中藥復(fù)方制劑抗焦慮作用研究進(jìn)展

周吉銀，周世文，湯建林（第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，重慶市 400037）

焦慮癥是一種以急性焦慮反復(fù)發(fā)作為特征的神經(jīng)官能癥，包括廣泛性焦慮和發(fā)作性驚恐狀態(tài)2種臨床表現(xiàn)形式。臨床上存在各種原因引起的焦慮癥，常伴有頭暈、胸悶、心悸、呼吸困難以及睡眠障礙等。隨著現(xiàn)代社會競爭的加劇，患焦慮癥的人數(shù)呈上升趨勢。目前，臨床上使用的抗焦慮藥物除經(jīng)典的苯二氮類外，還有治療廣泛性焦慮應(yīng)用最多的藥物，包括丁螺環(huán)酮和新一代抗抑郁藥，但均存在諸多不良反應(yīng)[1，2]。因此，尋求更具療效且副作用更小的抗焦慮藥物仍是值得探索的方向。中醫(yī)藥在精神疾病治療上曾有大量的文獻(xiàn)記載，歷代有眾多治療方劑。本文就近年來有關(guān)中藥復(fù)方制劑抗焦慮作用的研究進(jìn)展作一綜述。

1 半夏厚樸湯

半夏厚樸湯始載于張仲景《金匱要略》，由半夏、厚樸、茯苓、生姜、蘇葉5味中藥組成。該方及其加減化裁方治療焦慮癥、抑郁癥、癲狂癥等效果確切。日本用此方治療焦慮、抑郁癥、神經(jīng)官能癥抑郁狀態(tài)等，取得一定進(jìn)展且未見副作用[3]。5-羥色胺（5-HT）功能在人和動物的焦慮反應(yīng)中起重要作用，焦慮患者腦內(nèi)5-HT、多馬胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）等濃度變化與其嚴(yán)重程度有一定的相關(guān)性。半夏厚樸湯水提取物和其乙酸乙醋可溶部分均可提高小鼠海馬和紋狀體中5-HT和5-羥吲哚乙酸水平，作用強(qiáng)于氟西汀。氯仿可溶部分只顯著地提高紋狀體中5-HT和5-羥吲哚乙酸水平，作用強(qiáng)度與氟西汀相近。但該方各部位和氟西汀皆未能明顯影響各腦區(qū)中NE和DA水平[4]。半夏厚樸湯醇提取物只顯著地提高紋狀體中5-HT含量和大腦皮質(zhì)中NE含量。石油醚部位可顯著地提高紋狀體中5-HT含量及皮質(zhì)中NE和DA含量，氯仿部位能極顯著地提高皮質(zhì)中DA含量[5]。給予低劑量半夏厚樸湯復(fù)方總多糖可顯著增加小鼠全腦中5-HT和DA含量，對5-羥吲哚乙酸和NE的水平無顯著影響[6]。

2 黃連阿膠湯

黃連阿膠湯出自張仲景《傷寒論》，由黃連、阿膠、黃芩和白芍組成，曾用該方治療焦慮癥，效果顯著。選用小鼠足部電擊誘發(fā)的攻擊行為模型、小鼠行為絕望模型評價黃連阿膠湯的抗焦慮功效，發(fā)現(xiàn)黃連阿膠湯可顯著抑制小鼠由電剌激誘發(fā)的激怒狀態(tài)，延長小鼠懸尾不動時間，減少小鼠的自主活動性，縮短小鼠從轉(zhuǎn)棒上落下的時間。因此，黃連阿膠湯具有抗焦慮作用[7]。

