過敏性鼻炎及過敏原免疫治療機制的研究進展①

王 敏 張 偉 綜述 張 羅 審校 （首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院 北京市耳鼻咽喉科研究所耳鼻咽喉頭頸科學教育部重點實驗室,北京 100730）

過敏性鼻炎及過敏原免疫治療機制的研究進展①

王 敏 張 偉 綜述 張 羅 審校 （首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院 北京市耳鼻咽喉科研究所耳鼻咽喉頭頸科學教育部重點實驗室,北京 100730）

過敏性鼻炎（Allergic rhinitis,AR）是鼻科臨床的常見病,雖然不至危及生命,卻嚴重影響了患者的生活質(zhì)量,并且與鼻竇炎、耳炎、呼吸道感染和哮喘等多種疾病的發(fā)生密切相關。AR的治療方法主要包括避免接觸過敏原、藥物治療和過敏原特異性免疫治療（Allergen immunotherapy,AIT）三種。避免過敏原接觸是首選的方法,但很多情況下無法完全避免;抗炎為目的的藥物治療是常用的治療方法,但往往只是對癥治療且患者不能很好耐受;AIT療法是目前唯一能夠控制AR自然進程的治療方法,這種療法具有很多優(yōu)點,如臨床療效持久、停藥后藥效仍能維持數(shù)年、預防新的異位變態(tài)反應、延緩AR發(fā)展成哮喘的過程以及減少藥物的使用等,因此AIT療法在AR治療中備受關注。本文簡要介紹AR發(fā)病的免疫學機制,以及AIT療法對其的免疫調(diào)控機制的研究進展。

1 AR發(fā)病的免疫學機制

AR為典型的Ⅰ型變態(tài)反應,是發(fā)生在鼻黏膜的一種Th2偏離性慢性炎癥反應。暴露于過敏原后,鼻黏膜部位的不成熟樹突細胞（dendritic cells,DCs）對過敏原進行捕獲和提呈,隨后DC細胞活化Th0細胞向Th2細胞分化。Th2細胞主要分泌 IL-4、IL-5、IL-9和IL-13等細胞因子,這些Th2因子作用于嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞和肥大細胞后產(chǎn)生多種效應。另外,Th2細胞能夠促進B細胞合成過敏原特異性IgE,這些IgE與肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面的高親和性IgE受體結(jié)合。當患者再次暴露于此種過敏原時,過敏原可迅速與肥大細胞和嗜堿性粒細胞表面的IgE結(jié)合,導致IgE發(fā)生橋聯(lián),靶細胞膜變得不穩(wěn)定,脫顆粒釋放組胺、前列腺素、白三烯、血小板激活因子以及Th2細胞因子等多種炎性介質(zhì),從而迅速引起鼻堵、噴嚏和流涕等癥狀。上述為經(jīng)典的Th1/Th2平衡學說。調(diào)節(jié)性T細胞（regu latory T cells,Treg）和Th17細胞的發(fā)現(xiàn)對經(jīng)典Th1/Th2平衡學說進行了完善。近期DC細胞、Treg細胞和Th17細胞在AR發(fā)病中的作用受到較大關注。

1.1 DC細胞 DC細胞是機體功能最強的專職抗原遞呈細胞,分為髓樣樹突細胞（myeloid dendritic cells,mDCs）和漿細胞樣樹突細胞（plasmacytoid dendritic cells,pDCs）兩個亞群。mDCs又稱 DC1,表面標志為CD11C+,主要識別細菌性病原體,Toll樣受體（Toll-like receptor,TLR）表達譜為TLR2和TLR4,釋放的效應因子主要為IL-12、TNF-α和IL-6;pDCs又稱DC2,表面標志為CD123+,主要識別病毒性病原體,TLR表達譜為TLR7、TLR8和TLR9,是Ⅰ型 IFNs的主要來源,能夠引起IFNα相關Th1樣反應。

