血栓抽吸導管在心肌梗死急性期和恢復期介入治療中的價值

顏紅兵,趙漢軍

血栓抽吸導管在心肌梗死急性期和恢復期介入治療中的價值

顏紅兵,趙漢軍＊

隨著循證醫(yī)學證據(jù)的積累,血栓抽吸導管在急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療手術(shù)(急診PCI)的價值逐漸得到認可。但由于臨床試驗規(guī)模還不夠大、諸多細節(jié)問題沒有回答,因此還存在一些爭議。本文將從血栓抽吸獲益的機制入手、結(jié)合對主要臨床試驗的解讀,討論血栓抽吸在心肌梗死急性期和恢復期介入治療術(shù)中的價值。應該強調(diào),血栓抽吸不僅可以改善無復流和遠端栓塞,抽吸導管也為臨床醫(yī)生提供了一個進行局部治療的途徑,對于超選擇藥物灌注或生物治療可能有重要價值。

急性心肌梗死;血栓抽吸;無復流;遠端栓塞

TAPAS研究顯示急性 ST段抬高心肌梗死(STEMI)急診經(jīng)皮冠狀動脈(冠脈)介入治療(PCI)時進行血栓抽吸有益[1,2],由此在學術(shù)界引起了熱烈討論。

該研究入選了 1 071例 STEMI患者,采用 6F Export抽吸導管進行血栓清除術(shù)。與常規(guī) PCI組比較,血栓抽吸組心肌再灌注指標明顯改善,1年全因死亡減少 38%(P=0.04)、心性死亡下降 46%(P=0.02)、再梗死事件降低 49%(P=0.05)、心性死亡或非致命性再梗死事件減少 43%(P=0.009),心肌再灌注指標改善與預后改善相關(guān)(P≤0.004～0.0001)[1,2]。該研究作為迄今規(guī)模最大的前瞻性隨機對照試驗為應用普通血栓抽吸導管提供了依據(jù),由此改變了急診 PCI策略,即以血栓抽吸后盡可能直接置入支架取代常規(guī)預擴張后置入支架。

1 不同種類血栓清除裝置的價值不同

血栓清除裝置分為普通抽吸導管、機械性血栓清除裝置和血栓保護裝置(包括遠端阻塞、近端阻塞和遠端濾過)3大類,種類不同,其應用價值也不同。

對 30項隨機試驗 6 415例患者(STEMI＜12 h)的薈萃分析[3]顯示,與常規(guī)直接 PCI相比,采用血栓抽吸(9項應用普通抽吸導管)可以使術(shù)后 6個月死亡減少39%(P=0.018),而機械性抽吸使術(shù)后 5個月死亡增加 89%(P=0.05),采用血栓保護裝置對術(shù)后 4個月死亡率無影響(P=0.69)。專門對普通抽吸導管策略薈萃分析[4](9項隨機試驗 2 417例患者,STEMI＜9～12 h)顯示,與常規(guī)直接 PCI相比,采用普通抽吸導管策略可以使心肌梗死溶栓治療臨床試驗(TIMI)血流 3級和心肌染色分級(MBG)3級比率分別提高 7.3%和64%(P＜0.0001)、遠端栓塞率降低 60%(P＜0.0001)、術(shù)后 1個月死亡減少 45%(P=0.04)。血栓保護裝置和機械性裝置未能顯示獲益的原因可能是器械損傷血管,或器械通過病變引起進一步栓塞,結(jié)果抵消了后續(xù)保護作用;操作復雜耗時過長,可能延遲冠脈血流的恢復;不能有效清除微小栓塞物質(zhì);血栓保護裝置不適合于前降支急性閉塞患者等。普通抽吸導管具有操作簡便、損傷小、術(shù)中可隨時重復使用和抽吸有效等優(yōu)點,可能與其改善 STEMI患者預后有關(guān)[5]。