3 酸棗仁湯

連續(xù)給藥10 d后進(jìn)行測試，酸棗仁湯7.5 g?kg-1?d-1可顯著增加高架十字迷宮大鼠進(jìn)入開放臂次數(shù)比例和開放臂停留時間比例值，明顯提高大鼠在開放臂和中央平臺區(qū)向下探究次數(shù)；15 g?kg-1?d-1劑量時增加開放臂次數(shù)比例和向下探究次數(shù)，但對開放臂停留時間比例影響不明顯。酸棗仁湯在7.5～15 g?kg-1?d-1劑量范圍內(nèi)，具有一定的抗焦慮效應(yīng)，與地西泮的作用方向一致，以7.5 g?kg-1?d-1效果最優(yōu)，而3.75 g?kg-1?d-1和30 g?kg-1?d-1幾乎不表現(xiàn)抗焦慮效用[8]。采用高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)酸棗仁湯各組分與其抗焦慮效用具有一定的相關(guān)性，酸棗仁湯中的多糖和黃酮類成分是抗焦慮作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。酸棗仁湯還降低高架十字迷宮焦慮大鼠海馬中NE的釋放，降低5-HT功能，抑制海馬中5-HT的合成，這可能是酸棗仁湯抗焦慮作用的重要環(huán)節(jié)[9]。酸棗仁湯能明顯提高高架十字迷宮焦慮大鼠腦組織γ-氨基丁酸（GABA）A受體mRNA表達(dá)水平，而地西泮不能提高高架十字迷宮焦慮大鼠腦組織γ-GABAA受體mRNA的表達(dá)水平，推測酸棗仁湯與苯二氮類（地西泮等）藥物對γ-GABA具體作用途徑和環(huán)節(jié)可能有所不同[10]。

用酸棗仁湯治療30例廣泛性焦慮障礙患者，用藥4周后發(fā)現(xiàn)，酸棗仁湯組治療總有效率與氯硝西泮組無明顯差異；以漢密爾頓焦慮量表評分結(jié)果分析，酸棗仁湯組用藥2周始呈現(xiàn)療效，比氯硝西泮組起效緩慢，但4周后2組評分相當(dāng)，表明酸棗仁湯與氯硝西泮療程總療效沒有顯著差異；不良反應(yīng)癥狀量表評分顯示酸棗仁湯不良反應(yīng)少于氯硝西泮，治療后經(jīng)常規(guī)檢查未發(fā)現(xiàn)異常?？梢?，酸棗仁湯治療廣泛性焦慮障礙療效確切，不良反應(yīng)少，服藥依從性好，可以認(rèn)為酸棗仁湯是目前中藥抗焦慮治療的具有挖掘價值的藥物之一[11]。

4 清心滌痰湯

清心滌痰湯由黃連、柴胡、山梔、膽星、黃芩、菖蒲等組成，每日1劑，水煎，每日3次分服。孟昭蓉等[12]對77例痰火內(nèi)擾型廣泛性焦慮癥患者進(jìn)行了臨床觀察，其中40例用清心滌痰湯治療，37例用苯二氮類藥物舒樂安定治療。結(jié)果，2組整體療效相似，而治療組副作用明顯低于對照組。

5 靜心安神湯

靜心安神湯由夏枯草、醋柴胡、黃芩、赤芍等組成，經(jīng)常規(guī)煎制。選取氣郁化火型廣泛性焦慮癥患者65例，采取隨機(jī)、平行、對照原則，設(shè)立治療組、對照組，治療組33例，對照組32例，治療組給予中藥靜心安神湯治療，對照組給予西藥黛力新治療，每日1劑，分早晚各1次，療程為4周。在治療2周時，2組漢密頓焦慮量表分值均有所改善，但治療組的改善優(yōu)于對照組，2組分值具有極顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；至第4周時，2組漢密頓焦慮量表總分均較治療前明顯改善，2組漢密頓焦慮量表總分具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療2周和4周后，治療組和對照組的療效經(jīng)Ridit分析無明顯差異，說明2組療效相似。治療2周和4周后，治療組與對照組中醫(yī)癥狀觀察表評分經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均具有顯著性差異，說明治療組的中醫(yī)癥狀改善情況優(yōu)于對照組。治療2周和4周后，2組的療效經(jīng)Ridit分析均有顯著性差異，說明治療組中醫(yī)癥狀改善情況優(yōu)于對照組?？梢?，靜心安神湯對氣郁化火型廣泛性焦慮癥的治療作用與黛力新抗焦慮的療效相似，并且具有起效快、副作用少、病情復(fù)發(fā)率低的特點(diǎn)[13]。

