• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    甲狀腺激素在腦學(xué)習(xí)和記憶功能中的作用

    2010-02-11 11:27:46力,任
    中國藥理學(xué)通報(bào) 2010年11期
    關(guān)鍵詞:母鼠發(fā)育期海馬

    隨 力,任 杰

    (上海理工大學(xué)醫(yī)療器械與食品學(xué)院,上海 200093)

    甲狀腺激素(thyroid hormones,TH)是人和動(dòng)物正常生長發(fā)育所必需的一類激素。TH包括三碘甲腺原氨酸(3,5,3'-triiodothyronine,T3)和四碘甲腺原氨酸 (3,5,3',5'-tetraiodothyronine,T4或甲狀腺素,thyroxine)。甲狀腺濾泡細(xì)胞所分泌的 T4在 I型、II型脫碘酶(deiodinases types 1 and 2,D1 and D2)作用下轉(zhuǎn)變成 T3,T3是 TH的生物活性成分。TH分泌水平受體內(nèi)激素和外來物質(zhì)的影響[1]。

    TH進(jìn)人中樞神經(jīng)系統(tǒng)的路徑和機(jī)制尚不完全清楚。一般認(rèn)為,腦內(nèi)T3的生物利用度取決于體內(nèi)TH的整體水平、TH穿越血腦屏障的能力、腦內(nèi)T4在脫碘酶(主要是D2)作用下轉(zhuǎn)變?yōu)門3和T3在Ⅲ型脫碘酶(D3)作用下的降解等一些因素。

    1 TH在腦中的作用機(jī)制

    已有的研究表明,TH在機(jī)體組織(包括腦)細(xì)胞中的作用機(jī)制分基因組效應(yīng)和非基因組效應(yīng)?;蚪M效應(yīng)是在細(xì)胞核水平上發(fā)揮效應(yīng),脂溶性的T3被動(dòng)進(jìn)入細(xì)胞膜和核膜,在細(xì)胞核內(nèi)與甲狀腺激素的受體(thyroid hormone receptor,TR)結(jié)合,這一復(fù)合物可以單獨(dú)或者再與維甲酸受體(retinoic acid receptor,RAR)或維甲酸 X 受體(retinoid X receptor,RXR)形成異源二聚體,作用于靶基因啟動(dòng)子上的甲狀腺激素反應(yīng)元件(thyroid hormone- responsive elements,TREs),通過與轉(zhuǎn)錄共激活因子(transcriptional coactivators)、轉(zhuǎn)錄共抑制因子(transcriptional corepressors)等復(fù)合物的相互作用,在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。TH的非基因組效應(yīng)是不依賴于核TR,而是通過細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞器膜而介導(dǎo)的,具體包括快速調(diào)控離子通道和激活幾種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[2,3]。

    TH在腦中的作用體現(xiàn)在可以調(diào)控與髓鞘形成、神經(jīng)元遷移、分化及成熟相關(guān)的一些基因、蛋白的表達(dá),比如,TH可調(diào)控神經(jīng)生長相關(guān)蛋白-43(growth-associated protein 43,Neuromodulin)、神經(jīng)顆粒素(Neurogranin)、鈣/鈣調(diào)蛋白依賴型蛋白激酶(Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase)Ⅱ和Ⅳ及細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)[4]等的表達(dá)。TH在腦學(xué)習(xí)、記憶中的重要作用是和TH可調(diào)控這些在學(xué)習(xí)、記憶及腦的突觸可塑性改變中起重要作用的基因、蛋白的表達(dá)密不可分。另一方面,TH在腦學(xué)習(xí)、記憶中的重要作用是在TH減低的患者或動(dòng)物模型上檢測到腦認(rèn)知功能受損而體現(xiàn)出來的。海馬腦區(qū)在認(rèn)知功能,包括學(xué)習(xí)、記憶功能中起到了重要作用,因此有不少的科學(xué)研究是采用了依賴于海馬的幾種不同的神經(jīng)行為學(xué)任務(wù),如水迷宮實(shí)驗(yàn)[5,6]、場景式條件恐懼記憶、八臂迷宮及物體識(shí)別實(shí)驗(yàn)等來揭示TH的降低可使腦學(xué)習(xí)和記憶功能受損。并且受損的程度取決于體內(nèi)TH降低或不足的程度、持續(xù)時(shí)間及發(fā)生TH降低或不足的年齡[7]?,F(xiàn)有的研究都表明了不論是幼年發(fā)育期,還是成年或老年期TH的減低或不足,甚至是孕期暫時(shí)性低甲狀腺素血癥(transient hypothyroxinemia)都會(huì)使個(gè)體或子代的腦學(xué)習(xí)、記憶功能受損,而且如果錯(cuò)過了治療的最佳時(shí)機(jī),腦學(xué)習(xí)、記憶的受損往往是不可逆的。

