心力衰竭生物標(biāo)志物研究現(xiàn)狀

陸兆華

廣西梧州市人民醫(yī)院心內(nèi)科（543000）

心力衰竭（heart failure，HF） 又稱“心肌衰竭”，是指當(dāng)心臟結(jié)構(gòu)或功能受損，不能博出同身體所需相稱的血液，而引起臟器能力與功能不符，并引發(fā)一系列癥狀和體征等。多數(shù)表現(xiàn)為心臟供血不足，還有可能致肺循環(huán)和體循環(huán)淤血等[1]。當(dāng)前心力衰竭所致的病死率在我國呈逐年上升趨勢，傳統(tǒng)診斷心力衰竭的指標(biāo)主要依靠心電圖、超聲心動圖和臨床體征，一直缺乏有效評價心臟功能的實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)。

生物標(biāo)志物是（biomarker），一般是指可供客觀測定和評價的一個普通生理或病理或治療過程中的某種特征性的生化指標(biāo)，通過對它的測定可以獲知機(jī)體當(dāng)前所處的生物學(xué)過程中的進(jìn)程。檢查一種疾病特異性的生物標(biāo)志物，對于疾病的鑒定、早期診斷及預(yù)防、治療過程中的監(jiān)控可能起到幫助作用。尋找和發(fā)現(xiàn)有價值的生物標(biāo)志物已經(jīng)成為目前研究的一個重要熱點(diǎn)。通過測定心力衰竭的生物標(biāo)志物可以獲知機(jī)體當(dāng)前所處生理、病理或治療過程中生物學(xué)進(jìn)程。

當(dāng)前心力衰竭標(biāo)志物被越來越多地應(yīng)用于心力衰竭的早期診斷、鑒別診斷、危險(xiǎn)度分層、指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后等。本文就近年來一些重要的心力衰竭生物標(biāo)志物研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 腦利鈉尿肽

腦利鈉尿肽（B-type brain natriuretic peptide，BNP）是1988年首次從豬腦組織中分離、純化出來的一種生物活性肽，因此而得名腦利鈉尿肽[2]，后來在人類心臟組織中也發(fā)現(xiàn)存在這種物質(zhì)，且心臟分泌的BNP多于腦，BNP主要由心臟分泌，其中60%～80%來自于心室肌細(xì)胞，不同種屬BNP的分子差異很大。BNP的功能域是一個通過二硫鍵形成的環(huán)型結(jié)構(gòu)，BNP通過此構(gòu)象與其相應(yīng)的受體結(jié)合，在病理、生理過程中發(fā)揮作用。在歐洲心臟協(xié)會（ESC）2001年的心力衰竭診斷指南中，已將其作為實(shí)驗(yàn)室檢測項(xiàng)目中的惟一指標(biāo)。但迄今為止的大多數(shù)研究都是評價急性的住院患者而不是非臥床的慢性患者，并且只僅僅采用單一時間點(diǎn)的檢測。有少數(shù)研究觀察了生物學(xué)指標(biāo)隨時間的變化，但大多數(shù)都時間偏短[3]。趙雪燕等[4]在對BNP的研究中認(rèn)為，BNP在左心力衰竭時顯著升高，且隨NYHA心功能分級程度的加重，而呈逐級顯著升高，在LVEF≤40%患者明顯高于LVEF＞40%患者，心力衰竭失代償?shù)幕颊呙黠@高于心力衰竭代償?shù)幕颊?。所以，根?jù)BNP水平變化及時調(diào)整治療方案有臨床上有重要意義。

2 血管加壓素系統(tǒng)

血管加壓素，又稱抗利尿激素，由人體下丘腦合成的一種叫9肽激素的物質(zhì)，到達(dá)神經(jīng)垂體后釋放，其功能到在于維持機(jī)體的滲透平衡、心血管功能和止血等方面。目前已證實(shí)，血管加壓素又稱抗利尿激素，通過直接刺激平滑肌V1受體而發(fā)揮作用。其組成是由9個氨基酸組成的環(huán)狀活性分子。有研究表明，血管加壓素使平滑肌收縮時可產(chǎn)生一系列的生理效應(yīng)，包括皮膚蒼白、惡心、小腸痙攣、排便感和支氣管痙攣，對女性還可引起子宮收縮。如果動脈給藥，血管加壓素因其對血管的收縮作用，對食管靜脈曲張破裂出血有良好的治療效果。此外，在腹部血管造影時，血管加壓素可以促進(jìn)胃腸道平滑肌收縮，減少腸道內(nèi)氣體的影響。