6 柴胡加龍骨牡礪湯

孫松濤[14]應(yīng)用柴胡加龍骨牡礪湯加減治療廣泛性焦慮癥72例。臨床觀察表明，本方具有和解少陽、清熱鎮(zhèn)驚的作用，對于少陽郁熱型廣泛性焦慮癥具有良好的抗焦慮作用，近期治愈率為68.06%，總有效率為95.83%，尤其對懼用苯二氮類和三環(huán)抗郁藥的患者具有較好的臨床效果，副作用少，不失為治療廣泛性焦慮癥的良方。

7 逍遙散

逍遙散是中醫(yī)調(diào)治情志活動異常的經(jīng)典名方，在神經(jīng)精神科等疾患治療中應(yīng)用廣泛，療效較為顯著。逍遙散由柴胡、黃芩、姜半夏和桂枝等組成。小鼠爬梯實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蛯佟疤骄啃袨椤苯箲]模型，抗焦慮劑應(yīng)不減少爬梯數(shù)的數(shù)量而使站立數(shù)減少，逍遙散3 g?kg-1?d-1劑量時有較明顯的使爬梯數(shù)和站立數(shù)都減少的作用，表明其對焦慮模型有抑制作用，但抗焦慮效果不及地西泮[15]。連續(xù)14 d給予Wistar大鼠相應(yīng)劑量的丹梔逍遙散或逍遙散，采用群居接觸模型及開場實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ陀^察藥物的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丹梔逍遙散高、低劑量（14.4、7.2 g?kg-1?d-1）組均能增加群居接觸時間，增加大鼠豎起或修飾次數(shù)，逍遙散低劑量（10.53 g?kg-1?d-1）組可明顯增加大鼠豎起或修飾次數(shù)?？梢姡羞b散和丹梔逍遙散均具有一定的抗焦慮作用，以丹梔逍遙散作用更佳[16]。

賀玉琢[17]報道，在小鼠群居干擾實(shí)驗(yàn)時，加味逍遙散顯示抗焦慮作用。制備從加味逍遙散中去除一味生藥的處方提取物及單味生藥提取物，實(shí)驗(yàn)動物為雄性ddY系小鼠。在去一味生藥的加味逍遙散中，去梔子處方、去芍藥處方、去甘草處方延長小鼠群居干擾時間的作用消失。單味提取物中梔子提取物、薄荷提取物顯示延長小鼠群居干擾時間的作用。進(jìn)一步對山梔子提取物進(jìn)行分離，發(fā)現(xiàn)其乙酸乙酯部分有顯著延長小鼠群居干擾時間作用。對乙酸乙酯部分的主要成分去羥梔子苷進(jìn)行小鼠群居干擾實(shí)驗(yàn)，去羥梔子苷20及40 mg?kg-1?d-1時有顯著延長小鼠群居干擾時間作用。

8 柴胡疏肝散

柴胡疏肝散源于張介賓《景岳全書》，是在《傷寒論》四逆湯的基礎(chǔ)上加陳皮、川芍、香附而成，乃疏肝理氣良方，臨床用于治療抑郁癥，療效確切。通過大鼠群居接觸實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，柴胡疏肝散高、低劑量（30.32、15.16 g?kg-1?d-1）均明顯有增加群居接觸時間的作用，表明該方具有對抗群居實(shí)驗(yàn)所引起的矛盾沖突狀態(tài)，減輕動物的焦慮程度，增加其活動次數(shù)，具有明顯的抗焦慮作用[18]。