    2 發(fā)育期TH的降低或不足對腦學(xué)習(xí)和記憶功能的影響

    嚙齒類動(dòng)物自胚胎期14 d至出生后3~4 wk的腦發(fā)育階段需要足量的TH的供給,這一階段如發(fā)生TH減低或不足,大腦皮層、基底前腦、小腦、海馬等部位的正常發(fā)育就會(huì)受到影響,勢必使腦學(xué)習(xí)、記憶功能受損。許多研究就是以實(shí)驗(yàn)大鼠作為研究對象,于腦發(fā)育階段誘導(dǎo)出TH降低或不足來觀察發(fā)育期TH的降低或不足對腦功能的影響。母鼠在孕期和哺乳期喂食一種抗 TH合成的藥物——丙基硫氧嘧啶(6-n-propyl-2-thiouracil,PTU)就可以使子代在發(fā)育期處于TH降低或不足狀態(tài)。孕期的d 18至出生后21 d,母鼠喂食 PTU 1 ×10-6~25 ×10-6g·L-1[8];母鼠孕期 d 3 至出生后 d 20 給予 PTU(10 mg·kg-1·d-1)[9],孕期 d 6 至出生后 d 30 給予 PTU 3 ×10-6~ 10 × 10-6g·L-1[4,10-12],出生后d 1到19 d給予母鼠 PTU(0.02 g·L-1)等不同的誘導(dǎo)方式均可以引起子代腦學(xué)習(xí)、記憶功能不同程度的受損,這種受損不僅在發(fā)育期能檢測到,待子代進(jìn)入成年期,體內(nèi)的TH已恢復(fù)到正常水平,但其學(xué)習(xí)、記憶功能依然是受損的[4,12]。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果從神經(jīng)行為學(xué)的研究角度揭示了發(fā)育期TH的降低或不足可造成腦學(xué)習(xí)、記憶功能受損。同樣,還有一些研究結(jié)果是從神經(jīng)電生理學(xué)、生化及分子生物學(xué)角度來揭示發(fā)育期TH的降低或不足導(dǎo)致腦學(xué)習(xí)、記憶功能受損機(jī)制。比如,海馬腦區(qū)的長時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)(long-term potentiation,LTP)是目前公認(rèn)的學(xué)習(xí)、記憶的分子基礎(chǔ),研究結(jié)果表明發(fā)育期 TH 的降低或不足改變了海馬 CA1 區(qū)[4,10,13-14]及齒狀回區(qū)(dentate gyrus,DG)[12]LTP 的表現(xiàn)和特性,這些神經(jīng)電生理數(shù)據(jù)支持了發(fā)育期TH的降低或不足導(dǎo)致腦學(xué)習(xí)、記憶功能受損。

    發(fā)育期TH的降低或不足動(dòng)物模型中的一個(gè)例子是孕期暫時(shí)性低甲狀腺素血癥,其母鼠體內(nèi)的T3在正常范圍內(nèi),只是體內(nèi)的T4降低了,同時(shí)體內(nèi)的促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)升高了。其母鼠交配前3個(gè)月及整個(gè)孕期、哺乳期給予低碘飲食或孕期給予極低濃度的PTU可誘導(dǎo)出這樣的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型[4],這種孕期暫時(shí)性低甲狀腺素血癥同樣可以使子代的腦學(xué)習(xí)、記憶功能降低[4]。

    3 成年期開始的TH的降低或不足對腦學(xué)習(xí)、記憶功能的影響

    成年期開始的TH的降低或不足的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型通常是通過給成年動(dòng)物喂食PTU[15]或動(dòng)物進(jìn)行甲狀腺的次全切除術(shù)[16-17]而建立的。神經(jīng)行為學(xué)的檢測表明這種成年期開始的TH降低或不足同樣會(huì)引起腦學(xué)習(xí)、記憶功能的受損,并且這種受損可以通過補(bǔ)充TH而部分或完全得到恢復(fù)[18]。神經(jīng)電生理學(xué)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也支持了成年期開始的TH降低或不足可引起腦學(xué)習(xí)、記憶功能的受損,具體表現(xiàn)為海馬 CA1區(qū)的 LTP[17]、海馬 CA1區(qū)至前額葉皮層通路上誘導(dǎo)的 LTP[15]及海馬 CA1區(qū)的長時(shí)程壓抑(long-term depression,LTD,學(xué)習(xí)、記憶的分子基礎(chǔ)之一)的誘導(dǎo)及維持特性[16]發(fā)生了改變,這些改變同樣可以通過補(bǔ)充 TH部分或完全地逆轉(zhuǎn)[15,17]。成年期開始的 TH的降低或不足對腦學(xué)習(xí)、記憶功能的受損作用是和一些與學(xué)習(xí)、記憶密切相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的受損[13,17]、神經(jīng)再生能力的下降[19]及膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的紊亂[20]等因素有關(guān)。

