益氣活血法治療缺血性腦卒中研究進展＊

湯晶晶 韓 輝 鮑遠程 胡翠平 王守運

益氣活血法治療缺血性腦卒中研究進展＊

湯晶晶 韓 輝△鮑遠程 胡翠平 王守運

缺血性腦卒中 益氣活血法 療效 機制

安徽中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院(合肥230031)

＊安徽省高等院校省級自然科學(xué)重點項目(No.KJ2010A207)

△通信作者

腦卒中是一種常見疾病，根據(jù)發(fā)病原因不同分為缺血性與出血性，是發(fā)病率、死亡率、致殘率和復(fù)發(fā)率很高的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，在我國以缺血性卒中為主。缺血性腦卒中的主要病機在于氣虛血瘀，氣虛為本，血瘀為標，因氣虛而致血瘀，進而使經(jīng)脈瘀塞不通，血不達于腦部和肢體，形成缺血性腦卒中。臨床應(yīng)用益氣活血法用于治療缺血性腦卒中取得顯著效果，在作用機制研究方面也取得可喜成就?，F(xiàn)將本法近年來研究概述如下。

1 療效的研究

1.1 實驗療效研究

1.1.1 對神經(jīng)功能的影響 缺血性腦卒中患者在神經(jīng)功能方面有不同程度的缺損。郭建隊等[1]在實驗中發(fā)現(xiàn)，醒腦通絡(luò)片(黃芪、川芎、桃仁、紅花、雞血藤、地龍、水蛭、女貞子、決明子、冰片等)中、大劑量組神經(jīng)功能缺失評分明顯優(yōu)于模型組。

1.1.2 對腦梗死范圍的影響 缺血性腦卒中患者均有范圍大小不等的梗死灶。韓輝等[2]研究顯示人參川芎嗪注射液可使梗死范圍明顯減小，改善優(yōu)于對照組。郭建隊等[1]發(fā)現(xiàn)腦絡(luò)通組(丹參、川芎、黃芪等)治療后梗死灶體積小于模型組。許幸儀等[3]觀察到，治療組用復(fù)方中藥制劑通絡(luò)Ⅳ號(黃芪、杜仲、桑寄生、丹參、當(dāng)歸、水蛭)灌胃治療腦梗死后，梗死灶體積為 (134.40±48.27)mm3，對照組用生理鹽水灌胃治療后為 (192.11 ±19.33)mm3，兩組之間存在顯著差異(P ＜0.01)。

1.1.3 對腦組織超微結(jié)構(gòu)的影響 缺血性腦卒中患者腦組織超微結(jié)構(gòu)有不同程度的破壞。李寶棟等[4]在實驗中發(fā)現(xiàn)，缺血后大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元突觸結(jié)構(gòu)遭破壞，經(jīng)芪參還五膠囊(在補陽還五湯基礎(chǔ)上加用冰片、人參、蟲類藥等)干預(yù)可以保護缺血灶周圍神經(jīng)元突觸結(jié)構(gòu)的基本完整性，為腦功能重建提供超微結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。高劍峰等[5]研究顯示腦脈通(大黃、人參、川芎、葛根組成)治療3d以后，腦細胞的超微結(jié)構(gòu)病理變化明顯減輕，胞質(zhì)中可見脂褐素，線粒體僅有輕度水腫，嵴絕大部分消失，膜部分消失，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)正常，其余細胞器正常，12d時觀察細胞質(zhì)、胞核、細胞器基本正常。

1.2 臨床療效研究

1.2.1 中西醫(yī)結(jié)合治療研究 諸多文獻顯示對于缺血性腦卒中患者，應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合治療較單純西醫(yī)治療療效顯著。喻鳳江等[6]將200例缺血性腦卒中患者隨機分為治療組和對照組，治療組采用常規(guī)西藥加服自擬益氣活血通栓湯(黃芪、當(dāng)歸、法半夏、丹參、水蛭、地龍、石菖蒲、甘草)，對照組采用常規(guī)西藥治療。結(jié)果 治療組總有效率為95%，對照組總有效率為73%，益氣活血通栓湯治療缺血性腦卒中有良好的療效。張登峰[7]將50例缺血性腦卒中患者隨機分為治療組和對照組，對照組采用西醫(yī)治療，治療組加服益氣活血中藥(黃芪、當(dāng)歸尾、赤芍、葛根、地龍、膽南星、川芎、紅花、桃仁、水蛭、野菊花、夏枯草)，結(jié)果治療組療效優(yōu)于對照組。

1.2.2 益氣活血法中藥為主治療研究 研究顯示對于缺血性腦卒中患者，應(yīng)用益氣活血法治療較單純西醫(yī)治療或單純活血中藥治療效果顯著。彭國英[8]采用自擬清栓方(黃芪、雞血藤、葛根、當(dāng)歸、丹參、川芎、水蛭、全蝎)為主治療缺血性腦卒中165例，并與西藥為主治療的對照組比較。結(jié)果 治療組總有效率為94.55%，對照組總有效率為81.25%，治療組療效明顯優(yōu)于對照組(P＜0.01)。肖楓等[9]將86例缺血性腦卒中患者隨機分為治療組與對照組，治療組服用步長腦心通膠囊(黃芪、丹參、桃仁、紅花、乳香、地龍、全蝎等16味)，對照組服用腦得生膠囊(三七、川芎、紅花、葛根、山楂)28d，結(jié)果治療組與對照組總有效率分別為94.6%、86.7%，治療組優(yōu)于對照組。