DCs對Th0向Th1和Th2細胞的分化具有雙向調(diào)控作用,在AR患者中,DC細胞促進Th0向Th2細胞方向分化。那么,在Th2細胞所致AR中發(fā)揮重要作用的是pDCs還是mDCs?針對這一問題的解釋目前存在兩種觀點。一些學者支持pDCs在AR的發(fā)生中起了重要作用。因為,pDCs除了表達天然免疫受體TLR9還表達高親和性的獲得性免疫受體FcεRI（IgE 受體）,而TLR9和 FcεRI體外介導的反應互相對抗[1,2],TLR9反應下調(diào)pDCs FcεRI受體的表達,而IgE受體刺激劑預處理的pDCs TLR9表達降低且IFN-α的分泌減弱,表明pDCs可能是Th1/Th2免疫軸中的關鍵細胞。另外,AR患者中發(fā)現(xiàn)鼻黏膜pDCs數(shù)目顯著升高,且pDCs細胞TLR9依賴的天然免疫刺激性IFN-α生成功能受損,而pDCs的這種功能損傷與過敏狀態(tài)正相關,與pDCs表面獲得性免疫受體FcεRI的表達負相關[3,4]。另有一些學者支持mDCs在AR的發(fā)生中起了重要作用。KleinJan等[5]發(fā)現(xiàn)AR患者鼻黏膜CD11c+DCs（mDCs）細胞數(shù)顯著高于健康對照,而pDCs水平未見顯著升高,且AR患者mDCs表現(xiàn)出更加成熟的細胞表型CD86;另外,在卵白蛋白（ovalbumin,OVA）誘導的小鼠AR模型中觀察到mDCs在鼻部嗜酸性粒細胞炎癥處聚集,將mDCs條件性去除后,OVA致敏小鼠鼻腔再次暴露于OVA后未誘導出嗜酸性粒細胞的增多,且未促進OVA特異性IgE水平和Th2細胞因子的產(chǎn)生,但是用OVA沖擊的mDCs鼻內(nèi)致敏小鼠后能夠誘導嗜酸性粒細胞增多和Th2細胞因子的產(chǎn)生,由此推斷mDCs在Th2細胞所致AR中起了重要作用。作者認為研究結(jié)果的不同可能與研究對象的選擇不同有關,常年性慢性鼻炎癥反應與季節(jié)性急性鼻炎癥反應在抗原呈遞的機制方面可能存在不同。

1.2 Treg細胞 Treg細胞是一群具有免疫抑制功能的T細胞,主要通過IL-10或TGF-β細胞因子及細胞間接觸對多種細胞產(chǎn)生下調(diào)效應,以調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡,誘導免疫耐受的出現(xiàn)。Treg細胞是近期發(fā)現(xiàn)的一群新的T細胞亞群,對Treg細胞的認識經(jīng)歷了三個階段。最初認為CD4+CD25+細胞為Treg細胞。隨后人們發(fā)現(xiàn)CD25抗原缺乏特異性,在許多活化的T細胞上也有表達,而Foxp3特異性表達在Treg細胞上,進而將 CD4+CD25+Foxp3+做為Treg細胞的表面標志。隨著研究的深入,人們進一步發(fā)現(xiàn)Treg細胞分為多個細胞亞群,主要包括天然Treg、分泌IL-10的Treg（Tr1）和分泌TGF-β的獲得性Treg（Th3）。

AR患者存在Treg細胞介導的免疫耐受功能缺陷。表現(xiàn)在患者血清IL-10水平顯著低于正常對照且與血清總IgE水平負相關[6];AR小鼠脾單個核細胞Foxp3mRNA的表達顯著減少且外周血CD4+CD25+Foxp3+Tregs（天然Treg）比例顯著降低[7];隨訪兩年后仍然維持單一過敏狀態(tài)的兒童AR患者,其IL-10和IFN-γ水平明顯高于多重過敏兒童[8]。但是,與上述結(jié)果不同[7],Han等[9]發(fā)現(xiàn)AR患者外周血單個核細胞（Peripheral blood mononuclear cells,PBMC）中CD4+CD25+Foxp3+Tregs細胞數(shù)目和功能與正常對照并無顯著差別,而PBMC中過敏原特異性IL-10+IL-4-CD4+Tr1細胞的比率降低,并且與臨床癥狀指數(shù)負相關。因此提示不同過敏原種類和不同疾病狀態(tài)的AR中可能是不同的Treg亞群發(fā)揮了作用。