2 急性 ST段抬高心肌梗死急性期應用血栓抽吸導管的爭議

2.1 對試驗規(guī)模的爭議

De Luca等[4]的薈萃分析中,僅 TAPAS樣本量較大(1 071例),其余 8項樣本量均偏小(50～353例)。因此有學者認為普通抽吸導管的價值缺乏說服力。新近發(fā)表的 EXPIRA研究 2年隨訪結(jié)果顯示,普通抽吸導管組的心性死亡和主要心血管不良事件均低于常規(guī)直接 PCI組(0%比 6.8%,P=0.012;4.5%比 13.7%,P=0.038),心肌灌注改善與死亡率改善相關(guān)[6]。此外,薈萃分析 11項隨機試驗 2 886例患者中有 7項共1 815例對比普通抽吸導管與常規(guī)直接 PCI效果(910例比 905例),也證實普通抽吸導管可以降低死亡率(每治療 34例可減少 1例死亡,P=0.011)[7]。鑒于此,美國相關(guān)指南已將應用普通抽吸導管列為Ⅱa類建議和 B類證據(jù)。隨著臨床證據(jù)的積累,建議級別可能還會提升。

2.2 對試驗結(jié)果解讀的爭議

一些學者認為 TAPAS研究中普通抽吸導管組和常規(guī)直接 PCI組肌酸激酶(CK)和肌酸激酶 MB同工酶(CK-MB)峰值并無差異,因而對其 1年死亡率的改善提出質(zhì)疑。是否由于該研究入組了診斷造影時TIMI血流2～3級的患者(普通抽吸導管組 45.3%,常規(guī)直接 PCI組 40.5%),從而影響了 CK和 CK-MB峰值結(jié)果尚不可知[1]。HORIZONSAMI亞組分析顯示,普通抽吸導管組與常規(guī) PCI組相比術(shù)后 30天和 1年的死亡、心性死亡等無差異(TCT2009資料)。亞組分析中,普通抽吸導管組(381例)和常規(guī)直接 PCI組基線資料顯著不匹配(2 917例),前者既往心肌梗死、PCI、外科搭橋和吸煙比例高,診斷性造影時發(fā)現(xiàn)血栓比例、后擴張比例和總支架長度均高于后者,這些無疑會對結(jié)果造成影響。該亞組分析中還報告了普通抽吸導管組術(shù)后 30天和 1年卒中發(fā)生率高于常規(guī)直接PCI組(1.6%比 0.4%,P=0.01;1.9%比 0.8%,P=0.006),但并沒有提供圍手術(shù)期出血性或缺血性卒中情況(顯然,血栓抽吸與出血性腦卒中無關(guān),也與恢復期腦卒中無關(guān))。另一項亞組分析顯示,血栓患者的30天全因死亡或心性死亡率均高于未見血栓者(TCT2009資料)。理論上,普通抽吸導管操作在撤除抽吸導管時可能導致血栓脫落帶來腦栓塞的風險(球囊預擴張面臨同樣的問題),但嚴格規(guī)范操作應該可以避免。因此,上述結(jié)果中普通抽吸導管組卒中發(fā)生率較高究竟是由于該組病情重、資料不匹配抑或是由于操作或應用抗凝藥物(比伐盧定或肝素聯(lián)用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑)引起不得而知。不過,薈萃分析[3]顯示,普通抽吸導管組和常規(guī)直接 PCI組腦卒中發(fā)生率 (未注明缺血或出血性)分別為 4.6‰和0.66‰(風險比 3.43,P=0.085;風險差異 0.016,P=0.067),值得關(guān)注。

2.3 選擇性應用抑或常規(guī)應用?

血栓抽吸應該限于解剖適宜的血管(可以通過并不會帶來明顯損傷)。選擇應用抑或常規(guī)應用抽吸導管涉及以下幾個方面問題：①梗死面積;②血栓負荷;③TIMI血流問題;④梗死時間。

對于估計梗死面積較小如罪犯血管直徑小于2.25mm、同時有明顯血栓負荷和臨床癥狀的主支(遠段)或邊支血管(如鈍緣支、對角支、左心室后支或后降支),筆者認為應該常規(guī)進行血栓抽吸,不置入支架或單純球囊擴張,避免發(fā)生遠端栓塞或夾層。