    4 TR在腦學(xué)習(xí)、記憶功能的作用

    TH的基因組效應(yīng)是通過細(xì)胞核內(nèi)的TR介導(dǎo)的,哺乳動(dòng)物的TR是由兩個(gè)基因,即 α和 β基因編碼的,這兩個(gè)基因的初級轉(zhuǎn)錄子經(jīng)過選擇性剪切可產(chǎn)生不同的TR亞型,分別為 TRα1、TRα2、TRβ1 和 TRβ2。通過基因突變或基因敲除方法可以研究出這4種 TR亞型在腦學(xué)習(xí)、記憶中的作用?,F(xiàn)有的一些研究結(jié)果表明 TRα1的突變可導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)小鼠處于異常的焦慮狀態(tài),其認(rèn)知記憶功能和運(yùn)動(dòng)功能受損[21];小鼠 TRα1的缺失,動(dòng)物自由探索行為下降,場景式條件恐懼反應(yīng)增強(qiáng)[22],這些研究結(jié)果表明 TRα1和腦認(rèn)知功能,包括學(xué)習(xí)、記憶功能是關(guān)聯(lián)的。TRα1和TRα2同時(shí)缺失的小鼠表現(xiàn)為活動(dòng)度減低,焦慮程度加劇,水迷宮實(shí)驗(yàn)中學(xué)習(xí)和記憶功能均受損[23]。單純 TRα2和學(xué)習(xí)、記憶之間的關(guān)系尚未有報(bào)道。TRβ的突變會(huì)導(dǎo)致T3和TR的結(jié)合力下降,因此血循環(huán)中T3、T4及TSH均升高,小鼠表現(xiàn)為過度活躍,學(xué)習(xí)能力下降[24]。單純 TRβ1及 TRβ2和學(xué)習(xí)、記憶之間的關(guān)系尚沒有報(bào)道。這些數(shù)量有限的研究結(jié)果提示TRα和TRβ可能和腦學(xué)習(xí)、記憶功能有關(guān)系,但是突變或失活TR各個(gè)亞型,甚至α和β受體同時(shí)突變或失活,所引起的癥狀和體內(nèi)TH降低或不足所導(dǎo)致的癥狀并不相同。通常突變或失活TR所導(dǎo)致的癥狀相對較輕,一種可能的解釋就是體內(nèi)TR功能的缺失使TH調(diào)控的基因處于一種相對“中立”狀態(tài),相反,體內(nèi) TH的降低或不足使 TH調(diào)控的基因的表達(dá)處于長期、持久的抑制狀態(tài)。另外一種可能的解釋是TH的作用并不是完全由TR介導(dǎo)的,TH的效應(yīng)之一是非基因組效應(yīng),不需要核TR的參與。

    TH的功能異常對人腦結(jié)構(gòu)和功能影響的臨床研究報(bào)道非常多,TH在人腦認(rèn)知功能,包括學(xué)習(xí)、記憶功能中的作用有了相關(guān)的一些總結(jié)[25],在此不重復(fù)敘述。

    綜上,采用不同的誘導(dǎo)方式誘導(dǎo)出的TH降低或不足、TR缺失的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上,神經(jīng)行為學(xué)、神經(jīng)電生理學(xué)及一些生化、分子機(jī)制的研究均表明TH在腦學(xué)習(xí)、記憶功能中起到了重要作用。

    [1] 龍超良,焦利平,張雁芳,等.埃他卡林對大鼠體內(nèi)影響血糖的幾種內(nèi)分泌激素的影響[J].中國藥理學(xué)通報(bào),2007,23(9):1258-9.

    [1] Long C L,Jiao L P,Zhang Y F,et al.Effects of iptakalim on several endocrine hormones associated with glucose metabolism in rats[J].Chin Pharmacol Bull,2007,23(9):1258 - 9.

    [2] Furuya F,Lu C,Guigon C J,et al.Nongenomic activation of phosphatidylinositol 3-kinase signaling by thyroid hormone receptors[J].Steroids,2009,74(7):628 - 34.

    [3] Davis P J,Zhou M,Davis F B,et al.Mini-review:Cell surface receptor for thyroid hormone and nongenomic regulation of ion fluxes in excitable cells[J].Physiol Behav,2010,99(2):237 - 9.

    [4] Sui L,Anderson W L,Gilbert M E.Impairment in short-term but enhanced long-term synaptic potentiation and ERK activation in adult hippocampal area CA1 following developmental thyroid hormone insufficiency[J].Toxicol Sci,2005,85(1):647 - 56.

    [5] 鄧 云,馬百平,從玉文,徐秋萍.知母及其有效成分改善腦功能藥理作用研究進(jìn)展[J].中國藥理學(xué)通報(bào),2008,24(5):576-9.

