關(guān)于創(chuàng)新性生物技術(shù)藥物研發(fā)及立題合理性的思考

常衛(wèi)紅

?

關(guān)于創(chuàng)新性生物技術(shù)藥物研發(fā)及立題合理性的思考

常衛(wèi)紅

100038 北京，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心，Email：changwh@cde.org.cn

生物技術(shù)作為生命科學(xué)的主要手段，已成為現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)研究、應(yīng)用和發(fā)展的重點(diǎn)領(lǐng)域。目前該領(lǐng)域超過(guò) 60%的研究成果用于醫(yī)藥，給制藥產(chǎn)業(yè)帶來(lái)了革命性的變化。與傳統(tǒng)的生物制備方式相比，采用現(xiàn)代生物技術(shù)可生產(chǎn)出質(zhì)量高、安全性好且易獲得的各種生物藥物，代表了生物制藥未來(lái)的發(fā)展方向。

自 20 世紀(jì) 80 年代初世界上第一個(gè)基因工程藥物（重組人胰島素）上市以來(lái)，生物技術(shù)的發(fā)展已將近 30 年。該領(lǐng)域的快速發(fā)展，不但提升了生物技術(shù)在國(guó)民經(jīng)濟(jì)中的地位，其重要價(jià)值更在于其顯著提高了全民的醫(yī)療與保健水平，在人類重大疾病的防治中發(fā)揮了不可替代的重要作用。

我國(guó)的生物技術(shù)研究雖起步稍晚，但是在政府的大力支持下，在眾多科學(xué)家和企業(yè)家的共同努力下，這一領(lǐng)域發(fā)展迅速，并不斷開(kāi)花結(jié)果。1990 年我國(guó)批準(zhǔn)了第一個(gè)基因工程產(chǎn)品（重組人干擾素 α1b）上市，在隨后的 20 年里不斷有新的生物技術(shù)藥物進(jìn)入臨床研究或投入市場(chǎng)。在生物技術(shù)藥物的研制方面，我國(guó)在短期內(nèi)經(jīng)歷了從無(wú)到有，已基本上形成了國(guó)外有的我們也有，國(guó)外沒(méi)有的我們也在創(chuàng)制的局面。國(guó)產(chǎn)生物技術(shù)藥物的不斷開(kāi)發(fā)和上市，打破了國(guó)外生物技術(shù)產(chǎn)品壟斷中國(guó)市場(chǎng)的局面，使中國(guó)數(shù)以千萬(wàn)計(jì)的患者從中受益。近年來(lái)，生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展使更多的資金、人才涌入這一領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)生物技術(shù)藥物的整體研究開(kāi)發(fā)能力不斷提高。

近些年，在建設(shè)創(chuàng)新型國(guó)家的大環(huán)境下，我國(guó)的生物創(chuàng)新藥也層出不窮，生物技術(shù)產(chǎn)品中的創(chuàng)新性品種比例大幅度增加。近期，國(guó)務(wù)院決定組織實(shí)施國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”重大專項(xiàng)，旨在推動(dòng)我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)由仿制為主向自主創(chuàng)新為主的戰(zhàn)略性轉(zhuǎn)變。其目標(biāo)之一是研制一批具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力的新藥，建立一批具有先進(jìn)科技水平的技術(shù)研究與評(píng)價(jià)平臺(tái)，形成支撐我國(guó)藥業(yè)自主發(fā)展的創(chuàng)新能力與技術(shù)體系，為人民群眾提供更多安全、有效、質(zhì)量可靠的藥品。由于生物技術(shù)制藥是當(dāng)今最活躍、發(fā)展最迅速和最令人關(guān)注的領(lǐng)域，因此，國(guó)家相關(guān)政策對(duì)此予以傾斜，并提供了大量的資金支持，國(guó)內(nèi)很多生物制藥企業(yè)和相關(guān)科研單位也表現(xiàn)出了極大的熱情，希望在國(guó)產(chǎn)生物藥創(chuàng)制方面有所突破并取得實(shí)質(zhì)成果。

但同時(shí)我們也注意到，與國(guó)外先進(jìn)國(guó)家相比，國(guó)內(nèi)的研究水平和創(chuàng)新能力還有相當(dāng)大的差距。這種差距既有能力上的，也有認(rèn)識(shí)水平上的?；谀壳皣?guó)內(nèi)大多生物創(chuàng)新藥研發(fā)尚處于起步階段，因此關(guān)于如何確立研究工作的出發(fā)點(diǎn)和發(fā)展方向，如何進(jìn)行正確的選題和立項(xiàng)，就顯得尤為重要。筆者通過(guò)參與國(guó)內(nèi)創(chuàng)新性生物技術(shù)藥物的技術(shù)審評(píng)，參加部分國(guó)家重大專項(xiàng)申報(bào)課題的評(píng)審，以及與業(yè)內(nèi)專家的交流和討論，有些感悟和思考，也有一些對(duì)研發(fā)者的建議，在此愿與大家做些探討。

