外感高熱的臨床與實驗研究進展

鄭 艷 奚肇慶

1 南京中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院（南京 210046）

2 江蘇省中醫(yī)院（南京 210029）

外感高熱是在衛(wèi)外功能減弱的基礎上，因起居不當、寒溫失調(diào)、過度勞累、氣候突變等誘因，引起肌腠不密、外邪侵襲、衛(wèi)表被郁、肺氣失宣，臨床以惡寒、發(fā)熱、頭痛、身痛、咽痛或鼻塞、流涕、咳嗽為主要表現(xiàn)的病證。外感發(fā)熱在臨床中與病毒性上呼吸道有類似癥狀。本文就近年來外感高熱（病毒性上呼吸道感染）的臨床診斷標準、治則治法、療效判斷標準及實驗研究思路作一綜述。

1 臨床研究

1.1 外感高熱的診斷標準

1.1.1 西醫(yī)診斷標準 目前對外感高熱的西醫(yī)診斷標準基本參照高等醫(yī)藥院校教材《內(nèi)科學》的急性上呼吸道感染的診斷標準，奚肇慶等[1]在研究中就參照陳灝珠主編的《實用內(nèi)科學》。

1.1.2 中醫(yī)診斷標準 外感高熱病證根據(jù)衛(wèi)氣營血辨證分為11個證型，7個亞型，但證治分型、辨治體系仍較繁雜，尚未作為規(guī)范化方案。萬啟南等[2]參照中華人民共和國衛(wèi)生部制定發(fā)布的《中藥新藥臨床研究指導原則》進行辨證。趙蘇利等[3]參照中華人民共和國衛(wèi)生部制定發(fā)布的《中藥新藥臨床研究指導原則》將證候分為風寒證、風熱證、暑濕證。周大勇等[4]參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》中風熱證的診斷標準。奚肇慶等[1]參照1995年國家中醫(yī)藥管理局制定的外感高熱癥診療規(guī)范，凡因外感邪毒所致，以體溫升高（高于38.5℃，肛溫39.0℃以上），初起惡寒、口渴、脈數(shù)等為臨床主要特征者，均稱外感高熱證。證候分為衛(wèi)分證、氣分證、衛(wèi)氣同病證。

1.2 外感高熱的各種治法

1.2.1 解表法 解表法包括辛溫解表、辛涼解表、養(yǎng)陰解表、溫陽解表等。辛溫解表法是治療外感熱病的主要方法，《傷寒論》中的桂枝湯、麻黃湯均為此法的代表方劑。呂翠霞等[5]應用清營解表法治療外感高熱，提出表里同治、辛涼解表為主，兼清透營熱，臨床療效滿意。

1.2.2 清熱法 在外感熱病的治療中，清熱解毒法應用得最為廣泛。萬啟南等[2]應用清熱解毒扶正顆粒治療外感高熱，方選首草、芙蓉葉、魚腥草、麥冬、太子參、丹參等，發(fā)現(xiàn)治療組有效率、退熱時間、白細胞及C反應蛋白的下降均優(yōu)于對照組。周大勇等[4]應用清熱解毒、頓挫高熱、保存陰津、防止傳變?yōu)橹鞣?，治療外感高熱（風熱證），方選蚤休、連翹、黃芩、板藍根、大青葉、射干，結果治療組總有效率明顯高于對照組；體溫完全恢復正常時間明顯短于對照組。

1.2.3 攻下法 攻下法是《內(nèi)經(jīng)》中最先提出的治療外感熱病的方法，在歷代醫(yī)家的實踐中，其概念得到了拓展。該法借通降陽明胃腑之勢，直折火之炎勢，取效迅速。在胃腑氣機不暢、熱毒明顯的情況下使用此法療效最顯[6]。

1.2.4 和解法 和解法最早見于《傷寒論》，代表方是治療少陽病的小柴胡湯。除了和解少陽外，尚有表里雙解法，如《傷寒論》中大青龍湯、柴胡桂枝湯等。侯鳳霞等[7]應用表里雙解治療小兒外感發(fā)熱，選用防風通圣散，藥物組成為防風、桔梗、連翹、荊芥、蟬蛻、僵蠶，滑石、生石膏、金銀花，大黃、芒硝、炒梔子、甘草、白術等，總有效率為95.6%。胡克明運用表里雙解法治療小兒外感高熱證，藥用：石膏、柴胡、黃芩、葛根、金銀花、連翹、羌活、桔梗、甘草等，總有效率達95.2%[8]。

1.2.5 活血化瘀法 黃存垣等[9]認為，外感高熱證在清熱解毒基礎上早用或適時配合活血化瘀治療，是提高臨床療效的重要環(huán)節(jié)。此外，活血化瘀藥有解熱、抗炎、促進腎上腺皮質(zhì)功能、增強機體免疫力、抑制變態(tài)反應等作用，其對外感高熱證的治療具有積極作用。