    [5] Deng Y,Ma B P,Cong Y W,Xu Q P.Research progress in improving brain function by Anemarrhena asphodeloides Bge and its effective components[J].Chin Pharmacol Bull,2008,24(5):576 -9.

    [6] 喻 欣,郭蓮軍,艾永循,等.氯化銫對小鼠空學(xué)習(xí)記憶的影響[J].中國藥理學(xué)通報(bào),2007,23(4):488 -92.

    [6] Yu X,Guo L J,Ai Y X,et al.Effect of cesium chloride on spacial learning and memory and mechanisms of action in mice[J].Chin Pharmacol Bull,2007,23(4):488 - 92.

    [7] Samuels M H.Cognitive function in untreated hypothyroidism and hyperthyroidism[J].Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes,2008,15(5):429-33.

    [8] Goldey E S,Kehn L S,Rehnberg G L,et al.Effects of developmental hypothyroidism on auditory and motor function in the rat[J].Toxicol Appl Pharmacol,1995,135(1):67 - 76.

    [9] Negishi T,Kawasaki K,Sekiguchi S,et al.Attention-deficit and hyperactive neurobehavioural characteristics induced by perinatal hypothyroidism in rats[J].Behav Brain Res,2005,159(2):323 -31.

    [10] Sui L,Gilbert M E.Pre-and postnatal propylthiouracil-induced hypothyroidism impairs synaptic transmission and plasticity in area CA1 of the neonatal rat hippocampus[J].Endocrinology,2003,144(9):4195-203.

    [11] Gilbert M E,Sui L,Walker M J,et al.Thyroid hormone insufficiency during brain development reduces parvalbumin immunoreactivity and inhibitory function in the hippocampus[J].Endocrinology,2007,148(1):92 -102.

    [12] Gilbert M E,Sui L.Dose-dependent reductions in spatial learning and synaptic function in the dentate gyrus of adult rats following developmental thyroid hormone insufficiency[J].Brain Res,2006,1069(1):10-22.

    [13] Alzoubi K H,Gerges N Z,Aleisa A M,et al.Levothyroxin restores hypothyroidism-induced impairmentofhippocampus-dependent learning and memory:Behavioral,electrophysiological,and molecular studies[J].Hippocampus,2009,19(1):66 - 78.

    [14] Dong J,Yin H,Liu W,et al.Congenital iodine deficiency and hypothyroidism impair LTP and decrease C-fos and C-jun expression in rat hippocampus[J].Neurotoxicology,2005,26(3):417 - 26.

    [15] Sui L,Wang F,Li B M.Adult-onset hypothyroidism impairs pairedpulse facilitation and long-term potentiation of the rat dorsal hippocampo-medial prefrontal cortex pathway in vivo[J].Brain Res,2006,1096(1):53 -60.

    [16] Alzoubi K H,Aleisa A M,Alkadhi K A.Adult-onset hypothyroidism facilitates and enhances LTD:reversal by chronic nicotine treatment[J].Neurobiol Dis,2007,26(1):264 - 72.

    [17] Alzoubi K H,Alkadhi K A.A critical role of CREB in the impairment of late-phase LTP by adult onset hypothyroidism[J].Exp Neurol,2007,203(1):63 -71.

    [18] Fernández-Lamo I,Montero-Pedrazuela A,Delgado-García J M,et al.Effects of thyroid hormone replacement on associative learning and hippocampal synaptic plasticity in adult hypothyroid rats[J].Eur J Neurosci,2009,30(4):679 - 92.

    [19] Desouza L A,Ladiwala U,Daniel S M,et al.Thyroid hormone regulates hippocampal neurogenesis in the adult rat brain[J].Mol Cell Neurosci,2005,29(3):414 - 26.

    [20] Smith J W,Evans A T,Costall B,et al.Thyroid hormones,brain function and cognition:a brief review[J].Neurosci Biobehav Rev,2002,26(1):45 -60.

    [21] Venero C,Guada?o-Ferraz A,Herrero A I,et al.Anxiety,memory impairment,and locomotor dysfunction caused by a mutant thyroid hormone receptor alpha1 can be ameliorated by T3 treatment[J].Genes Dev,2005,19(18):2152 - 63.

    [22] Guada?o-Ferraz A,Benavides-Piccione R,Venero C,et al.Lack of thyroid hormone receptor alphal is associated with selective alterations in behavior and hippocampal circuits[J].Mol Psychiatry,2003,8(1):30 -8.

    [23] Wilcoxon J S,Nadolski G J,Samarut J,et al.Behavioral inhibition and impaired spatial learning and memory in hypothyroid mice lacking thyroid hormone receptor alpha[J].Behav Brain Res,2007,177(1):109-16.