1.3 Th17細胞 Th17細胞是近期發(fā)現(xiàn)的另一群新的細胞亞群。最近,Nature[10]、Science[11]、Hepatology[12]等刊物接連刊登Th17細胞的相關研究,Th17細胞作為免疫系統(tǒng)的重要組成部分越來越受到人們的重視。Th17細胞表達的細胞因子、生物學功能和分化過程完全不同于Th1和Th2細胞,主要分泌細胞因子IL-17、IL-17F和IL-22,這些細胞因子的共同作用體現(xiàn)為動員、募集及活化中性粒細胞。IL-17是Th17細胞分泌的主要效應因子,又稱IL-17A,十多年前從活化的T細胞中發(fā)現(xiàn),相關的細胞因子包括IL-17B、C 、D、E（又稱 IL-25）和 F,這些細胞因子共同構成了IL-17細胞因子家族。

正常情況下,Th17細胞參與中性粒細胞介導的前炎癥反應;然而過量的Th17細胞容易導致自身免疫病和哮喘等多種疾病的發(fā)生。最早人們只在病毒性鼻炎患者鼻分泌物中檢測到IL-17的濃度升高,而在AR患者中未檢測到IL-17濃度的升高[13]。但是,近期很多研究表明Th17細胞在AR的發(fā)病中也起重要作用。AR患者鼻腔灌洗液中IL-17水平明顯升高,且AR患者鼻過敏原激發(fā)后的誘導痰中IL-17的分泌也顯著增高[14,15]。Ciprandi等[16]首先對樺樹單一過敏性AR患者非花粉季節(jié)血清IL-17水平進行了觀察,只在最嚴重的AR患者中檢測到IL-17。Ciprandi等[17]進一步對AR患者花粉季節(jié)血清IL-17水平進行觀察,發(fā)現(xiàn)花粉季節(jié)的IL-17水平與患者臨床癥狀、藥物使用及外周嗜酸性粒細胞明顯相關,提示血清IL-17水平可作為過敏反應嚴重程度的標志。近期,Ciprandi等[18]從細胞水平也證實了Th17細胞在AR中的作用,發(fā)現(xiàn)AR患者PBMC中IL-17+T細胞的比率明顯高于正常對照,且PBMC體外用特異性的抗原擴增后IL-17+T細胞的比率同樣高于正常對照。

盡管現(xiàn)有研究提示Th17細胞參與了AR的發(fā)生,但仍有很多問題尚不清楚。例如,IL-17F是Th17細胞分泌的另外一種與IL-17非常相近的細胞因子,但已有研究顯示IL-17F與IL-17在功能上有一定區(qū)別,而目前Th17細胞在AR中作用的研究多集中于IL-17的研究,那么IL-17F在AR發(fā)病中是否起了作用,其作用與IL-17有何區(qū)別?另外,AR是一種Th2反應,而Th17細胞參與了AR的發(fā)生,那么Th17細胞與Th2細胞是如何相互作用的?這些問題都有待進一步研究。

AR的發(fā)病是包括DC細胞、Treg細胞、Th2細胞和Th17細胞在內(nèi)的多種細胞功能失調(diào)的結(jié)果,這些細胞間互相作用,互相調(diào)節(jié),共同構成了一個復雜的網(wǎng)絡。

2 AIT治療對AR的免疫學調(diào)控機制

AIT療法,又稱脫敏療法或減敏療法,主要通過對過敏原免疫應答的多個步驟進行調(diào)節(jié)來誘導免疫耐受的出現(xiàn)。AIT治療根據(jù)給藥途徑不同分為皮下免疫治療（Subcutaneous immunotherapy,SCIT）、舌下免疫治療（Sublingual immunotherapy,SLIT）、口服和鼻局部免疫治療。AIT治療的應用已有上百年的歷史,皮下途徑是一種傳統(tǒng)的給藥方式,而舌下途徑是近期出現(xiàn)的給藥方式,口服或鼻局部給藥目前尚很少應用。