9 雅靜膠囊

雅靜膠囊由厄貝沙坦、氫氯噻嗪、知母、百合組成，是新型抗高血壓復(fù)方制劑。通過小鼠的高架十字迷宮、開場實(shí)驗(yàn)和明暗穿箱實(shí)驗(yàn)證實(shí)知母百合、雅靜膠囊的抗焦慮藥理作用，而厄貝沙坦及氫氯噻嗪無明顯抗焦慮作用，所以雅靜膠囊的抗焦慮作用主要是由知母起作用[19]。

10 清心安慮膠囊

清心安慮膠囊由柴胡、厚樸、丹參、牡蠣、茯苓等組成[20]。在小鼠高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)中，清心安慮膠囊在劑量為1.2 g?kg-1?d-1時，具有較為顯著的抗焦慮作用，但在更高劑量抗焦慮作用并未增加。明暗箱實(shí)驗(yàn)中清心安慮膠囊升高小鼠穿箱次數(shù)，顯示了相似的抗焦慮作用；清心安慮膠囊可明顯降低致驚厥劑戊四唑引起的小鼠死亡率，但對驚厥發(fā)生的潛伏期影響不明顯，說明其有緩和的抗驚厥作用，且可能與GABA能神經(jīng)通路有一定關(guān)系。大鼠高架十字迷宮結(jié)果與小鼠實(shí)驗(yàn)基本一致，表明清心安慮膠囊在不提高動物活動性的前提下，有穩(wěn)定可靠的抗焦慮作用。Vogel飲水沖突實(shí)驗(yàn)采用地西泮和丁螺環(huán)酮2種陽性藥，急性和慢性不同給藥方式實(shí)驗(yàn)，清心安慮膠囊Ⅱ組、Ⅲ組可顯著增加電擊情況下大鼠的飲水次數(shù)。清心安慮膠囊Ⅱ組及清心安慮膠囊Ⅲ組大鼠辨別戊四唑反應(yīng)的正確率有所下降，治療的天數(shù)愈多，療效愈好，并且清心安慮膠囊Ⅲ組下降的百分率大于清心安慮膠囊Ⅱ組?？梢?，劑量為0.6 g?kg-1?d-1和1.2 g?kg-1?d-1時，清心安慮膠囊在 Vogel飲水沖突實(shí)驗(yàn)和五甲烯四氮唑辨別刺激拮抗實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出明顯的抗焦慮作用。

地西泮與清心安慮膠囊均能不同程度的使五甲烯四氮唑辨別刺激大鼠γ-GABAA-α2受體mRNA表達(dá)上調(diào)，與模型組比較，地西泮組與清心安慮膠囊Ⅱ組有顯著差異，說明清心安慮膠囊可通過上調(diào)γ-GABAA-α2受體而增強(qiáng)γ-GABA轉(zhuǎn)導(dǎo)效應(yīng)，發(fā)揮其抗焦慮作用。在高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)及五甲烯四氮唑辨別刺激拮抗實(shí)驗(yàn)中，地西泮和清心安慮膠囊Ⅱ組，均能顯著降低大鼠海馬及腦干組織中NE和5-HT含量，對5-HT代謝產(chǎn)物五羥吲哚乙酸的含量無顯著影響。各組對大鼠海馬組織中DA的含量無顯著影響，但可不同程度的降低其代謝產(chǎn)物3，4-二羥基苯乙酸的含量；而各組對腦干組織中的DA含量影響則較為顯著，能明顯降低其含量，且可不同程度的降低3，4-二羥基苯乙酸的含量。五甲烯四氮唑辨別刺激拮抗實(shí)驗(yàn)中各組對大鼠海馬及腦干組織中DA的含量均無顯著影響?？赡苁且?yàn)镈A對不同模型的敏感性不同造成。