    [24] Siesser W B,Cheng S Y,McDonald M P.Hyperactivity,impaired learning on a vigilance task,and a differential response to methylphenidate in the TRbetaPV knock-in mouse[J].Psychopharmacology,2005,181(4):653 -63.

    [25] 童 慧,朱德發(fā),周江寧.甲狀腺激素對成年腦的作用[J].中華老年多器官疾病雜志,2007,6(1):67-70.

    [25] Tong H,Zhu D F,Zhou J N.The role of thyroid hormone in adult brain[J].Chin J Mult Organ Dis Elderly,2007,6(1):67 - 70.

    猜你喜歡
    母鼠發(fā)育期海馬
    海馬
    母鼠訓(xùn)子
    設(shè)施葡萄果實(shí)發(fā)育期管理技術(shù)要點(diǎn)
    河北果樹(2020年4期)2020-01-09 16:06:08
    如何提高竹鼠繁殖率
    海馬
    “海馬”自述
    母竹鼠吃仔的原因有哪些
    哺乳期母鼠飼喂過量精氨酸對幼鼠的影響
    飼料博覽(2016年6期)2016-04-05 14:11:14
    基于累積熱量單位的甜瓜幼苗發(fā)育期模擬
    海馬
    男女午夜视频在线观看| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 午夜免费成人在线视频| 欧美变态另类bdsm刘玥| 欧美黄色片欧美黄色片| 岛国毛片在线播放| 丝袜美腿诱惑在线| 亚洲av欧美aⅴ国产| 国产欧美日韩一区二区精品| 国产麻豆69| 少妇的丰满在线观看| 最新美女视频免费是黄的| 丁香六月欧美| 国产精品99久久99久久久不卡| 精品一区二区三区视频在线观看免费 | 一进一出抽搐动态| 在线av久久热| 淫妇啪啪啪对白视频| 热re99久久国产66热| 国产老妇伦熟女老妇高清| 亚洲人成电影观看| 亚洲天堂av无毛| 日本vs欧美在线观看视频| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | www.自偷自拍.com| 国产一区有黄有色的免费视频| 国产伦理片在线播放av一区| 18禁美女被吸乳视频| 日韩人妻精品一区2区三区| 一区在线观看完整版| 欧美黄色淫秽网站| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 欧美乱码精品一区二区三区| 妹子高潮喷水视频| avwww免费| 老汉色av国产亚洲站长工具| 亚洲一码二码三码区别大吗| 超色免费av| 一区二区av电影网| 黑人欧美特级aaaaaa片| 成人精品一区二区免费| 久久久久久免费高清国产稀缺| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 久久中文看片网| 日韩视频一区二区在线观看| 精品福利永久在线观看| aaaaa片日本免费| 欧美另类亚洲清纯唯美| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 女性被躁到高潮视频| 亚洲成人免费电影在线观看| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 欧美精品一区二区大全| 女人精品久久久久毛片| 精品国内亚洲2022精品成人 | 午夜成年电影在线免费观看| 国产单亲对白刺激| 国产精品免费大片| 99九九在线精品视频| 少妇 在线观看| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 人妻一区二区av| 天堂中文最新版在线下载| 午夜精品久久久久久毛片777| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 久久国产精品人妻蜜桃| 热99国产精品久久久久久7| 欧美乱码精品一区二区三区| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 日韩欧美三级三区| 亚洲av日韩在线播放| 成年人黄色毛片网站| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 中文字幕人妻丝袜制服| 最黄视频免费看| 欧美成人免费av一区二区三区 | 久久久久久久久久久久大奶| bbb黄色大片| 亚洲国产欧美在线一区| 精品少妇久久久久久888优播| 91麻豆av在线| 国产精品一区二区在线不卡| 欧美性长视频在线观看| 午夜免费成人在线视频| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 国产成人精品无人区| 精品熟女少妇八av免费久了| 两个人看的免费小视频| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 在线永久观看黄色视频| 国产有黄有色有爽视频| 国产黄频视频在线观看| 女人精品久久久久毛片| 男男h啪啪无遮挡| 国产精品免费视频内射| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 国产不卡av网站在线观看| 久久中文字幕人妻熟女| 午夜老司机福利片| 亚洲色图综合在线观看| 美女福利国产在线| 亚洲欧美一区二区三区久久| 999久久久国产精品视频| kizo精华| 亚洲国产欧美一区二区综合| 精品国产一区二区久久| 我的亚洲天堂| 又紧又爽又黄一区二区| 精品国产一区二区三区四区第35| 大香蕉久久网| 