2.1 SCIT治療對AR的免疫學調(diào)控機制 SCIT治療在本質(zhì)上能夠調(diào)節(jié)AR患者的Th1/Th2平衡,減弱Th2反應使其向Th1方向傾斜[19,20]。

SCIT治療能夠調(diào)節(jié)AR患者趨化因子受體的表達。過敏性炎性反應中Th2細胞向黏膜部位的歸巢受趨化因子受體表達的影響。Francis等[21]探討了AR患者SCIT治療前后PBMC不同趨化因子受體表達的變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療前CCR3+CD4+T細胞數(shù)在AR患者中明顯增高,這類細胞具有Th2細胞表型,并且能夠促進過敏原特異性反應,而SCIT治療后CCR3+CD4+T細胞數(shù)顯著降低。

DC細胞在Th2細胞介導的炎性反應中起重要作用,SCIT治療能夠調(diào)節(jié)AR患者DC細胞的反應。SCIT治療后AR患者受損的pDC細胞TLR9介導的天然免疫功能得到恢復[22]。

SCIT治療后AR患者Treg細胞的功能增強。研究發(fā)現(xiàn)AR患者SCIT治療后體外過敏原誘導的PBMC細胞IL-10mRNA表達明顯增高,PBMC中IL-10+CD4+T細胞比例也顯著增高,且IL-10集中表達于CD4+CD25+T細胞[19,20]。盡管很多研究證實AR患者SCIT治療能夠誘導Treg細胞和影響Th1/Th2平衡,這些研究通常只對治療的第一年進行了觀察。Nieminen等[23]對SCIT的長期療效進行了觀察,發(fā)現(xiàn)AR患者SCIT治療后三年患者PBMC用特異性過敏原刺激后IL-18和IL-10的表達仍然顯著增高,而IL-5的表達只在治療后的第一年短暫降低,進一步證實誘導的Treg和Th1型反應在SCIT治療后長達三年仍然存在,而Th2反應只在治療的早期短暫降低。

SCIT治療還能對AR患者的Th17細胞反應進行調(diào)節(jié)。IL-23能夠促進Th17細胞的活化,轉(zhuǎn)錄因子RORγ能夠調(diào)節(jié)Th17細胞的分化,Th17細胞活化后能夠誘導IL-6的分泌,而近期研究發(fā)現(xiàn)AR患者治療前外周血Th17細胞比例、RORγmRNA表達、以及血清IL-6、IL-17和IL-23水平均明顯上調(diào),SCIT治療能使上述指標明顯下調(diào),鼻用糖皮質(zhì)類固醇治療對此沒有作用[24]。

SCIT治療后AR患者血清抗體類型也發(fā)生改變。AR患者SCIT治療后血清過敏原特異性IgE顯著降低,而過敏原特異性的IgG1和IgG4保護性抗體顯著增加,且過敏原特異性的IgA抗體也顯著增高[25,26]。IgG是一種保護性抗體,目前認為IgG可能通過兩種效應發(fā)揮保護作用。一種效應是抑制過敏原誘導的IgE依賴性組氨釋放。樺樹花粉誘導的IgE介導的嗜堿性粒細胞組胺的釋放能被接受樺樹花粉免疫治療患者血中的IgG抗體抑制,然而將嗜堿性粒細胞表面的IgG受體FcgRII用中和性抗體封閉后不能阻止這種抑制作用,提示這種抑制作用與FcgRIIb介導的信號轉(zhuǎn)導通路的抑制無關,可能是IgG與IgE競爭性結(jié)合過敏原的結(jié)果[27]。另一種效應是抑制IgE介導的過敏原提呈。