11 復(fù)方郁金膠囊

復(fù)方郁金膠囊由郁金、酸棗仁、合歡和茯苓4種中藥組成。自主活動實(shí)驗(yàn)表明，復(fù)方郁金膠囊縮短不動時間同時不增加小鼠的自主活動，其中1.8 mg?kg-1?d-1劑量可以減少小鼠的自主活動，與對照組相比，差異有顯著性。在高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)中，復(fù)方郁金膠囊在1.8、3.6 mg?kg-1?d-1劑量可以增加小鼠在開臂內(nèi)停留時間和次數(shù)，與對照組相比，差異均有顯著性。在孤養(yǎng)應(yīng)激實(shí)驗(yàn)中，復(fù)方郁金膠囊在1.8、3.6 mg?kg-1?d-1劑量時可以降低孤養(yǎng)應(yīng)激小鼠引起的體溫升高。復(fù)方郁金膠囊在不增加小鼠自主活動基礎(chǔ)上，可改善焦慮模型小鼠行為，具有抗焦慮作用，這可能與其中的酸棗仁的抗焦慮作用有關(guān)[21]。

12 安神一號膠囊

實(shí)驗(yàn)組口服由甘肅中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)研究中心生產(chǎn)的安神一號膠囊，采用雙盲隨機(jī)對照方法，以經(jīng)典三環(huán)類抗抑郁藥多慮平為陽性對照。安神一號膠囊具有肯定的抗焦慮效果，雙盲對照研究顯示，安神一號膠囊的抗焦慮療效接近對照組，與經(jīng)典的抗焦慮劑療效基本相同。在療效相當(dāng)?shù)那闆r下，可以顯著減少藥物的所帶來的副反應(yīng)，特別是消化系統(tǒng)副反應(yīng)，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能影響也較輕[22]。

13 神安康膠囊

神安康膠囊是治療中醫(yī)屬辨證肝郁化火證的神經(jīng)衰弱、焦慮癥的中藥新藥。對中藥復(fù)方神安康膠囊與舒樂安定治療肝郁化火證的神經(jīng)衰弱、焦慮癥患者182例的臨床療效進(jìn)行觀察，結(jié)果，治療組121例，顯效率為78.51%；對照組61例，顯效率為68.85%，二者間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明神安康膠囊與舒樂安定治療神經(jīng)衰弱、焦慮癥的療效相當(dāng)。通過對肝郁化火主癥及焦慮癥治療前后焦慮自評量表（SAS）分值的變化等觀察表明，具疏肝解郁、清心化痰、寧心安神之功的神安康膠囊具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、催眠、調(diào)整中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮和抑制作用，且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，提示可代替舒樂安定用于治療神經(jīng)衰弱、焦慮癥[23]。

14 日本漢方制劑（Sho-ju-sen，SK）

SK是一種日本漢方制劑，具有滋補(bǔ)功效，由箬竹葉水提物、日本赤松針及俄國人參的乙醇提取物，按8∶1∶1的比例混合而成。臨床研究表明，長期服用SK能改善多種癥狀，如疲乏、營養(yǎng)性肌張力障礙、抑郁、焦慮、失眠等。Kuribara H等[24]對SK的抗焦慮作用及其作用特征進(jìn)行了臨床前期評價。選用6周齡MY系雄性小鼠，單次灌服SK后高架十字迷宮試驗(yàn)和活動測試均無明顯變化，而地西泮（1或2 mg?kg-1?d-1）能延長小鼠在開放臂的滯留時間（抗焦慮作用），且呈劑量依賴關(guān)系，2 mg?kg-1?d-1劑量時自主活動顯著增加。自由攝取SK（10%）7 d后產(chǎn)生明顯的抗焦慮作用，其效果與單純服用地西泮（1 mg?kg-1?d-1）相同，而SK（1%、3%、30%）抗焦慮作用較10%SK弱。在SK的成分中，只有箬竹葉水提物（8%）顯示抗焦慮作用，只有日本赤松針（1%）輕度增加自主活動。SK和箬竹葉水提物服用4 d后顯示抗焦慮作用，7 d達(dá)峰值。停藥后作用逐漸減弱，但效果能維持3～4 d。SK（10%）與地西伴（1 mg?kg-1?d-1）聯(lián)合用藥具有顯著抗焦慮作用，箬竹葉水提物與地西伴聯(lián)合用藥具有抗焦慮作用傾向。氟馬西尼是一種苯二氮類受體拮抗藥，單獨(dú)使用不改變小鼠在開放臂中的滯留時間，但可完全逆轉(zhuǎn)SK、箬竹葉水提物和地西洋的抗焦慮作用。因此，SK長期服用會產(chǎn)生抗焦慮作用，其中箬竹葉的水提物箬竹葉水提物是SK中抗焦慮作用的主要成分，此外苯二氮類受體參與SK和箬竹葉水提物的抗焦慮作用。