1.2.6 清氣涼營法 周仲瑛教授根據(jù)病毒性高熱的“病理中心在氣營”的理論，創(chuàng)立了清氣涼營湯及其注射液，該藥在治療出血熱、乙腦、流行性腮腺炎、麻疹、登革熱、流行性感冒等病毒性疾病方面取得了滿意的療效[10]。謝立群[11]以清氣涼營注射液治療由急性扁桃體炎、上呼吸道感染、急性支氣管炎等疾病引起的外感高熱患者，結果表明，治療組在療效、體溫下降時間等方面均明顯優(yōu)于對照組。

1.2.7 宣透利濕法 宣透利濕法適用于長期高熱，纏綿難解，經(jīng)多種抗生素治療無效，中醫(yī)辨證屬濕邪阻滯證者。周仕平[12]運用祛暑化濕透表方(藿香、厚樸、茯苓、姜半夏、蒼術、陳皮、扁豆衣、金銀花、六一散）治療夏秋季外感高熱，療效明顯優(yōu)于對照組。本證患者在南方或長夏季節(jié)多見，臨床辨證使用三仁湯、藿樸夏苓湯、香薷飲、達原飲等清熱化濕方劑，治療外感高熱夾濕證療效滿意。

1.2.8 透表清氣法 奚肇慶等[1]在繼承吳門醫(yī)學、山陽醫(yī)學溫熱外感發(fā)熱的理論與辨證方藥的基礎上總結臨床經(jīng)驗，認為外感高熱的衛(wèi)分表證短暫，外邪易入里化熱，提出早用重用清氣法，研制退熱顆粒（由柴胡、黃芩、青蒿、羌活、石膏、大青葉、鴨跖草、生甘草等組成），對照組予小柴胡顆粒劑口服，比較兩組治療后體溫變化、臨床表現(xiàn)及血常規(guī)改善情況，結果治療組總有效率高于對照組。

1.3 外感高熱的臨床觀察及療效判斷指標

陳兆喜[6]在研究中觀察如下指標：治療組開始退熱時間、體溫首次降至正常時間及完全退熱時間，退熱程度，總體療效，證候(惡寒、發(fā)熱、咽痛、流涕、頭痛）療效，及對咳嗽、鼻塞、肢體酸痛、口渴等癥狀改善情況。奚肇慶等[1]觀察退熱療效標準：起效時間、體溫復常時間。綜合療效標準：療效指數(shù)=(治療前總積分－治療后總積）/治療前總積分。其療效判定標準如下，臨床痊愈：用藥3d內(nèi)體溫恢復正常；癥狀體征消失。顯效：用藥3d內(nèi)體溫下降2個等級；癥狀體征療效指數(shù)減少2/3以上者。進步：用藥3d以內(nèi)體溫下降1個等級；癥狀體征療效指數(shù)減少1/3，以上者。無效：不符合以上標準或病情惡化。萬啟南等[2]參照國家中醫(yī)藥管理局高熱癥協(xié)作組外感高熱證診療規(guī)范療效判定標準。痊愈：熱盡身涼，且無反復，證候消失，異常理化檢查指標恢復正常。顯效：大熱已退，接近正常，主要癥狀大部分消失，異常理化檢查指標接近正常。有效：大熱已退，但仍有反復，主要癥狀部分消失，異常理化檢查指標有所改善。無效：高熱持續(xù)不退，癥狀無明顯改善或加劇，異常理化檢查指標經(jīng)治療無明顯改善者。周大勇等[4]觀察兩組患者均以24h為1個觀察療程，記錄體溫下降0.5℃的時間、體溫完全恢復正常的時間及主要癥候積分變化。療效標準根據(jù)體溫、主要癥候變化進行評判。主要癥狀積分值評定參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》：治療前后證候積分差值/治療前證候積分×100%。痊愈：給藥24h內(nèi)主要證候積分值減少≥95%。顯效：給藥24h內(nèi)主要證候積分值減少≥70%，＜95%。有效：給藥24h內(nèi)主要證候積分值減少≥30%，＜70%。無效：給藥24h內(nèi)主要證候積分值減少 ＜30%。

2 外感高熱的實驗研究

2.1 解熱抗炎作用

盧志剛等[13]采用鮮啤酒酵母和2,4－二硝基苯酚致大鼠發(fā)熱，二甲苯致小鼠性耳腫脹，低分子右旋糖苷所致大鼠足跖腫脹進行解熱抗炎作用研究。發(fā)現(xiàn)蒿芩清膽湯能顯著抑制大鼠啤酒酵母與2,4－二硝基苯酚所致的體溫升高，并能降低小鼠二甲苯性耳腫脹程度，表明該方具有較好的解熱與抗炎作用。劉淑萍等[14]采用傷寒、副傷寒三聯(lián)菌苗致發(fā)熱家兔和酵母致發(fā)熱大鼠的方法，觀察梔萸巴布劑的解熱作用；采用葡萄球菌感染小鼠的方法，觀察梔萸巴布劑對金黃色葡萄球菌感染小鼠死亡率的影響；采用新鮮蛋清致大鼠足趾腫脹的方法，觀察梔萸巴布劑的抗炎作用。結果發(fā)現(xiàn)梔萸巴布劑大、中、小劑量組對發(fā)熱家兔及酵母所致發(fā)熱大鼠的體溫均有明顯的降溫作用，對蛋清所致的大鼠足趾腫脹均有明顯的抑制作用，提示梔萸巴布劑具有解熱、抗菌、抗炎作用。