2 作用機制的研究

2.1 對細胞凋亡的影響 Bcl－2和Bax是一對重要的凋亡調(diào)控基因，前者抑制細胞凋亡，后者促進細胞凋亡。李凈等[10]研究顯示腦絡(luò)欣通(黃芪、川芎、三七等組成)具有抗腦缺血半暗帶神經(jīng)細胞凋亡的作用，并有通過抑制N－甲基－D－天冬氨酸受體(NMDAR)蛋白表達，減輕興奮性氨酸的細胞毒性，挽救半暗帶的機制。

2.2 對膠質(zhì)原纖維酸性蛋白表達的影響 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膠質(zhì)細胞主要有星形膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞等。膠質(zhì)原纖維酸性蛋白(GFAP)是星形膠質(zhì)細胞的特異性標志蛋白，廣泛的生理生化損傷和嚴重的病理生理損害均可刺激成熟星形膠質(zhì)細胞合成GFAP。大鼠大腦中動脈閉塞2h后再灌注1h，缺血敏感的視前區(qū)、紋狀體、額頂皮質(zhì)等處即可見GFAP表達，再灌流6～48h，缺血周邊區(qū)Ⅰ～Ⅱ、Ⅳ層皮質(zhì)GFAP陽性細胞數(shù)量增多，呈GFAP強陽性，突起變粗;但缺血中心區(qū)的Ⅲ～Ⅴ層皮質(zhì)反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞數(shù)量較少，并常在損傷神經(jīng)元周圍聚集;48h后在缺血中心區(qū)GFAP染色減弱，但在周邊區(qū)增強。胡建鵬等[11]發(fā)現(xiàn)，益氣活血方(腦絡(luò)欣通)可抑制GFAP的表達，并促進堿性成纖維細胞生長因子和膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子蛋白的表達，調(diào)節(jié)不同細胞間相互作用，改善腦缺血再灌注損傷。

2.3 對血液流變學(xué)的影響 缺血性腦卒中患者血小板活化，引起血栓素A2與前列環(huán)素比例失衡，抑制纖溶，增加血液黏度，促進血凝，加速血栓形成。腦心通膠囊(由黃芪、水蛭、地龍、全蝎、當(dāng)歸、川芎、丹參、赤勺、乳香、桃仁、紅花、桂枝、牛膝等組成)中紅花、乳香具有抑制血小板聚集，降低血液黏滯度的作用;全蝎、地龍、水蛭等含有大量血栓溶解因子，抑制血栓形成，溶解血栓。朱偉等[12]觀察顯示，腦心通膠囊能明顯降低全血高切、低切黏度、血漿黏度、血小板聚集率等指標。韓輝等[13]研究顯示人參川芎嗪組全血低切黏度、全血高切黏度、紅細胞聚集指數(shù)、血漿黏度較模型組顯著下降(P ＜0.05或0.01)。

2.4 對炎癥反應(yīng)的影響 在腦缺血時，白細胞介素－1(IL－1)和腫瘤壞死因子(TNF)過度表達，介導(dǎo)缺血早期中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)，參與缺血性損傷。韓輝等[14]發(fā)現(xiàn)人參川芎嗪注射液通過降低內(nèi)皮素－1(ET－1)含量，緩解血管痙攣，增加腦局部血流量和降低缺血梗死后炎性細胞因子TNF－α、IL－1β含量，減輕炎性細胞損傷而達到對局灶腦梗死的保護作用，且其作用強于川芎嗪注射液。高劍峰等[15]在實驗中觀察到，補陽還五湯可通過抑制TNF－α、血管細胞黏附分子－1(VCAM－1)、細胞間黏附分子－1(ICAM－1)等表達而減輕缺血性腦損傷。

2.5 對氧自由基的影響 腦組織和血清中超氧化物歧化酶(SOD)活性高低可以間接反映機體清除自由基的能力，而丙二醛(MDA)的高低則可以反映組織內(nèi)過氧化程度，間接地反映出細胞損傷的程度[16]。韓輝等[17]研究顯示腦缺血梗死模型大鼠血清SOD顯著下降，MDA明顯升高，這種脂質(zhì)過氧化物在體內(nèi)的堆積，是造成大鼠缺血損傷的主要因素之一。而人參川芎嗪注射液能夠阻止SOD活性的下降，使清除體內(nèi)自由基的能力相對明顯提高，MDA水平的降低。王鍵等[18]發(fā)現(xiàn)，在腦缺血再灌注時，一方面有過量的自由基產(chǎn)生，另一方面自由基防御體系受損，二者互為因果，引起缺血性神經(jīng)元的損害。而益氣活血法(黃芪、三七、川芎、蜈蚣等組成)能降低病理性升高的一氧化氮(NO)和一氧化氮合酶(NOS)，提高腦組織SOD的活性，降低MDA含量，減少腦缺血再灌注后神經(jīng)元凋亡的發(fā)生，并在缺血2h再灌注48h及72h，能有效降低腦勻漿NO含量和NOS活性。