1 對(duì)于創(chuàng)新藥立題的總體考慮

對(duì)于國(guó)內(nèi)外均未上市的創(chuàng)新性品種，建議研究者在立題時(shí)首先對(duì)研究項(xiàng)目相關(guān)背景情況進(jìn)行全面了解和分析，其目的主要在于論證品種立題的合理性?？芍饕獜娜矫婵紤]：

⑴相關(guān)基礎(chǔ)理論支持，即國(guó)內(nèi)外的相關(guān)基礎(chǔ)研究結(jié)果是否支持其立題，產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)、功能和作用機(jī)制等方面的研究是否支持其選擇的臨床治療方向，從理論上分析有無(wú)重大安全性擔(dān)憂等。

⑵同類品種研發(fā)現(xiàn)狀，尤其是國(guó)外同品種近期臨床研究進(jìn)展。如確認(rèn)國(guó)外同類品種由于安全有效的問(wèn)題而使研發(fā)受阻或遭放棄，即使國(guó)內(nèi)研究者有強(qiáng)烈的開(kāi)發(fā)愿望并可以完成注冊(cè)法規(guī)中所要求的申報(bào)資料，也應(yīng)非常慎重，并應(yīng)經(jīng)充分反復(fù)的論證。

⑶臨床需求及定位，即找到適宜的臨床切入點(diǎn)，以滿足臨床治療需求為目的進(jìn)行合理選題。這一條雖列在最后，但實(shí)則非常重要，往往是國(guó)內(nèi)研發(fā)單位最容易忽視的一個(gè)方面。

任何藥物之創(chuàng)新，應(yīng)以開(kāi)發(fā)出優(yōu)化的產(chǎn)品為目標(biāo)。這種優(yōu)化的內(nèi)涵，應(yīng)主要的表現(xiàn)為創(chuàng)新的藥物在安全有效性方面或在給藥方便性方面有較明顯的改善，或者能彌補(bǔ)現(xiàn)有治療手段的空白和不足。如果研究者單純以創(chuàng)新為目標(biāo)，無(wú)任何改善臨床治療的動(dòng)機(jī)和立意，甚至創(chuàng)新的藥物有可能增加了治療效果的不確定性或安全性風(fēng)險(xiǎn)，則此類藥物在注冊(cè)申報(bào)中將很難獲得批準(zhǔn)。

下面以目前國(guó)內(nèi)常見(jiàn)的一類創(chuàng)新性生物技術(shù)藥物為例，結(jié)合筆者對(duì)這類品種的審評(píng)實(shí)踐，簡(jiǎn)要分析論述其在立題等方面的一些問(wèn)題和考慮。

2 以改構(gòu)重組產(chǎn)品為例進(jìn)行分析

對(duì)于天然蛋白結(jié)構(gòu)進(jìn)行定點(diǎn)改造以實(shí)現(xiàn)蛋白特性的轉(zhuǎn)變，是重組技術(shù)的一大優(yōu)勢(shì)。近年來(lái)隨著生物技術(shù)的發(fā)展，國(guó)外已有很多改構(gòu)成功的先例。如甘精胰島素、賴脯胰島素和門冬胰島素系通過(guò)對(duì)胰島素中個(gè)別位點(diǎn)的突變，達(dá)到長(zhǎng)效或速效的目的，從而可滿足糖尿病患者的不同需求；替奈普酶系通過(guò)對(duì)人組織型纖溶酶原激活劑的多位點(diǎn)突變，達(dá)到降低在體內(nèi)的清除速率和增加對(duì)纖維蛋白作用特異性的目的，實(shí)現(xiàn)了單次靜脈推注的給藥方式，作為搶救用藥方便了臨床使用；達(dá)依泊汀系通過(guò)氨基酸位點(diǎn)突變?cè)黾恿思t細(xì)胞生成素的糖基化位點(diǎn)，從而改變了紅細(xì)胞生成素的藥代特征，延長(zhǎng)了藥物的半衰期等。這些改構(gòu)設(shè)計(jì)無(wú)疑都是以滿足臨床需求作為出發(fā)點(diǎn)，產(chǎn)品上市后的確也使很多患者受益。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)也有一些研制單位申報(bào)了改構(gòu)的重組制品。其中有些屬于“創(chuàng)新性”改構(gòu)產(chǎn)品，即自行設(shè)計(jì)突變位點(diǎn)、結(jié)構(gòu)全新的改構(gòu)產(chǎn)品。對(duì)于全新結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品，除參照一類新生物制品要求外，在技術(shù)審評(píng)中尚有一些特殊的考慮。