總之,現(xiàn)有研究結(jié)果顯示SCIT治療能夠?qū)R患者趨化因子受體的表達、血清抗體類型、DC細胞、Treg細胞和Th17細胞反應等多個免疫步驟進行調(diào)節(jié),但SCIT治療誘導免疫耐受過程發(fā)生的最關鍵的結(jié)點性環(huán)節(jié)目前還不清楚,這一問題的解決將對治療靶點的尋找具有重要意義。

2.2 SLIT治療對AR的免疫學調(diào)控機制 目前對SLIT治療機制的了解不如SCIT透徹,但現(xiàn)有研究顯示兩者有本質(zhì)的相似之處,SLIT治療同樣能夠調(diào)節(jié)AR患者的Th1/Th2平衡,治療后Th1反應增強,Th2反應減弱[28,29]。SLIT治療也能增強AR患者Treg細胞反應,表現(xiàn)為AR患者SLIT治療后過敏原誘導的PBMC細胞IL-10生成顯著升高,且伴隨特異性T細胞增殖的減弱,IFN-γ生成的顯著增高和血清特異性IgE抗體的顯著降低[30];過敏原誘導的PBMC細胞 IL-10 mRNA的表達顯著增高,且與 TGF-β mRNA的表達正相關,與 IL-5 mRNA的表達負相關[29];血清 TGF-β水平顯著升高,且 TGF-β水平與治療后癥狀的改善和藥物使用情況明顯相關[31];過敏原誘導的PBMC細胞FOXP3mRNA表達顯著高于安慰劑組和治療前,并且在整個研究群體中FOXP3 mRNA的表達與IL-10mRNA和TGF-βmRNA的表達正相關[32]。SLIT治療也能調(diào)節(jié)AR患者IL-17反應。盡管Ciprandi等[31]未觀察到SLIT對AR患者血清IL-17的影響,但Nieminen等[32]發(fā)現(xiàn)SLIT治療兩年后癥狀用藥指數(shù)（Symptommedication score,SMS）較高的AR患者其PBMC過敏原誘導的IL-17mRNA表達顯著增高,并且在整個治療群體中SMS與IL-17 mRNA的表達也存在明顯的正相關,提示IL-17mRNA的表達可能與SLIT療效不佳有關。另外,研究顯示AR患者高劑量過敏原SLIT治療后血清特異性IgG4水平也顯著升高[33]。

盡管SLIT與SCIT治療只是給藥途徑不同,但兩者表現(xiàn)存在一定差別。其中比較明確的是SLIT治療由于很少引起全身不良反應而有更好的安全性;另外,盡管標準化抗原的缺乏使得兩者療效的比較存在很大難度,現(xiàn)有研究提示SLIT療效可能要弱于SCIT。兩者表現(xiàn)的這些差異提示SLIT治療與SCIT治療對免疫系統(tǒng)的影響在相似的基礎上必然存在不同,而目前兩者機制差異的研究還較少,還有待進一步探討。

總之,AR的發(fā)病是多種免疫細胞功能失調(diào)的結(jié)果,AIT療效的發(fā)揮與對這些功能失調(diào)的免疫細胞的調(diào)節(jié)有關。盡管AR和AIT免疫機制的研究有了很大進展,但免疫系統(tǒng)是一個復雜的網(wǎng)絡系統(tǒng),目前仍有很多關鍵問題尚不清楚。AR免疫機制和AIT治療的免疫調(diào)控機制的深入研究有助于AR的預防、診斷和治療。

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[收稿2010-06-09 修回2010-08-03]

（編輯 倪 鵬）

R392

A

1000-484X（2010）12-1137-04

10.3969/j.issn.1000-484X.2010.12.020

①本文為國家自然科學基金（30872846）和北京市教委重點項目（KZ200910025008）

王 敏（1974年-）,女,醫(yī)學博士,助理研究員,主要從事免疫學和干細胞學研究;

及指導教師:張 羅（1969年-）,男,醫(yī)學博士,主任醫(yī)師,博士生導師,主要從事過敏性鼻炎和鼻呼吸生理學研究,E-mail:luozhang@trhos.com。

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