對于血栓負荷重、TIMI血流 0～1級和梗死時間較短的 STEMI患者進行血栓抽吸。但是對于造影結(jié)果提示血栓負荷較輕、TIMI血流 2～3級或梗死時間較長的 STEMI患者是否應進行血栓抽吸,存在爭議。從心肌循環(huán)受阻角度來看一定要將遠端栓塞與無復流加以區(qū)別對待[8]。而目前國內(nèi)外仍有一部分研究者將兩者混淆使用。筆者認為,遠端栓塞應該指原發(fā)于血栓或斑塊脫落直接導致的血流受阻,微循環(huán)不一定受累及;而無復流應該專指斑塊內(nèi)部蛋白或化學物質(zhì)釋放和再灌注損傷導致微循環(huán)系統(tǒng)阻塞,主要為分子水平反應從而導致繼發(fā)性的微循環(huán)血管床的血栓形成、痙攣或細胞水腫、白細胞聚集等。目前缺乏脫落的血栓物質(zhì)引起繼發(fā)性血流受阻的證據(jù)[8]。Kotani等[9]的研究顯示,急診 PCI發(fā)生無復流和未發(fā)生無復流的患者血栓負荷無差異。而且,對發(fā)生無復流的患者再次進行抽吸可以改善血流。再次抽吸物中有較多斑塊物質(zhì),而血栓物質(zhì)很少,提示斑塊成分而非血栓成分是無復流的主要原因。趙漢軍等[10]的研究顯示,抽吸導管可以有效清除罪犯病變的部分斑塊物質(zhì),與僅見血栓物質(zhì)患者相比,抽出斑塊物質(zhì)的患者心肌再灌注指標、梗死面積和術(shù)后心功能均好于僅抽出血栓物質(zhì)的患者。提示血栓抽吸獲益的機制不僅包括抽吸導管清除血栓的能力,也包括其斑塊減容的作用。因此,源于斑塊內(nèi)分子介質(zhì)釋放或再灌注損傷考慮為急診 PCI無復流的主要機制。

對血栓負荷不重、TIMI血流 2～3級但嚴重狹窄的 STEMI患者是否應行急診 PCI或血栓抽吸也有爭議。筆者主張血栓抽吸后行 PCI,因為患者依然有癥狀并且 ST段抬高,提示心肌依然進行性壞死。包括TAPAS研究在內(nèi)有 6項試驗的患者入選包括了診斷造影時 TIMI血流 2～3級的 STEMI患者[1,2,4],由于沒有進行亞組分析或?qū)ｉT設計的隨機對照試驗發(fā)表,還缺乏這類患者可從血栓抽吸策略中獲益的直接證據(jù)。TAPAS研究中血栓抽吸組診斷造影時 TIMI血流 2～3級(有癥狀并且 ST段抬高)患者占 45.2%、造影發(fā)現(xiàn)血栓比例為 48.6%,而 72.9%的患者經(jīng)抽吸獲得了血栓或斑塊物質(zhì)、60.4%可確認有血栓成分[1]。這說明有相當一部分 TIMI 2～3級且無影像證據(jù)的 STEMI患者有冠脈內(nèi)血栓存在。早期研究也表明,即便診斷造影未見血栓征象的 STEMI患者(發(fā)病 ＜24 h),25%可經(jīng)導管抽吸出血栓[11]。因此,無論是清除血栓減少遠端栓塞或清除斑塊減少遠端栓塞或無復流,都應積極進行血栓抽吸。正在進行的 TAPASⅡ試驗旨在研究血栓抽吸在急性非 ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)PCI中的價值[12]。已知 NSTEMI的機制主要為非完全性血管閉塞。因此,TAPASⅡ的結(jié)論應當可以推廣到這一類人群。

