外用制劑及其包裝材料研究進展

嚴(yán) 佳，鐘桂香，賀全山

(中國人民解放軍南京軍區(qū)福州總醫(yī)院藥學(xué)科，福建 福州 350025)

外用制劑是指除口服、注射以外的外用給藥制劑，特點是給藥方法簡便、患者順從性好。其優(yōu)勢在于給藥途徑不通過胃腸道，減少了對胃腸道的刺激，避免了肝臟的首過效應(yīng)和胃腸道的破壞作用;不通過注射給藥，減少了患者的痛苦;既可發(fā)揮局部治療作用，又可透過皮膚或黏膜達到全身治療的目的。因此，外用制劑的研究開發(fā)日益受到重視。現(xiàn)就外用制劑及其包裝材料的研究進展綜述如下。

1 新型外用制劑

1.1 巴布劑[1]

巴布劑是一種科技含量高、使用方便的新型外用貼敷劑，最早應(yīng)用于日本。近年來，隨著醫(yī)藥工業(yè)的不斷發(fā)展，巴布劑在我國醫(yī)藥市場上逐漸得到了更廣泛的應(yīng)用，以其載藥量大、透皮效果好、藥物成分可測、質(zhì)量可控、透氣性好、皮膚刺激性小等特點，成為理想的透皮給藥載體。

1)特點

巴布劑相對于傳統(tǒng)貼膏劑具有獨特的優(yōu)點:生物利用度高，可避免胃腸道中pH及酶等引起的藥物降解和肝臟的首過效應(yīng);載藥量大，適合于中藥多組分、大劑量的用藥特點;基質(zhì)含水、甘油、山梨醇等保濕成分，可迅速使皮膚角質(zhì)層細胞水化，滋潤皮膚，有利于活性成分經(jīng)皮吸收;一次用藥可使藥物長時間以恒定的速率進入體內(nèi)，起到長效、緩釋的作用;可控制藥物進入體內(nèi)的速率，維持平穩(wěn)的血藥濃度，降低了毒副作用;適用范圍廣，可用于水溶性或脂溶性藥物、中藥材(粉末)及中藥提取物等;貼敷舒適，對皮膚的生物相容性、親和性好，透氣，揭下無疼痛感，皮膚無殘留，接觸汗液不發(fā)黏(交聯(lián)型)，不污染衣物，可反復(fù)揭貼，對黏性影響小，對皮膚無刺激性及致敏性;使用方便，可以根據(jù)應(yīng)用部位的面積大小切割成適當(dāng)?shù)某叽?，方便調(diào)整用藥劑量，可隨時使用或停止藥物治療;作用持久，在溫度、濕度變化的儲藏條件下軟硬適宜，不變質(zhì)，穩(wěn)定性高;生產(chǎn)工藝簡單，適合工業(yè)化、自動化生產(chǎn)，無“三廢”產(chǎn)生，不使用汽油和其他有機溶劑，這樣既避免了中藥中揮發(fā)性成分在生產(chǎn)過程中的損失，保證了藥效，又減少了對環(huán)境的污染。

2)基質(zhì)組成

基本結(jié)構(gòu):背襯層，又稱支持層或底材，主要起膏體的載體作用，一般選用人造布、無紡布等;膏體層，即基質(zhì)和主藥部分，具有適宜的黏附性，能黏附于皮膚上，以達到治療目的;保護膜，即膏體表面的覆蓋物，一般選用聚丙烯及聚乙烯薄膜、玻璃紙、聚酯等。