香蕉国产在线看| 久久久久国产一级毛片高清牌| 99精品在免费线老司机午夜| 免费在线观看影片大全网站| 人妻一区二区av| 夜夜爽天天搞| 操美女的视频在线观看| 国产高清国产精品国产三级| 国产成人免费无遮挡视频| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 黄色 视频免费看| 亚洲国产看品久久| 久久中文字幕人妻熟女| 黄色片一级片一级黄色片| 操美女的视频在线观看| 丰满少妇做爰视频| 伦理电影免费视频| 我要看黄色一级片免费的| 纯流量卡能插随身wifi吗| 国产不卡av网站在线观看| 男女之事视频高清在线观看| 欧美日韩福利视频一区二区| 青青草视频在线视频观看| 精品福利观看| 日韩欧美一区视频在线观看| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 亚洲综合色网址| 亚洲午夜理论影院| 黄色 视频免费看| 精品一区二区三卡| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 久久久久久久精品吃奶| 久久久国产一区二区| 亚洲成人手机| 99久久人妻综合| 久久久久精品人妻al黑| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 91大片在线观看| 激情在线观看视频在线高清 | 欧美日韩一级在线毛片| www.精华液| 国产精品久久久久久精品古装| 十八禁网站免费在线| 国产精品成人在线| 黑人猛操日本美女一级片| 看免费av毛片| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 一夜夜www| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 国产精品一区二区在线观看99| 国产福利在线免费观看视频| 欧美在线一区亚洲| 国产精品成人在线| 在线av久久热| 成人影院久久| 成人影院久久| 多毛熟女@视频| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区 | 夫妻午夜视频| 久久九九热精品免费| 亚洲人成伊人成综合网2020| 香蕉国产在线看| cao死你这个sao货| 露出奶头的视频| 男女床上黄色一级片免费看| 丝袜美腿诱惑在线| 一级,二级,三级黄色视频| 老熟妇乱子伦视频在线观看| www日本在线高清视频| 国产高清国产精品国产三级| 午夜老司机福利片| 亚洲av欧美aⅴ国产| 国产在线视频一区二区| 黄色怎么调成土黄色| 精品一区二区三卡| 老司机在亚洲福利影院| 亚洲欧美一区二区三区久久| 亚洲欧美日韩高清在线视频 | 麻豆av在线久日| 亚洲第一av免费看| 精品熟女少妇八av免费久了| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 一本大道久久a久久精品| 国产av国产精品国产| 青青草视频在线视频观看| xxxhd国产人妻xxx| 一区二区三区乱码不卡18| 欧美日韩精品网址| 欧美 日韩 精品 国产| 丝袜喷水一区| 考比视频在线观看| 国产一区二区激情短视频| 国产伦人伦偷精品视频| 十八禁人妻一区二区| 老司机午夜十八禁免费视频| 国产区一区二久久| 多毛熟女@视频| 99九九在线精品视频| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 香蕉丝袜av| 夜夜夜夜夜久久久久| 精品卡一卡二卡四卡免费| 黄色 视频免费看| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| e午夜精品久久久久久久| netflix在线观看网站| 久久人人97超碰香蕉20202| 宅男免费午夜| 午夜精品久久久久久毛片777| 亚洲 欧美一区二区三区| 久久久久久久国产电影| 精品国产一区二区三区久久久樱花| www.精华液| 亚洲成人免费电影在线观看| 视频区欧美日本亚洲| 超色免费av| 在线播放国产精品三级| 又紧又爽又黄一区二区| 国产在线免费精品| 亚洲免费av在线视频| 少妇 在线观看| 91精品三级在线观看| 国产av又大| 91国产中文字幕| 脱女人内裤的视频| 久久久久久人人人人人| 国产精品av久久久久免费| 操出白浆在线播放| 亚洲精品成人av观看孕妇| 日本精品一区二区三区蜜桃| 最黄视频免费看| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 精品人妻1区二区| 免费观看人在逋| 99热国产这里只有精品6| 91精品国产国语对白视频| 嫩草影视91久久| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 中文字幕高清在线视频| 亚洲视频免费观看视频| 一边摸一边做爽爽视频免费| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 精品国产一区二区三区四区第35| 国产成人精品久久二区二区91| 91老司机精品| 国产在线一区二区三区精| 国产av精品麻豆| 日韩中文字幕视频在线看片| 咕卡用的链子| 大香蕉久久网| 国产区一区二久久| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 亚洲第一青青草原| 精品欧美一区二区三区在线| 女同久久另类99精品国产91| 久久久国产精品麻豆| 多毛熟女@视频| 蜜桃国产av成人99| 免费观看人在逋| 欧美成人免费av一区二区三区 | 精品福利永久在线观看| 国产成人影院久久av| 欧美中文综合在线视频| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 69av精品久久久久久 | tube8黄色片| 