膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎藥物治療

謝 進(jìn) 韓 晉 王伊文 朱姍薇 夏衛(wèi)華 吳素體

1 中國人民解放軍302醫(yī)院藥學(xué)部（100039）

2 中國人民解放軍空軍司令部門診部（100843）

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）在各種關(guān)節(jié)炎中最常見，也是患者就診的常見原因；雖然對(duì)OA的病理認(rèn)識(shí)日漸加深，但其疼痛治療仍是臨床挑戰(zhàn)性的問題。其疼痛可以來源于滑膜、關(guān)節(jié)囊、周圍肌肉韌帶、骨膜及軟骨下骨病變等各種途徑。傳統(tǒng)上認(rèn)為骨關(guān)節(jié)炎是具有炎性機(jī)制的非炎性反應(yīng)，對(duì)骨性關(guān)節(jié)炎疼痛的保守治療也包括了藥物治療和非藥物治療兩大方面。非藥物治療包括手法按摩、理療、鍛煉、減輕體質(zhì)量、器械訓(xùn)練等，藥物治療包括局部、關(guān)節(jié)內(nèi)及口服用藥，通過這些方法的綜合作用達(dá)到緩解疼痛、提高生活質(zhì)量的治療目的。

1 疼痛機(jī)制

骨性關(guān)節(jié)炎局限于關(guān)節(jié)，并不伴有全身的炎性反應(yīng)癥狀，如發(fā)熱、乏力等。對(duì)膝關(guān)節(jié)的骨性關(guān)節(jié)炎而言，其疼痛原因并不十分清楚，由于關(guān)節(jié)軟骨并無神經(jīng)末梢支配，因此關(guān)節(jié)周圍組織可能與疼痛有關(guān)。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射局麻藥可以緩解疼痛說明關(guān)節(jié)囊及周圍組織中的神經(jīng)末梢與疼痛有關(guān)。骨贅的生長及鄰近骨膜的牽張可能導(dǎo)致疼痛，其他原因還可能有微骨折、滑膜炎及骨質(zhì)間壓力增高[1]。此外，OA臨床特點(diǎn)還包括疼痛常常與放射線表現(xiàn)不一致。對(duì)個(gè)體的觀察表明，放射線影像與患者的年齡相關(guān)，而與臨床癥狀無關(guān)。

2 藥物治療

OA藥物治療緩解疼痛主要有3類方法：局部給藥、關(guān)節(jié)腔內(nèi)給藥及口服藥物治療。

2.1 局部治療

Mason等[2]報(bào)道，用含0.025%辣椒素凝膠局部應(yīng)用產(chǎn)生起初的燒灼感，隨后感覺遲鈍來局部治療肌肉疼痛患者，通過安慰劑對(duì)照，顯示止疼效果，但比常規(guī)的NSAIDs藥物效果差，一般還只是作為傳統(tǒng)治療方法的輔助治療。利多卡因局部應(yīng)用也是有效的局部止疼輔助治療。但這些方法只是短暫臨時(shí)應(yīng)用，非常規(guī)止疼治療。

NSAIDs類藥物：最近5%布洛芬凝膠前瞻性雙盲安慰劑對(duì)照研究治療膝關(guān)節(jié)OA，7d后疼痛緩解。在此研究末尾，試驗(yàn)組84%的患者疼痛緩解，而實(shí)用安慰劑組只有40%顯效（P=0.0015）。但長期使用也可導(dǎo)致局部皮膚過敏或胃腸道不良反應(yīng)[3]。

2.2 關(guān)節(jié)腔內(nèi)用藥

包括皮質(zhì)類固醇及透明質(zhì)酸鹽等。

數(shù)十年來關(guān)節(jié)腔內(nèi)皮質(zhì)類固醇的應(yīng)用常作為局部有紅腫或滑膜滲出等炎性反應(yīng)時(shí)的輔助治療措施[4]。疼痛緩解時(shí)間較短，一般在1周以內(nèi)。

關(guān)節(jié)腔內(nèi)透明質(zhì)酸鹽注射從1997年已被美國食品和藥品管理局批準(zhǔn)，用于緩解膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎疼痛癥狀。透明質(zhì)酸鹽為大分子的粘多糖，具有高度黏彈性，可以使關(guān)節(jié)腔滑液隨應(yīng)力負(fù)載的差異而產(chǎn)生不同的生物效應(yīng)。如應(yīng)力較低時(shí)，透明質(zhì)酸鹽可以降低粘性，但隨關(guān)節(jié)腔壓力增加，透明質(zhì)酸鹽更有彈性，可以更有效吸收能量。達(dá)到保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨，潤滑關(guān)節(jié)腔，抑制疼痛等作用[5]。透明質(zhì)酸鈉能穩(wěn)定痛覺感受器，阻斷炎性介質(zhì)的釋放和擴(kuò)散，減少化學(xué)物質(zhì)對(duì)痛覺感受器的刺激，改善關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境。單個(gè)療程的應(yīng)用臨床上可以緩解疼痛3～6個(gè)月。效果好的可以到1年，可以重復(fù)注射，不增加負(fù)作用的發(fā)生。但是主要對(duì)早期的X線影像較輕的患者有效。不良反應(yīng)主要為紅腫、疼痛滲出等與注射部位有關(guān)的類似關(guān)節(jié)炎癥狀，常常由于注射物進(jìn)入滑膜而不是關(guān)節(jié)腔有關(guān)。可以口服NSAIDs類藥物或關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射皮質(zhì)內(nèi)固醇類藥物。2.3 口服類藥物