材料組成:(1)粘著劑。是巴布劑產(chǎn)生黏性的主要物質(zhì)，有天然、半合成和合成高分子材料3大類，常用的有海藻酸鈉、西黃耆膠、玉米淀粉、明膠、甲基纖維素和羧甲基纖維素及鈉鹽、聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等。(2)保濕劑。常用的有甘油、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、丙三醇等，也可以用其混合物，解決保水、保濕性是巴布劑制備中的重要環(huán)節(jié)。(3)無機填充劑。是巴布劑成型的關(guān)鍵，用量一般為基質(zhì)的20%以上。常用的填充劑有微粉硅膠、碳酸鈣、高嶺土、皂土、二氧化肽、氧化鋅等，其中高嶺土在基質(zhì)配方中應(yīng)用范圍較大，可吸附揮發(fā)性藥物，對巴布劑的性狀可產(chǎn)生重要的影響。(4)透皮促滲劑。目前多采用二組分系統(tǒng)，即由一種親水性分子和另一種親油性分子共同組成，對藥物滲透有較好的協(xié)同作用。常用透皮促進劑主要包括天然促透劑(如萜類、精油及內(nèi)酯等)、合成促透劑(如二甲基亞砜、氮酮、薄荷油、冰片、桉葉油等)。由于氮酮能促進大多數(shù)疏水性和親水性化合物的透皮吸收，近年來的使用相對普遍。(5)附加劑。包括濕潤溶解劑、表面活性劑、收斂劑、交聯(lián)劑、清涼劑等，如樟腦、薄荷腦的加入增加了巴布劑在使用時的清涼感等。此外，防腐劑、抗氧化劑等也可以適量加入，其用量和類型取決于是否影響藥物的控制釋放和皮膚的刺激性。

3)應(yīng)用展望

隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，巴布劑的研究已經(jīng)步入了一個新的階段。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中藥巴布劑的研究和應(yīng)用多集中在軟組織挫傷、跌打損傷、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、骨折、變形性關(guān)節(jié)炎、肩周炎等外傷和骨疾病方面的治療，具有良好的市場前景和經(jīng)濟效益。此外，根據(jù)中醫(yī)內(nèi)病外治的理論，還可應(yīng)用巴布劑治療內(nèi)科疾病，如肝病、心血管疾病、痛經(jīng)、急性前列腺炎等。

1.2 凝膠劑

凝膠劑是指藥物與能形成凝膠的輔料制成的均一、混懸或乳劑型的乳膠稠厚液體或半固體制劑。凝膠劑作為新型藥物制劑，廣泛用于緩釋、控釋及脈沖釋放等新型給藥系統(tǒng)，可分為全身用凝膠劑和局部用凝膠劑兩類[2]。局部用凝膠劑按作用部位可分為皮膚用、口腔用、眼用、鼻用、陰道用、直腸用等，由于具有良好的生物相容性，可緩釋、控釋藥物，制備工藝簡單而形狀美觀，易于涂布使用，局部給藥后易吸收、不污染衣物，穩(wěn)定性較好，近年來成為局部外用制劑的研發(fā)熱點。以下介紹局部藥用凝膠劑的類型、基質(zhì)[3]。

凝膠劑的基質(zhì)要具有一定的塑性流變學(xué)性質(zhì)，以使制劑具有適宜的涂展性和擠出性能，因此凝膠基質(zhì)的選擇非常重要。局部藥用凝膠劑基質(zhì)的選擇要求是:外觀光滑，透明細膩;稠度、黏度適宜，易于涂布;性質(zhì)穩(wěn)定，與主藥不發(fā)生配伍變化;不妨礙皮膚的正常功能，具有良好釋藥性能;安全性好，局部無刺激性等。局部藥用凝膠劑的處方組成復(fù)雜，基礎(chǔ)材料是處方的重要組成部分，其主要作用是促進凝膠體的形成。增加凝膠的黏度，可使給藥系統(tǒng)更加穩(wěn)定。不同的基礎(chǔ)材料組成的不同制劑，產(chǎn)生的臨床作用有可能不同，因此需選擇合適的基礎(chǔ)材料，制成合理的制劑?，F(xiàn)將目前國內(nèi)外凝膠劑常用的基質(zhì)類型及基礎(chǔ)材料介紹如下。