3 內(nèi)皮素（ET）和腎上腺髓質(zhì)素

內(nèi)皮素（endothelin，ET）是因首先于豬主動脈內(nèi)皮分離出來，然而現(xiàn)在研究已證實(shí)，ET廣泛分布于各種組織細(xì)胞中，是調(diào)節(jié)心血管功能的重要物質(zhì)，對維持心血管系統(tǒng)起著重要的重要。腎上腺髓質(zhì)素是一個多功能肽。體內(nèi)許多組織都可產(chǎn)生腎上腺髓質(zhì)素，血漿中腎上腺髓質(zhì)素主要來自血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌 細(xì)胞。有報(bào)道，血管內(nèi)皮細(xì)胞是血漿腎上腺髓質(zhì)素的重要來源。主要是血管內(nèi)皮細(xì)胞局部產(chǎn)生和分泌的一種局部激索，它以自分泌和旁分泌的方式發(fā)揮其調(diào)節(jié)血管功能的作用。當(dāng)心臟容量或壓力負(fù)荷增加時，能抑制心血管系統(tǒng)以加強(qiáng)對心血管系統(tǒng)的保護(hù)，被認(rèn)為是一種重要的器官保護(hù)物質(zhì)。

4 心肌鈣蛋白T/I

有研究表量，在心力衰竭患者中臨床上可以觀察到：一旦有心肌細(xì)胞出現(xiàn)壞死或凋亡，就會有纖維化過程來填補(bǔ)這些壞死細(xì)胞的間隙[5]。升高的心肌鈣蛋白T和I（cTnT/I）提示了心肌細(xì)胞的損傷、壞死、凋亡，而間斷的心肌損傷與心力衰竭的預(yù)后有關(guān)。cTnT/I是心力衰竭死亡的獨(dú)立預(yù)測因素。間斷升高的cTnT/I可能反映了加速進(jìn)展的細(xì)胞死亡。在臨床上看似穩(wěn)定的HF患者中同時存在著心肌損傷。隨時間監(jiān)測cTnT/I是預(yù)測HF短期不良預(yù)后的一項(xiàng)簡便而有效的方法[6]。研究者還推測，肌鈣蛋白I可能和cTnT具有同樣的預(yù)測HF患者預(yù)后的價值，但其具體的判斷標(biāo)準(zhǔn)有待進(jìn)一步的研究。

5 心肌型脂肪酸結(jié)合蛋白

心肌型脂肪酸結(jié)合蛋白（heart-type fatty acid binding protein，H-FABP）是一種存在于心肌細(xì)胞物質(zhì)中，具有高度特異性的可溶性、低分子蛋白質(zhì)。其功能是參與心肌內(nèi)脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)，并能給心肌以能量供給，一旦心肌受損，短時間內(nèi)（有文獻(xiàn)報(bào)道是2h內(nèi)）即可釋放入血循環(huán)、目前，H-FABP已成為AMI早期診斷的有效指標(biāo)。近年，很多報(bào)道無論是擴(kuò)張型心肌病、陳舊型心肌梗死，還是先天性心臟病等相關(guān)的事件都發(fā)現(xiàn)與H-FABP濃度較正常者升高有關(guān)聯(lián)。

6 心肌球蛋白輕鏈1

心肌球蛋白輕鏈1（cardiac myosin light chain -1，CMLC-1）。在臨床上，心肌肌凝蛋白是一種具有組織特異性的物質(zhì)，已有研究表明，此物質(zhì)由2條重鏈（MHC）和2條輕鏈（CMLC-1、CMLC-2）組成。其中，CMLC-1少數(shù)游離于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，其他大部固定在肌凝蛋白上并以結(jié)構(gòu)蛋白形式表現(xiàn)，當(dāng)心肌受損，則輕鏈CMLC-1釋放。醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，如果監(jiān)測到血清CMLC-1濃度升高則有可能是患者心肌有損傷，如果持續(xù)升高則可考慮是心肌持續(xù)受損中。