3 急性 ST段抬高心肌梗死恢復期的應用

有 80%～90%的 STEMI患者在出現(xiàn)癥狀后 4～6 h內(nèi)行冠脈造影表現(xiàn)為血栓性閉塞[11]。隨時間推移,冠脈內(nèi)血栓可部分自溶并且自通比率有所上升,但12～24 h的血栓性閉塞比例仍然高達 65%[11,12]。近年強化抗栓治療使這一比例有所下降,但仍有 46.3%的 STEMI患者發(fā)病 12 h內(nèi)進行冠脈造影可見冠脈內(nèi)血栓、60.4%患者可抽出血栓[1]。對梗死時間相對較長但有 PCI指征的患者,如果診斷造影發(fā)現(xiàn) TIMI血流0～1級或 TIMI血流 2～3級合并嚴重狹窄,從清除血栓或斑塊物質(zhì)(尤其是斑塊內(nèi)分子介質(zhì))預防遠端栓塞和無復流來看,也應該積極進行血栓抽吸。新近發(fā)表的一項研究比較了不同時間應用普通抽吸導管對改善心肌再灌注的影響[13]。該研究入選了 299例 STEMI患者,在 150例應用普通抽吸導管,在 149例采用常規(guī) PCI。根據(jù)應用抽吸導管的時間,普通抽吸導管再分為≤3 h組、3～6 h組和 6～12 h組。結(jié)果顯示,與常規(guī)PCI組比較,在 3～6 h和 6～12 h應用抽吸導管能夠明顯改善心肌再灌注,而且 6～12 h組更為明顯。

病情不穩(wěn)定的 STEMI恢復期患者如發(fā)生心肌缺血等事件應進行 PCI,而病情穩(wěn)定的恢復期患者是否應接受 PCI有爭議[14]。一項涉及 3 560例 STEMI患者(84%為梗死相關(guān)動脈完全閉塞)的薈萃分析顯示,恢復期(最長 60天)實施 PCI與只給予最佳藥物治療比較明顯改善患者心功能和生存率[15]。然而,OAT研究(2 000例 STEMI患者,100%為梗死相關(guān)動脈完全閉塞)顯示,恢復期(最長 28天)實施 PCI同只給予最佳藥物治療比較僅僅降低后續(xù) 5年內(nèi)的血管重建率,并不降低死亡、再梗死或心力衰竭風險[16]。STEMI恢復期擬接受 PCI的患者如造影時發(fā)現(xiàn)有明顯血栓或血管閉塞,支架置入前進行血栓抽吸可能有益。不過,目前缺乏這方面的直接證據(jù)。

4 血栓抽吸之外的獲益

經(jīng)指引導管冠脈內(nèi)灌注糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑可提高冠脈內(nèi)藥物濃度[17]。不過,經(jīng)指引導管給藥過程中存在灌注藥物向主動脈根部返流以及向非罪犯血管分流等不足。經(jīng)抽吸導管給藥可能避免上述不足,達到提高藥效同時減少不良事件的效果。筆者一項 108例 STEMI患者研究顯示,與單純血栓抽吸相比,血栓抽吸后聯(lián)合抽吸導管內(nèi)灌注替羅非班,可以增加 PCI術(shù)后罪犯血管 TIMI血流 3級的比例,降低 CKMB、cTn I峰值并提高住院期間左心室射血分數(shù),兩組間的出血事件無差異[18]。提示經(jīng)抽吸導管罪犯血管內(nèi)灌注糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑安全、可行,有望成為提高療效的新途徑。筆者正在進行的注冊研究(NCT01181388)將進一步對比經(jīng)抽吸導管和經(jīng)指引導管灌注替羅非班對 STEMI患者心肌灌注和出血并發(fā)癥的影響。此外,有研究顯示在 STEMI患者經(jīng)導引導管冠脈內(nèi)灌注腎素—血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、腺苷、尼可地爾和維拉帕米等藥物有益。通過抽吸導管向梗死相關(guān)動脈輸注干細胞,可能使更多的細胞在梗死心肌邊緣定植而提高干細胞的治療效果。經(jīng)抽吸導管灌注基因工程載體,可能令梗死心肌邊緣的細胞與載體發(fā)生良好的接觸而獲得更好的臨床效果。因此,抽吸導管有望成為 STEMI靶向治療的首選途徑。

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(編輯：汪碧蓉)

100037 北京市,中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 心血管病研究所 阜外心血管病醫(yī)院 冠心病診治中心

顏紅兵 教授 博士 博士研究生導師 主要從事急性冠脈綜合征的臨床與基礎研究 Email：yan591204@yahoo.com.cn 通訊作者：顏紅兵

R541

C

1000-3614(2010)06-0405-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2010.06.002

2010-09-24)

?專題筆談?