT等[21]研究了三黃瀉心湯以及其主要成分黃芩苷對(duì)幽門螺旋桿菌感染的人胃上皮AGS細(xì)胞的抗炎效應(yīng)。AGS細(xì)胞按細(xì)菌/細(xì)胞比率為300∶1與幽門螺旋桿菌孵育。反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（RT-PCR）和WB技術(shù)分別測(cè)定mRNA和蛋白含量。ELISA法測(cè)定白細(xì)胞介素-8（IL-8）含量，ELDIA法測(cè)定NF-κB含量。格里斯氏試劑（Griess）法測(cè)定NO含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，三黃瀉心湯和黃芩苷在基因和蛋白水平均能抑制幽門螺旋桿菌引起的COX-2含量的升高及核轉(zhuǎn)錄因子κB抑制蛋白（IκBα）降解。三黃瀉心湯和黃芩苷也抑制幽門螺旋桿菌引起iNOS和IL-8 mRNA含量的升高，降低NO和IL-8含量。而且三黃瀉心湯和黃芩苷能抑制幽門螺旋桿菌感染人胃上皮AGS細(xì)胞NF-κB p50亞單位的核轉(zhuǎn)錄。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，三黃瀉心湯和黃芩苷可能在幽門螺旋桿菌引起的胃炎中發(fā)揮抗炎和胃保護(hù)作用。馬越鳴等[22]采用大鼠角叉菜膠及蛋清足腫脹、2%冰醋酸小鼠腹腔滲出和小鼠內(nèi)毒素急性肺損傷模型4種模型研究了三黃瀉心湯的抗炎效應(yīng)及抗炎作用機(jī)制，結(jié)果同樣顯示三黃瀉心湯ig給藥后對(duì)上述4種炎癥模型都具有良好的抗炎效果；并可以抑制內(nèi)毒素炎癥過程中iNOS的活性，抑制NO、TNF-α等炎癥因子的產(chǎn)生，減少自由基產(chǎn)物丙二醛（MDA）生成。孟憲麗等[21]研究了三黃瀉心湯的有效組分結(jié)合蒽醌與總黃酮配伍（重量比為4∶3）對(duì)LPS誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞NO合成以及對(duì)iNOS、脂多糖信號(hào)受體（CD14）和內(nèi)毒素Toll樣受體4（TLR4）mRNA表達(dá)的影響。結(jié)果表明，該有效組分配伍能抑制LPS誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞NO合成、iNOS mRNA表達(dá)，這與其抑制TLR4 mRNA的表達(dá)密切相關(guān)，而與CD14的關(guān)系不大，TLR4可能是該有效組分配伍抗內(nèi)毒素的作用靶點(diǎn)。

4 對(duì)胃黏膜的保護(hù)作用

劉保林等[14，24]研究表明，三黃瀉心湯可對(duì)抗利血平所誘發(fā)的小鼠胃黏膜出血和潰瘍的發(fā)生，抑制大鼠幽門結(jié)扎所致的胃潰瘍的形成，明顯抑制小鼠水浸應(yīng)激性胃潰瘍并且具有降低胃蛋白酶的作用。蔡親福等[25，26]研究三黃瀉心湯能通過減少鈉、氫離子從黏膜向胃內(nèi)腔的流量，從而抑制?；悄懰猁}引起的胃黏膜損傷，并且可促進(jìn)胃黏膜合成胃黏膜前列腺素，增強(qiáng)胃黏膜的防御技能。并且三黃瀉心湯可通過胃黏膜，使14C標(biāo)記的由花生四烯酸合成的各種前列腺素總量顯著增加。以上結(jié)果顯示，三黃瀉心湯通過強(qiáng)化胃黏膜屏障發(fā)揮為胃黏膜保護(hù)作用，并推測(cè)三黃瀉心湯的這種作用是由于胃黏膜的前列腺素合成功能增強(qiáng)。

5 對(duì)腦缺血再灌注的保護(hù)作用

腦缺血時(shí)氧自由基及其介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化鏈?zhǔn)椒磻?yīng)是腦神經(jīng)損傷的重要原因。王晶等[27]采用大鼠在腦缺血45 min再灌注3 d后，血清及腦組織超氧化物歧化酶（SOD）活性下降，造成嚴(yán)重的腦缺血再灌注損傷的模型，研究了三黃瀉心湯對(duì)腦組織及血清MDA的含量以及腦組織中SOD活性的影響。結(jié)果表明三黃瀉心湯的水煎劑（0.5 g·mL-1）能比較有效地降低腦組織及血清MDA的含量，升高腦組織SOD活性，使機(jī)體清除氧自由基的能力升高，提示該方能減輕由氧自由基介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，有抗腦缺血在灌注損傷的作用。

6 對(duì)肥胖大鼠血清瘦素及胰島素水平的影響

丁國(guó)峰等[28]通過三黃瀉心湯對(duì)肥胖大鼠體重、肥胖指數(shù)（Lee’s指數(shù)）、腹腔脂肪濕重及血清瘦素、胰島素水平的影響，探討了三黃瀉心湯對(duì)肥胖所致血脂紊亂以及瘦素抵抗和胰島素抵抗的調(diào)整作用機(jī)制。結(jié)果表明，三黃瀉心湯可能通過降低肥胖大鼠體質(zhì)量、血糖及血清瘦素、胰島素水平而發(fā)揮調(diào)節(jié)血脂、改善瘦素和胰島素抵抗的作用。

7 降血糖作用

韓超等[29]觀察了三黃瀉心湯對(duì)正常、四氧嘧啶（ALX）致糖尿?。―M）小鼠以及地塞米松致胰島素抵抗（IR）、糖耐量減退（IGT）模型大鼠的影響。結(jié)果表明，三黃瀉心湯能拮抗ALX誘導(dǎo)的小鼠高血糖，明顯降低正常小鼠ALX-DM模型小鼠的空腹血糖，改善地塞米松致IR大鼠模型的IGT，降低病鼠的FBG及口服葡萄糖后2 h血糖。以上結(jié)果提示，瀉心湯具有類似磺脲類藥物和雙胍類藥物的降糖作用。

8 結(jié)語

大量的文獻(xiàn)研究表明，三黃瀉心湯作為傳統(tǒng)有效的方劑，臨床應(yīng)用越來越廣泛，藥理和藥效學(xué)研究也越來越深入，抗病原微生物、抗炎、保護(hù)胃黏膜、促凝血、止血等作用被大量的實(shí)驗(yàn)研究所證實(shí)。對(duì)血壓、血糖、腦缺血再灌注、肥胖等方面藥理作用是近些年對(duì)三黃瀉心湯藥效研究的新成果。眾多的基礎(chǔ)研究為正確應(yīng)用三黃瀉心湯及其制劑和拓展新的臨床用途奠定了理論基礎(chǔ)。

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