1)親水性凝膠及材料

親水性凝膠由天然或合成的高分子物質(zhì)聚合而成，是由于親水性凝膠中親水基—OH，—COOH，—CONH，—CONH等的存在，使親水性凝膠在生理溫度、體內(nèi)pH及離子強度下，可吸水膨脹10% ～98%。同時，親水凝膠在生理條件下不溶于水，在骨架中保留相當(dāng)一部分水分。親水性凝膠具有優(yōu)良的理化性質(zhì)和生物學(xué)特性，可控制藥物釋放，并具有生物相容性、生物黏附作用和生物可降解等特性。這一類基礎(chǔ)材料目前采用得最多。

卡波姆(carbomer，Cb):Cb是丙烯酸與烷基蔗糖交聯(lián)而成的一旋丙烯酸聚合物，是目前應(yīng)用較廣泛的一種高分子物質(zhì)。Cb易溶于水，形成pH約為3的酸性膠體溶液，加入堿(如三乙醇胺)可中和成透明、稠厚的凝膠，在pH為5～10時形成的凝膠黏度最大。本品對人安全，無刺激性、過敏性或變態(tài)反應(yīng)，且與皮膚有良好的耦合性。當(dāng)pH和濃度合適時，對眼、鼻黏膜等均無刺激性。以Cb為基質(zhì)的凝膠劑具有釋藥快、易涂展、無油膩性、對皮膚和黏膜無刺激性、藥膜附著性和均勻性好、干燥快、易洗脫、不污染衣物等優(yōu)點。

海藻酸鈣(calcium alginate):是由親水性膠態(tài)多聚糖海藻酸與氫氧化鈣或碳酸鈣反應(yīng)制得，其凝膠小球溶脹受pH的影響，可防止酸敏感性藥物在胃中被降解;小球粒徑約1 mm，可防止藥物局部速釋。另外，凝膠小球制備不需有機溶劑。模型藥物選擇廣泛，包括酸敏感性藥物、疏水性藥物、陽離子藥物、大分子藥物、酸性藥物及細胞、組織。海藻酸鈣溶液對皮膚和黏膜無刺激性，較安全。

泊洛沙姆(poloxamer):是一類非離子表面活性劑，由聚氧乙烯和聚氧內(nèi)烯組成，分子量大的同系物可在水溶液中形成凝膠，最早由美國Wyandotte公司生產(chǎn)，商品名為普朗尼克(pluronic)。

甲殼胺:是一種含氨基多糖的天然高分子物質(zhì)，是由甲殼素經(jīng)化學(xué)修飾即部分脫乙?；蟮难苌?。由于甲殼素的主要來源是海洋生物如蟹、蝦等甲殼，因此來源豐富。使用甲殼胺及其衍生物制成的凝膠劑，具有膠體及膜層更穩(wěn)定，能加快難溶性藥品的溶出，可促進藥物皮膚吸收及有利于創(chuàng)口愈合等優(yōu)點。

除上述幾種親水性凝膠基質(zhì)材料外，常用的還有微晶纖維素、甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羧甲基纖維素鈉(CMC－Na)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、丙烯酸樹脂、甘油明膠、果膠、樹膠、瓊脂等。

2)親脂性凝膠

親脂性藥用凝膠常由低分子有機化合物如烴類、脂肪醇類等聚合而成，具有安全、無毒、可生物降解、對皮膚刺激性小等特性。

3)乳劑型凝膠

乳劑型凝膠含有水、油、凝膠基質(zhì)及表面活性劑，其藥時曲線下面積(AUC)比親水性凝膠及噴霧劑顯著提高。

1.3 泡沫劑[4]