交换朋友夫妻互换小说| 国产精品 国内视频| 人妻久久中文字幕网| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 精品第一国产精品| 国产在线一区二区三区精| 日本a在线网址| 欧美精品av麻豆av| 超碰97精品在线观看| 啪啪无遮挡十八禁网站| av国产精品久久久久影院| 久久精品国产a三级三级三级| 亚洲性夜色夜夜综合| 亚洲色图综合在线观看| 啦啦啦免费观看视频1| 桃红色精品国产亚洲av| 精品国产乱子伦一区二区三区| 麻豆成人av在线观看| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 精品国产一区二区久久| 免费在线观看日本一区| 男女午夜视频在线观看| 久久精品亚洲av国产电影网| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 另类亚洲欧美激情| 热99re8久久精品国产| 我要看黄色一级片免费的| 国产主播在线观看一区二区| 久久免费观看电影| 精品第一国产精品| 欧美av亚洲av综合av国产av| 国产黄色免费在线视频| 欧美日韩精品网址| 视频区欧美日本亚洲| 极品人妻少妇av视频| 亚洲熟女毛片儿| 露出奶头的视频| 亚洲国产中文字幕在线视频| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 精品福利永久在线观看| 热re99久久国产66热| 国产真人三级小视频在线观看| 精品久久久久久电影网| 午夜两性在线视频| 黑丝袜美女国产一区| 欧美精品av麻豆av| 日本五十路高清| 国产伦人伦偷精品视频| 午夜久久久在线观看| 悠悠久久av| 成人手机av| 亚洲午夜理论影院| 蜜桃在线观看..| 夜夜夜夜夜久久久久| 亚洲成人免费电影在线观看| 俄罗斯特黄特色一大片| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 一个人免费看片子| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 下体分泌物呈黄色| 十八禁网站网址无遮挡| 国产黄频视频在线观看| 97人妻天天添夜夜摸| 日本黄色日本黄色录像| 国产单亲对白刺激| 亚洲国产成人一精品久久久| 丝袜美腿诱惑在线| 亚洲国产中文字幕在线视频| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 大型av网站在线播放| av天堂久久9| 欧美亚洲日本最大视频资源| 日本a在线网址| 欧美大码av| 亚洲熟女毛片儿| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 国产成人精品久久二区二区免费| 日韩三级视频一区二区三区| 色综合欧美亚洲国产小说| 国产精品亚洲一级av第二区| 一夜夜www| 丰满迷人的少妇在线观看| 黄色 视频免费看| 亚洲av欧美aⅴ国产| 国产1区2区3区精品| 国产真人三级小视频在线观看| 天堂中文最新版在线下载| 国产精品久久电影中文字幕 | 91精品国产国语对白视频| 亚洲国产看品久久| bbb黄色大片| 在线观看免费视频日本深夜| 日本a在线网址| 韩国精品一区二区三区| 日本一区二区免费在线视频| 少妇 在线观看| 视频区欧美日本亚洲| 狂野欧美激情性xxxx| 婷婷成人精品国产| 电影成人av| 99九九在线精品视频| 国产高清激情床上av| 色尼玛亚洲综合影院| 欧美+亚洲+日韩+国产| 中亚洲国语对白在线视频| 国产99久久九九免费精品| 91成人精品电影| 精品久久久久久电影网| 国产精品久久久久久精品古装| 最近最新中文字幕大全免费视频| 大片免费播放器 马上看| 国产xxxxx性猛交| 精品国产乱码久久久久久小说| 曰老女人黄片| 亚洲九九香蕉| 精品国产乱子伦一区二区三区| 国产不卡一卡二| 操出白浆在线播放| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| av国产精品久久久久影院| 精品人妻在线不人妻| 夜夜夜夜夜久久久久| 欧美亚洲日本最大视频资源| 亚洲精品自拍成人| www日本在线高清视频| 女人久久www免费人成看片| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 少妇精品久久久久久久| 女警被强在线播放| 妹子高潮喷水视频| 一边摸一边抽搐一进一小说 | 色综合婷婷激情| 久久久精品免费免费高清| 1024视频免费在线观看| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 国产黄频视频在线观看| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 一个人免费在线观看的高清视频| 精品第一国产精品| 午夜福利欧美成人| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 欧美日韩精品网址| 大陆偷拍与自拍| 免费av中文字幕在线| 久久人人97超碰香蕉20202| 18在线观看网站| 日韩中文字幕欧美一区二区| 欧美日韩成人在线一区二区| 欧美 日韩 精品 国产| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 丝瓜视频免费看黄片| 免费不卡黄色视频| 无遮挡黄片免费观看| av又黄又爽大尺度在线免费看| 免费黄频网站在线观看国产| 精品久久蜜臀av无| 国产av一区二区精品久久| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 国产伦理片在线播放av一区| xxxhd国产人妻xxx| 老司机影院毛片| 不卡av一区二区三区| 人成视频在线观看免费观看| 久久国产精品影院| 久9热在线精品视频| 国产精品99久久99久久久不卡| 国产精品av久久久久免费| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 国产xxxxx性猛交| 波多野结衣一区麻豆| 久久久久网色| 99精国产麻豆久久婷婷| 午夜免费鲁丝| h视频一区二区三区| 美女主播在线视频| 超碰成人久久| 91精品三级在线观看| 大片电影免费在线观看免费| www.