用于治療膝骨關(guān)節(jié)炎的口服藥種類繁多。輕度患者首選對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛），一般用于起始治療，可1000mg分4次口服，一般若劑量加到超過4000mg/d，可能有肝毒性產(chǎn)生。如果疼痛不能緩解，可加用NSAIDs類或更特殊的COX-2抑制劑。對(duì)中、重度疼痛患者首選COX-2抑制劑。Bjordal等[6]以薈萃分析23個(gè)試驗(yàn)共超過10000名患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NSAIDs類藥物可以短期緩解膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的疼痛，但是，在老年患者中胃腸道出血、高血壓、充血性心力衰竭、腎功能衰竭仍是主要并發(fā)癥。

但是由于COX-2抑制劑在減少胃腸道反應(yīng)方面的突出優(yōu)點(diǎn)，越來越多的老年患者直接首選COX-2抑制劑治療。Valdecoxib與Celebrex（輝瑞公司）為目前在美國市場僅有的兩個(gè)選擇性COX-2抑制劑。最近發(fā)現(xiàn)，在長期使用該類藥物治療骨關(guān)節(jié)炎的患者中可增加心血管事件的危險(xiǎn)，默沙東公司更是主動(dòng)將其同類產(chǎn)品Refecoxib撤市。但是近期3個(gè)大規(guī)模長期使用Celebrex的臨床試驗(yàn)的初步結(jié)論不一致，已在醫(yī)師和患者中引起混亂。輝瑞公司建議醫(yī)師在為患者選擇治療關(guān)節(jié)炎或疼痛藥物時(shí)，應(yīng)考慮替代治療，或認(rèn)真遵循說明書的指示。Celebrex仍為骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和急性疼痛治療的選擇之一。但對(duì)不同患者，應(yīng)注意使用有效的最小劑量。

由于COX-2抑制劑在長期服用過程中的心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)，以及NSAIDs類藥物對(duì)消化道、腎功能的影響，有更多新的止疼或促進(jìn)軟骨再生類藥物進(jìn)入人們視野。

硫酸氨基葡萄糖是一類可以單用或與硫酸軟骨素等其他藥物合用的新的止疼藥。在歐洲為處方藥，在美國可以在柜臺(tái)購買。它從小蝦外殼中提煉，廣泛存在于動(dòng)物細(xì)胞，是許多大分子物質(zhì)如透明質(zhì)酸的組成成分。透明質(zhì)酸在軟骨的形成中起重要作用。雖然氨基葡萄糖藥物在骨關(guān)節(jié)炎中的作用有不少研究，但其機(jī)制還不明確。Rubin等[7]曾進(jìn)行小規(guī)模的臨床試驗(yàn)，12周后治療組比安慰劑組效果明顯。文獻(xiàn)報(bào)道及臨床觀察氨基葡萄糖相對(duì)安全，不良反應(yīng)小。

鴉片類止疼藥（如嗎啡、可待因等）：如果以上藥物治療仍不能有效止疼，或不良反應(yīng)影響藥物繼續(xù)使用，可選用鴉片類藥物[8]。實(shí)際上鴉片類止疼藥即可以作為對(duì)乙酰氨基酚和NSAIDs類藥物的輔助治療，也可單獨(dú)用于骨關(guān)節(jié)炎的止疼治療。尤其對(duì)于長期慢性的疼痛（時(shí)間超過6個(gè)月），鴉片類藥物可以有效緩解疼痛，提高生活質(zhì)量。但是如何確定適合的病人，如何根據(jù)疼痛狀況選擇合適劑量，如何選擇合適的使用方法、有哪些可能的不良反應(yīng)等仍需進(jìn)行規(guī)范。鴉片類止疼藥可能產(chǎn)生依賴，但真正心理上的依賴相當(dāng)少，更多的是身體疼痛上的依賴。

患者疼痛癥狀有無最好控制是對(duì)藥物使用次數(shù)及劑量是否合適的最好評(píng)估。老年患者大多數(shù)伴有其他系統(tǒng)疾病，原本每天就有大量口服藥物需長期服用，因此能經(jīng)皮膚吸收的長效外用鴉片類止疼劑也是較好的用藥方法?？梢栽诜瞄L效止疼藥的基礎(chǔ)上輔助經(jīng)皮吸收的外用止疼藥，從而減少用藥量。

美沙酮是一種高效、價(jià)廉、半衰期長的鴉片類止疼藥，對(duì)OA患者也是良好的選擇[9]。每8～12h服用一次，開始時(shí)5mg，2次/d，可逐漸加量。需注意的是鴉片類藥物與其他藥物的交叉反應(yīng)。不良反應(yīng)包括便秘、惡心、嘔吐、鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、耐藥和癥狀依賴。便秘比較常見，惡心、嘔吐一般在服藥早期或加大劑量時(shí)，可以自然緩解；最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是呼吸抑制，美沙酮有時(shí)可以造成中樞性呼吸暫停，一般發(fā)生在劑量增加過快或服藥過于頻繁。飲酒也可以增加呼吸抑制。其余少見的不良反應(yīng)有體質(zhì)量增加和性功能下降，原因不明。

對(duì)于長期應(yīng)用鴉片類止疼藥治療的患者，必須定期回診，進(jìn)行宣教，控制用藥量，防止重復(fù)過量用藥。

總之，隨著人類壽命的不斷延長，OA的發(fā)病率及總?cè)丝谝渤噬仙厔?shì)。越來越多的患者依賴于各種止疼藥物來保障和提高生活質(zhì)量。如何為患者提供科學(xué)有效的藥物治療，不僅是醫(yī)藥公司的研發(fā)任務(wù)，也是臨床及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)人員面臨的巨大挑戰(zhàn)。在不斷總結(jié)臨床經(jīng)驗(yàn)及對(duì)新藥的開發(fā)創(chuàng)新，對(duì)OA患者進(jìn)行個(gè)體化的止疼治療一定能達(dá)到滿意的效果。

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