藥用泡沫劑(foam)是含有一種或多種活性成分，通過啟動閥門噴出，以氣體為介質(zhì)的含藥液體和(或)固體物質(zhì)的細分散體。泡沫劑使用方便，密度小，較其他外用制劑更容易分布于表皮。目前國外已上市的泡沫釋藥系統(tǒng)主要藥物品種有皮質(zhì)激素類藥、消毒藥、抗真菌藥、消炎藥、局部麻醉藥、皮膚洗滌劑和防護劑等。泡沫劑中含有疏水性溶劑，可起到潤滑皮膚作用;還可含水溶性、油溶性和混懸的活性成分;泡沫劑易擴散，可治療大面積患處，如臂、腿和乳房等。由于泡沫可有效地分布于皺襞和皺紋內(nèi)，因而泡沫劑不需額外地涂擦活性成分即可均勻地分布和被吸收。

1)性質(zhì)

與其他外用制劑不同，泡沫劑依賴于容器、閥門的安裝和撳壓式拋射劑的功能，借助于適當(dāng)?shù)幕|(zhì)載體釋藥。不難看出，這是泡沫劑最主要的缺點:拋射劑技術(shù)對生產(chǎn)而言相對復(fù)雜和費用大，因而增加了藥品成本。此類制劑盡管有許多優(yōu)點并且易被患者接受，但其主要缺點限制了其在藥物品種上的廣泛應(yīng)用。泡沫劑與軟膏、乳膏或洗劑不同，將藥物分布于皮膚上可忽略機械穿切力，這對于治療皮膚嚴(yán)重炎癥顯示了突出的優(yōu)點。例如，對曬傷病例要將制劑有效地涂布于皮膚上可能引起疼痛或炎癥加重，而含氫化可的松的泡沫劑在歐洲已成功地用于治療中度至嚴(yán)重曬傷，就是基于泡沫劑的“最小接觸”和釋藥方便;而且，當(dāng)用于諸如頭皮等多毛區(qū)時，此種制劑泡沫破裂快，易通過毛干進入角質(zhì)層，使用的方便性類似于洗劑和用于頭皮的溶液劑，可增加患者用藥的順應(yīng)性。泡沫釋藥系統(tǒng)為飽和溶液，可達到最大濃度梯度和最大熱動力學(xué)活性，適宜作為局部用釋藥系統(tǒng)。

2)處方

藥物:可用于制備外用泡沫釋藥系統(tǒng)的藥物包括抗菌藥物(如四環(huán)素、半合成青霉素、喹諾酮、氟喹諾酮、大環(huán)內(nèi)酯抗生素和甲硝唑等)、抗真菌藥(如咪康唑、酮康唑和特比萘芬等)、抗病毒藥(如阿昔洛韋)、皮質(zhì)激素類藥(如戊酸倍他米松和丙酸氯倍他索等)、局部麻醉藥(如利多卡因和普莫卡因等)、除虱藥(如除蟲菊酯)、驅(qū)蟲藥(如二乙甲酰胺)、抗癌藥(如氟尿嘧啶)、生發(fā)藥(如米諾地爾)、皮膚消毒藥(如氯己定、聚維酮碘和六氯酚等)和護膚藥等。

疏水性溶劑:其在室溫呈液體狀，可選用礦物油、植物油等，用量通常為5% ～50% ，因處方而異。

表面活性劑:其用于改變處方中油和水的表面性質(zhì)，有助于形成乳劑，可選用陽離子、陰離子、等電點和兩性表面活性劑或它們的混合物。

泡沫賦形劑:可選用15碳及其以上的脂肪醇，如十六烷醇和十八烷醇或其混合物。另一類泡沫賦形劑可選用16碳及其以上的脂肪酸，如十六烷酸、十八烷酸、二十烷酸、二十二烷酸和二十八烷酸等。選用至少含1個雙鍵的脂肪醇或脂肪酸為佳。泡沫賦形劑可包括脂肪醇、脂肪酸和羥基脂肪酸及其衍生物的混合物，用量占基質(zhì)載體的 0.4% ～2.5%。

凝膠劑:可選用天然聚合物(如海藻酸鈉、黃原酸膠、卵白蛋白、淀粉和改性淀粉等)或半合成聚合物(如羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和卡波姆等)，用量為制劑總量的0.1% ～5.0%。