自偷自拍.com| 成人手机av| 亚洲一区中文字幕在线| 成人免费观看视频高清| 国产人伦9x9x在线观看| av在线播放免费不卡| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 热re99久久国产66热| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 国产免费视频播放在线视频| videos熟女内射| 麻豆av在线久日| netflix在线观看网站| 欧美黄色片欧美黄色片| 黄色丝袜av网址大全| 亚洲少妇的诱惑av| 99热国产这里只有精品6| 亚洲成人免费电影在线观看| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 热re99久久国产66热| 亚洲精品粉嫩美女一区| 国产99久久九九免费精品| 午夜福利,免费看| 国产人伦9x9x在线观看| 国产不卡一卡二| av片东京热男人的天堂| 丝瓜视频免费看黄片| 免费观看a级毛片全部| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 黄色毛片三级朝国网站| 精品少妇黑人巨大在线播放| 国产高清videossex| 亚洲精品国产区一区二| 欧美在线一区亚洲| 国产成+人综合+亚洲专区| 深夜精品福利| 丰满迷人的少妇在线观看| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 最新在线观看一区二区三区| 欧美 日韩 精品 国产| 久久国产精品大桥未久av| 热re99久久国产66热| 成人免费观看视频高清| 一级毛片精品| 99re6热这里在线精品视频| 美女扒开内裤让男人捅视频| 亚洲欧美色中文字幕在线| 亚洲国产av影院在线观看| 成人av一区二区三区在线看| 男人操女人黄网站| 黄网站色视频无遮挡免费观看| av网站免费在线观看视频| 国产精品欧美亚洲77777| 亚洲欧美色中文字幕在线| 国产97色在线日韩免费| 在线观看人妻少妇| 热99re8久久精品国产| 亚洲精品国产区一区二| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 最近最新中文字幕大全电影3 | 丁香六月欧美| 天堂动漫精品| 亚洲 欧美一区二区三区| 91精品三级在线观看| 日本av手机在线免费观看| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 一级黄色大片毛片| 无人区码免费观看不卡 | 午夜福利在线免费观看网站| 国精品久久久久久国模美| 国产在线视频一区二区| 中文字幕av电影在线播放| 亚洲熟妇熟女久久| 青青草视频在线视频观看| 国产精品久久久人人做人人爽| 精品国产一区二区久久| 999精品在线视频| tocl精华| 国产亚洲一区二区精品| 亚洲一区二区三区欧美精品| 亚洲熟女毛片儿| 两性夫妻黄色片| 亚洲成人免费电影在线观看| 久久精品成人免费网站| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 成人影院久久| 在线观看免费视频网站a站| 国产精品 欧美亚洲| 一区二区日韩欧美中文字幕| 女人精品久久久久毛片| 亚洲 国产 在线| bbb黄色大片| 午夜视频精品福利| 麻豆国产av国片精品| 飞空精品影院首页| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 国产麻豆69| 精品人妻1区二区| 国产单亲对白刺激| 国产精品香港三级国产av潘金莲| www.熟女人妻精品国产| 午夜福利,免费看| 国产在线精品亚洲第一网站| 99re6热这里在线精品视频| 黄色怎么调成土黄色| 欧美黄色片欧美黄色片| 日韩中文字幕视频在线看片| 午夜两性在线视频| 91国产中文字幕| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 精品国产乱子伦一区二区三区| 欧美激情极品国产一区二区三区| 91精品国产国语对白视频| 91成年电影在线观看| 9191精品国产免费久久| 一个人免费在线观看的高清视频| 无限看片的www在线观看| 亚洲性夜色夜夜综合| 久久青草综合色| 在线观看一区二区三区激情| 三级毛片av免费| 91成人精品电影| 大码成人一级视频| 自线自在国产av| 国产精品亚洲av一区麻豆| 自线自在国产av| 日韩有码中文字幕| 男人舔女人的私密视频| 午夜老司机福利片| 少妇精品久久久久久久| 午夜成年电影在线免费观看| 亚洲,欧美精品.| 国精品久久久久久国模美| 大陆偷拍与自拍| 成年人午夜在线观看视频| 亚洲av国产av综合av卡| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 69精品国产乱码久久久| 蜜桃国产av成人99| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 最新的欧美精品一区二区| 国产精品久久久久久精品古装| 热99re8久久精品国产| 免费看a级黄色片| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 三上悠亚av全集在线观看| 国产麻豆69| 精品一区二区三卡| 久久影院123|