7 炎性細(xì)胞因子

炎性細(xì)胞因子（inflammatory cytokines）包括C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、腫瘤壞死因子受體、髓過氧化物酶（MPO）等。炎性細(xì)胞因子是由細(xì)胞釋放出和一種可溶性蛋白質(zhì)，其功能主要是調(diào)節(jié)細(xì)胞組織的修復(fù)。與大多數(shù)細(xì)胞因子一樣，炎性細(xì)胞因子也能一個以上細(xì)胞釋放并參與相應(yīng)的功能調(diào)節(jié)，包括對心血管系統(tǒng)的各種細(xì)胞進(jìn)行影響，如當(dāng)心肌細(xì)胞收縮降低等時機(jī)，能自動進(jìn)行激活、抑制等調(diào)節(jié)過程。已有報(bào)道，在心力衰竭患者中，一旦有體循環(huán)受損時濃度升高，其血漿濃度變化與疾病的嚴(yán)重性和預(yù)后可能關(guān)聯(lián)。也有研究表明，在慢性心力衰竭患者中TNF-α增高并與NYHA分級相關(guān)[7]。

8 瘦 素

瘦素（leptin，LP）是一個相對分子質(zhì)量為16×103肽激素，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及血糖控制，其主要功能是對能量平衡及體質(zhì)量進(jìn)行調(diào)節(jié)，主要是調(diào)整心血管系統(tǒng)對肌體各部位的能量供應(yīng)。有研究表明，瘦素進(jìn)入血液循環(huán)后會參與糖、脂肪及能量代謝的調(diào)節(jié)，促使機(jī)體減少攝食，增加能量釋放，抑制脂肪細(xì)胞的合成，進(jìn)而使體質(zhì)量減輕。在心血管系統(tǒng)調(diào)節(jié)中，瘦素可促進(jìn)代謝調(diào)節(jié)。醫(yī)學(xué)研究已證實(shí)，慢性心力衰竭癥狀與瘦素濃度有關(guān)。也有研究認(rèn)為瘦素不會促進(jìn)慢性心力衰竭的惡病質(zhì)。

9 氧化應(yīng)激的標(biāo)志物

氧化應(yīng)激（oxidative stress，OS）是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，傾向于氧化，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物。目前，在臨床上氧化應(yīng)激的定量還存在一些困難，主要原因是因?yàn)檠趸瘧?yīng)激可能與所有的疾病反應(yīng)都有關(guān)系，特異性缺乏，量化指標(biāo)比較困難。有文獻(xiàn)研究報(bào)道，在實(shí)際應(yīng)用上，定量評價方法大致分為3種辦法：一是測定由活性氧修飾的化合物，二是測定活性氧消除系統(tǒng)酶和抗氧化物質(zhì)的量，三是測定含有轉(zhuǎn)錄因子的氧化應(yīng)激指示物。具有代表性的生物標(biāo)志物：8-羥化脫氧鳥苷（8-OHdG）和硫氧還原蛋白（TRX）。

總之，在目前心力衰竭的診療中，隨著對心力衰竭病理生理研究的不斷發(fā)展，檢測技術(shù)的不斷進(jìn)步，越來越多的生化標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用到臨床工作中。這些標(biāo)志物已經(jīng)使許多臨床醫(yī)師的工作策略產(chǎn)生了變化，有些指南也因此而修改。但也應(yīng)看到，心力衰竭生化標(biāo)志物還遠(yuǎn)未達(dá)到我們所希望的“完美”：很多標(biāo)志物受到心力衰竭外的其他因素影響較大，這就要求我們要把患者作為一個完整的個體來綜合考慮。目前，很多標(biāo)志物的檢測方法和正常范圍尚未統(tǒng)一，仍需要更多的臨床試驗(yàn)來確定。數(shù)個心力衰竭標(biāo)志物的聯(lián)合測定，有助于提高危險(xiǎn)分層效果[8]，多重標(biāo)志物策略也是將來發(fā)展的一個方向。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，心肌損傷標(biāo)志物有望成為心力衰竭診療活動中廣泛應(yīng)用的監(jiān)測指標(biāo)。

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