3)國外已上市的泡沫劑品種

目前國外已上市的泡沫劑品種主要有，治療尋常痤瘡的磷酸克林霉素泡沫劑，抗真菌和抗菌藥物治療腳癬的十一烯酸酯泡沫劑，治療炎癥和瘙癢等皮膚病的戊酸倍他米松和丙酸氯倍他索等皮質(zhì)激素泡沫劑，以及皮膚消毒的醋酸氯己定泡沫劑等。

2 外用制劑的包裝材料

藥用包裝是藥品的組成部分，最基本也是最重要的原則是必須符合所包裝藥品的質(zhì)量要求，尤其應(yīng)保證其安全性和使用方便、可靠?，F(xiàn)代的包裝材料正在往智能化、先進化方向發(fā)展。

1)藥用塑料瓶[5]

高密度聚乙烯:密度為 0.935 ～0.965 g/cm3)，質(zhì)輕、無毒、無色、無臭、無味、化學(xué)穩(wěn)定性好，不受強酸、強堿和多數(shù)溶劑的影響，耐磨性耐寒性和阻濕性能也較好，且有足夠的強度、剛度及抗沖擊性，加工也很容易，適合吹塑中空制品，可加入一定量的低密度聚乙烯和線型聚乙烯以調(diào)節(jié)加工和使用性能。

聚丙烯:無毒、無味、無臭、無色，密度為 0.900 ～0.915 g/cm3，是最輕的塑料品種之一。其具有優(yōu)良的力學(xué)性能，屈服強度、抗張強度大，硬度高，彈性和抗應(yīng)力破裂性能優(yōu)越，化學(xué)穩(wěn)定性好，耐強酸、強堿和大多數(shù)有機物，氣密性、水蒸氣阻隔性優(yōu)良，熔點高達170℃，特別適合高溫消毒滅菌，是一種優(yōu)良的制造藥用塑料瓶的塑料材料，也可加入聚乙烯共混使用，以滿足要求。

聚酯樹脂(PET):無色、透明、無毒、無臭、無味，化學(xué)穩(wěn)定性好，對氧氣、水蒸氣阻隔性好，對氣味阻隔性也好，且抗張強度大、耐低溫性能好，是用于藥用塑料瓶的極佳材料。

2)藥用鋁管[6]

藥用鋁管可分為軟質(zhì)鋁管和硬質(zhì)鋁罐兩種。軟質(zhì)鋁管也稱為“軟管”，是經(jīng)過軟化處理，用于包裝霜劑、油膏劑、眼藥膏等劑型的容器;而硬質(zhì)鋁罐則是未經(jīng)軟化處理的，用于包裝如泡騰片、藥片、膠囊、噴霧劑等劑型的容器。這兩類容器均用純鋁制品作(鋁含量不得低于99.5%)，鋁材來源廣，具有金屬所特有的優(yōu)良性能:良好的遮光性和氣密性，完全能滿足藥品的特殊要求:易于回收處理，不會對環(huán)境產(chǎn)生污染，符合環(huán)保理念。無論軟管和硬罐，均是直接接觸藥品而且不經(jīng)清洗處理直接使用的包裝材料，在藥品管理規(guī)范中歸入一類產(chǎn)品。