2.6 對纖溶系統(tǒng)的影響 組織型纖溶酶原激活劑 (t－PA)和纖溶酶原激活物抑制劑－1(PAI－1)是纖溶系統(tǒng)的兩個重要組成部分，是能夠比較確切地反映纖溶系統(tǒng)纖溶活力的指標。韓輝等[19]研究顯示腦梗死模型大鼠t－PA含量及活性顯著降低，而PAI－1含量顯著升高。推測其原因可能是腦缺血梗死時血管內(nèi)皮細胞受傷，t－PA分泌減少;受傷的血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的PAI－1分泌增加，使t－PA滅活，活性下降。而人參川芎嗪注射液可提高t－PA含量及活性，降低PAI－1含量，提示其可能通過改善血凝狀態(tài)，修復(fù)血管內(nèi)皮細胞，平衡纖溶系統(tǒng)而改善腦組織結(jié)構(gòu)。

2.7 對熱休克蛋白的影響 熱休克蛋白(HSP)中的HSP70是缺血性腦損傷保護蛋白。缺血、缺氧應(yīng)激可誘導(dǎo)神經(jīng)細胞HSP70的合成，HSP70可促進新生多肽的正確折疊，維持解聚蛋白恰當(dāng)構(gòu)型，通過上調(diào)bcl－2對抗神經(jīng)細胞凋亡和壞死，發(fā)揮細胞保護作用[20]。高劍峰等[5]發(fā)現(xiàn)，腦脈通可上調(diào)腦缺血再灌注老齡大鼠腦組織HSP70的表達，從而拮抗腦缺血再灌注損傷。

2.8 對細胞內(nèi)Ca2+的影響 胞內(nèi)Ca2+超載破壞了線粒體的結(jié)構(gòu)和功能，過多的Ca2+濃集在線粒體內(nèi)，一方面損傷氧化磷酸化，造成ATP合成不足，另一方面可通過激活線粒體膜上的NO合成酶產(chǎn)生NO而抑制呼吸，同時引起線粒體釋放細胞色素C和一些促細胞凋亡因子，從而激活凋亡蛋白酶家族引起細胞凋亡。劉旺華等[21]研究顯示，大鼠腦缺血再灌注后，海馬神經(jīng)細胞內(nèi)Ca2+濃度顯著升高，線粒體跨膜電位明顯下降，表明缺血再灌注導(dǎo)致線粒體膜滲透轉(zhuǎn)換孔道(PTP)的大量開放。三七總皂苷治療后海馬神經(jīng)細胞內(nèi)Ca2+濃度明顯降低，線粒體跨膜電位的下降明顯受到抑制，提示三七總皂苷可能通過抑制腦缺血及再灌注損傷時神經(jīng)細胞內(nèi)Ca2+超載，抑制線粒體膜通透性升高和PTP開放，從而抑制線粒體跨膜電位下降，維持線粒體的正常生理功能。這可能是三七總皂苷抗腦缺血損傷、保護神經(jīng)細胞的重要機制之一。

3 研究前景

益氣活血法在臨床上治療缺血性腦卒中取得了明顯療效。同時動物實驗研究也表明，益氣活血中藥并不是通過單一途徑發(fā)揮療效，而是通過多層次、多途徑、多靶點綜合作用于多個病理環(huán)節(jié)，從整體上改善和保護腦缺血損傷的。中醫(yī)的最大特點是辨證施治，缺血性腦卒中中醫(yī)辨證常分痰熱腑實、風(fēng)痰上擾、風(fēng)痰瘀血、痹阻脈絡(luò)、陰虛動風(fēng)及氣虛血瘀等不同證型，用益氣活血法治療氣虛血瘀證對缺血性中風(fēng)不同病期治療均有效。目前有關(guān)缺血后腦損傷分子機制已經(jīng)有了較多研究，自由基、各種蛋白、纖溶酶、炎癥細胞因子、胞內(nèi)Ca2+超載等，但觀察指標和療效評價尚缺乏系統(tǒng)性和全面性。應(yīng)有計劃進行研究，避免低水平重復(fù)和不必要的浪費，為益氣活血法治療缺血性腦卒中的科學(xué)性提供可靠的依據(jù)。益氣活血法在缺血性腦卒中的治療中具有獨特的優(yōu)勢，其中中西醫(yī)結(jié)合療法臨床多見。然而，如何將中西醫(yī)療法從理法方藥上真正結(jié)合，是需要長期研究的課題。如何提高中醫(yī)藥防治腦卒中的臨床療效和防患于未然水平的提高，還需要做不懈的努力，相信隨著相關(guān)研究的不斷深入，將會展現(xiàn)出更加廣闊的前景。

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