15 神氣飲

神氣飲為張仲景名方，原汁經(jīng)口服預(yù)試毒性極小，無法測定出半數(shù)致死量（LD50），則進(jìn)行最大耐受量的測定，最大耐受量相當(dāng)于臨床人用劑量的145.8倍。在雙向主動回避反應(yīng)誘發(fā)焦慮實(shí)驗(yàn)中，神氣飲于0.03～1.0 g?kg-1?d-1劑量下，可減少大鼠的非條件反應(yīng)次數(shù)及實(shí)驗(yàn)間的誤動作次數(shù)，顯示具有抗焦慮作用。在黑白室誘發(fā)焦慮模式實(shí)驗(yàn)中，神氣飲于0.3～1.0 g?kg-1?d-1的劑量對小鼠在黑白室誘發(fā)焦慮模式下，可減少小鼠在黑室的滯留時間，增加小鼠在白室的滯留時間。神氣飲在0.3 g?kg-1?d-1時可增加腦干內(nèi)5-羥吲哚乙酸的濃度，并減少DA、NE、5-HT的濃度。其抗焦慮作用與增加腦內(nèi)5-HT的轉(zhuǎn)化率有關(guān)[25]。

16 解郁丸

解郁丸由柴胡、白芍、當(dāng)歸、郁金等中藥組成。采用小鼠高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)、應(yīng)激導(dǎo)致孤養(yǎng)小鼠體溫升高實(shí)驗(yàn)評價解郁丸的抗焦慮活性，高劑量解郁丸（263 mg?kg-1?d-1）能增加小鼠在開臂內(nèi)運(yùn)動時間百分率和抑制應(yīng)激所致孤養(yǎng)小鼠的體溫升高，在小鼠高架十字迷宮與應(yīng)激導(dǎo)致孤養(yǎng)小鼠體溫升高模型上顯示出抗焦慮作用；解郁丸對小鼠自主活動無影響，表明其在抗焦慮的劑量下無鎮(zhèn)靜的副作用。因此，解郁丸有一定的抗焦慮作用[26]。

17 結(jié)語

上述眾多研究表明，運(yùn)用現(xiàn)代科技方法，學(xué)術(shù)界已經(jīng)逐步開展中藥復(fù)方制劑抗焦慮作用的藥效、機(jī)制以及物質(zhì)基礎(chǔ)方面的研究，以便為中醫(yī)藥治療焦慮癥提供科學(xué)、可信的依據(jù)。我國中草藥資源豐富，對中藥復(fù)方制劑的抗焦慮功效研究方興未艾，其具有不良反應(yīng)小、安全范圍廣、價格便宜等優(yōu)點(diǎn)。今后抗焦慮中藥復(fù)方制劑的研究工作，應(yīng)進(jìn)一步結(jié)合焦慮癥在神經(jīng)生物、神經(jīng)內(nèi)分泌等方面的發(fā)病機(jī)制，針對焦慮癥的中醫(yī)證候特點(diǎn)，深入探討中藥復(fù)方制劑的多層次、多途徑、多靶點(diǎn)的作用機(jī)制及功效特點(diǎn)，對中藥復(fù)方優(yōu)化方面的研究也需要進(jìn)一步進(jìn)行?？梢?，中藥復(fù)方制劑抗焦慮作用必將有廣闊的發(fā)展前景。

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