2.2 抗病毒作用

高陽等[15]采用MDCK細胞培養(yǎng)法進行牛蒡苷元抗甲型流感病毒作用的體外試驗研究，結果表明牛蒡苷元能直接抑制或滅活流感病毒。Kobayashi等[16]研究表明，甘草、牛蒡子提取物治療流感病毒感染小鼠，均能使生存時間延長、生存率提高，有抗流感病毒作用。馮煦等[17]發(fā)現(xiàn)，北柴胡莖葉總黃酮(TFB）0.09g/kg劑量組對乙型流感病毒感染小鼠具有明顯的保護作用，0.03g/kg和0.09g/kg劑量組能明顯降低乙型流感病毒感染小鼠肺指數(shù)值，肺指數(shù)抑制率分別為20.5%和25.4%。

2.3 免疫調(diào)節(jié)

呂翠霞[5]通過觀察清營解表合劑對流感病毒A/PR/8/H1N1感染小鼠的保護作用，對肺指數(shù)、肺組織中病毒血凝滴度、肺組織病理影響、對巨噬細胞吞噬功能影響、對淋巴細胞的增殖功能影響及其對輔助性T細胞(TH）Th1/Th2影響，發(fā)現(xiàn)清營解表合劑通過提高巨噬細胞吞噬功能和淋巴細胞增殖來提高流感病毒感染小鼠的免疫功能，在感染的不同階段通過Th1/Th2免疫調(diào)節(jié)，對病毒感染小鼠起保護作用。張慶宏等[18]觀察蒼果揮發(fā)油干預治療流感病毒感染小鼠肺組織中腫瘤細胞因子－α、γ－干擾素的變化，發(fā)現(xiàn)蒼果揮發(fā)油對機體抗感染免疫有一定調(diào)節(jié)作用。

2.4 抗細胞凋亡作用及可能的機制、通路

細胞凋亡，又稱細胞程序性死亡，是受細胞內(nèi)源性基因、酶類和信號轉導途徑調(diào)控的瀑布式激活過程。流感病毒能夠在體內(nèi)和體外誘導不同類型的細胞凋亡。細胞凋亡是機體排除病毒感染細胞，防止繼發(fā)感染的一種有效方式，但同時也是流感病毒殺死宿主細胞的主要手段。中醫(yī)藥可有效地防治流感，抑制流感病毒誘導的細胞凋亡，其機制可能與中藥復雜的免疫調(diào)節(jié)作用有關。郭惠等[19]用瑞氏染色法光鏡下觀察MDCK細胞形態(tài)學變化并計算凋亡率。觀察魚腥草作用下的A3型流感病毒作用后的細胞DNA條帶差異中發(fā)現(xiàn)魚腥草具有抑制H3N2誘導的細胞凋亡的作用。

流感病毒誘導細胞凋亡與以下途徑及病毒成分相關。蛋白激酶(PKR）能夠被干擾素(IFN）誘導，并被dsRNA激活，為多種凋亡途徑的重要調(diào)節(jié)成分。在許多不同類型的被流感病毒感染的細胞中都發(fā)現(xiàn)PKR的活化。PKR的活化將引發(fā)eIF－2的磷酸化，NF－kB和活化和大量促凋亡因子基因的轉錄，包括編碼Fas、p53和Bax的基因。馬流感病毒感染狗腎傳代細胞(MDCK）誘導其凋亡是通過應激反應途徑，病毒的神經(jīng)氨酸酶能夠活化潛伏的轉化生長因子－β(TGF－β）使被感染的細胞的TGF－β上調(diào)，通過啟動c－Jun氨基端激酶或是應激活化蛋白激酶級聯(lián)，調(diào)節(jié)促凋亡調(diào)節(jié)因子c－Jun/AP－1的活性。病毒誘導MDCK的凋亡能夠部分被TGF－β特異抗體抑制。這些都為TGF－β在病毒誘導凋亡中起到一定的作用提供了進一步的證據(jù)。流感病毒感染引起鼻細胞和肺部組織的凋亡與引起細胞內(nèi)氧應激和活性氧的產(chǎn)生相關。感染細胞的氧化應激通過依賴dsRNA的PKR及一氧化氮合酶(NOS）－2在人氣道上皮細胞的產(chǎn)生，導致氮的中間產(chǎn)物產(chǎn)生毒性反應,同時還引起轉錄調(diào)節(jié)蛋白－1和NF－kB的活化，這些蛋白都是潛在的促凋亡和(或）促炎調(diào)節(jié)因子[20]。

3 結語

外感高熱（病毒性上呼吸道感染）是一種常見病、多發(fā)病，目前中醫(yī)藥對這一病種的治療有明確的優(yōu)勢，而如何讓其治法得以推廣，建立規(guī)范的中醫(yī)證候診斷、臨床觀察及療效判斷標準勢在必行。同時在此基礎上，進行中醫(yī)藥的實驗研究，除了解熱、抗炎、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)作用研究外，亦應進行深層面的抗細胞凋亡及機制研究。

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