軟管:軟管的生產(chǎn)、應(yīng)用和發(fā)展歷史比較長，已歷經(jīng)3代的更替。第1代產(chǎn)品是鉛錫軟管(嚴(yán)格地說應(yīng)該是鋁管的前身)，鉛對人體會產(chǎn)生嚴(yán)重的傷害，而錫資源又較少，故早已被市場淘汰。第2代是鋁制軟管，其密封性差，無法隔絕藥物與空氣的接觸，裸露的鋁材與藥物極易發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，直接涉及藥品的安全性，因而此類產(chǎn)品在國外早已杜絕，國內(nèi)正在迅速減少，逐步為第3代產(chǎn)品取代。國家食品藥品監(jiān)督管理局已作出規(guī)定，鋁管必須有內(nèi)涂層、薄頂封膜、印刷和尾涂層，也就是更新?lián)Q代的第3代產(chǎn)品。第3代鋁管的技術(shù)水平與第2代產(chǎn)品相比有本質(zhì)上的區(qū)別和提高，它具有薄頂封膜和尾處的密封涂層，可確保藥品在貯存期內(nèi)不與空氣接觸且不會有任何泄漏和干涸現(xiàn)象，內(nèi)壁涂層能有效隔離藥物與金屬鋁的直接接觸，為藥品在有效期內(nèi)的藥效和安全性提供了可靠保證;多色種印刷技術(shù)(國外最多可達8色，國內(nèi)一般4～8色)使外表更顯美觀。近年來還開發(fā)了帶塑料保潔頭的鋁管和帶保潔頭的尖嘴眼藥膏管，可避免因螺紋口磨擦而生產(chǎn)鋁材發(fā)黑的現(xiàn)象，有效提高藥品的清潔度和用藥的安全性。隨著非處方藥(OTC)的上市，第3代鋁管產(chǎn)品的優(yōu)良性能更貼近和符合消費者的需求和市場的發(fā)展，應(yīng)用前景廣闊。市場上應(yīng)用很廣的鋁塑復(fù)合管，因外表美觀而廣泛用于日化行業(yè)。但對于是否適用于藥品包裝的問題，業(yè)內(nèi)人士普遍認(rèn)為對于藥品的特殊要求復(fù)合管有明顯的缺陷，因為除了環(huán)保原因，復(fù)合管至今未能有效解決“回彈”現(xiàn)象，外界空氣也就乘虛而入。

硬質(zhì)鋁罐:硬質(zhì)鋁罐同樣以其相同于軟管的優(yōu)良特點而在國外大量應(yīng)用。國內(nèi)原先在硬罐制作和應(yīng)用方面基本是空白，一般由玻璃或塑料代替，但近年來由于中外合資制藥企業(yè)的發(fā)展，也已有用進口設(shè)備生產(chǎn)的鋁質(zhì)藥片和噴霧劑罐，并開始大批量使用，從而提高了藥品的安全性和美觀性，也提升了藥品的檔次，已有批量產(chǎn)品打進了國外市場。隨著市場需求和劑型的擴展，以及消費者需求層次的提高，硬制鋁罐的市場前景非常樂觀。

3 市場展望

外用制劑在臨床上應(yīng)用廣泛，對于一般常見的外科、皮膚科、婦科等疾病仍是首選。近年來，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)新批準(zhǔn)上市了多個外用制劑新劑型，如酒石酸卡巴拉汀透皮控釋貼劑[7]、雌二醇透皮噴霧劑、芬太尼口腔黏膜貼片[8]等。此外，隨著科學(xué)的發(fā)展、人們生活水平提高，外用美容化妝品市場潛力巨大。外用制劑在軍隊平、戰(zhàn)時也可發(fā)揮很大的作用，可用于官兵的防曬、防凍、防蚊蟲叮咬、抗輻射、抗海水浸泡等諸多方面，值得研究。

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[2]高正華.國內(nèi)外藥物凝膠劑研究進展[J].中國藥房，2001，12(11):691－692.

[3]何琪瑩.局部藥用凝膠劑的研究進展和新應(yīng)用[J].中國藥物與臨床，2006，6(5):384－387.

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[5]林錫方，鄭文學(xué).淺談藥用塑料瓶的生產(chǎn)[J].塑料包裝，2006，16(1):31－35.

[6]朱五華.藥用鋁管的發(fā)展和應(yīng)用[J].上海包裝，2004(2):16－17.

[7]黃勝炎.外用制劑市場新品[J].世界臨床藥物，2004，25(2):124－128.

[8]黃勝炎.國內(nèi)外新批準(zhǔn)上市的藥物新制劑新劑型[J].中國制藥信息，2007，23(1):17 －19.