對(duì)于與天然人體蛋白序列不同的制品，在評(píng)價(jià)中首先會(huì)考慮其改構(gòu)的合理性，即改構(gòu)的依據(jù)是否充分。目前我們?cè)趯徳u(píng)中發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)一些自主創(chuàng)新的改構(gòu)產(chǎn)品，往往以方便生產(chǎn)為目的，或僅以創(chuàng)新為出發(fā)點(diǎn)（只要不同于已上市產(chǎn)品結(jié)構(gòu)即可），其改構(gòu)設(shè)計(jì)往往缺乏針對(duì)性和目的性，立題缺乏合理性，研究結(jié)果亦不支持對(duì)其利益/風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，因此難以獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究。藥品審評(píng)中心已召開(kāi)數(shù)次此類品種的專家咨詢會(huì)，大部分專家強(qiáng)烈建議國(guó)內(nèi)企業(yè)不要再以此種改構(gòu)設(shè)計(jì)作為創(chuàng)新點(diǎn)?，F(xiàn)將我們?cè)趯徳u(píng)此類品種中形成的初步認(rèn)識(shí)介紹如下：

2.1 改構(gòu)目的與立題

對(duì)于天然人體成分或已上市產(chǎn)品進(jìn)行改構(gòu)，其立題依據(jù)應(yīng)源于臨床需求，如根據(jù)治療上的需要對(duì)原結(jié)構(gòu)進(jìn)行有針對(duì)性的改造，以達(dá)到提高療效、降低毒性或延長(zhǎng)作用時(shí)間等目的。如改構(gòu)設(shè)計(jì)中缺乏這種針對(duì)性和目的性，研究結(jié)果也不能體現(xiàn)出改構(gòu)后有任何臨床方面的實(shí)際優(yōu)勢(shì)，則認(rèn)為其立題依據(jù)不充分。

2.2 改構(gòu)設(shè)計(jì)及安全性問(wèn)題

天然人體蛋白與人體有自然的相容性，與非天然結(jié)構(gòu)蛋白相比，其安全系數(shù)相對(duì)較高。反之，對(duì)于改構(gòu)蛋白制品，則會(huì)產(chǎn)生較多的安全性擔(dān)憂，尤其在免疫毒性方面，因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)改變往往會(huì)改變蛋白的免疫原性。而由于動(dòng)物的種屬差異，免疫毒性方面的問(wèn)題往往難以在臨床前研究清楚。因此，除非改構(gòu)后產(chǎn)品在臨床治療方面存在較明顯的優(yōu)勢(shì)，否則原則上不提倡對(duì)天然蛋白進(jìn)行隨意的改造。

2.3 改構(gòu)前后比較研究

如擬進(jìn)行創(chuàng)新性改構(gòu)產(chǎn)品的研發(fā)，除了在結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)方面增強(qiáng)目的性和針對(duì)性外，尚應(yīng)與原結(jié)構(gòu)產(chǎn)品進(jìn)行較全面的比較研究（包括比活性、藥效、毒理及藥代等方面的比較），尤其應(yīng)針對(duì)改構(gòu)目的進(jìn)行比較研究。比較研究的結(jié)果應(yīng)能支持其改構(gòu)的立題，如提高藥效、降低毒性或延長(zhǎng)半衰期等。另外，不能為了達(dá)到一種目的而過(guò)于損失另外一種效能，如以明顯降低療效或增加毒性來(lái)達(dá)到長(zhǎng)效的目的等。

改構(gòu)會(huì)給蛋白類制品帶來(lái)很多不確定性，包括增加了安全性方面（尤其是免疫原性）的隱憂和可能發(fā)生的藥代動(dòng)力學(xué)特征的改變等。因此，應(yīng)就上述問(wèn)題進(jìn)行有針對(duì)性的研究和分析，這種研究包括臨床前研究和臨床試驗(yàn)。

2.4 綜合評(píng)估

對(duì)于改構(gòu)的合理性分析，應(yīng)結(jié)合各方面情況綜合評(píng)估。如已上市的天然結(jié)構(gòu)產(chǎn)品，且其安全有效性均較可靠，則對(duì)其進(jìn)行改構(gòu)應(yīng)尤為慎重，如無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)則建議不進(jìn)行改構(gòu)產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)；如果天然結(jié)構(gòu)產(chǎn)品已上市但存在明顯缺欠，則可以考慮進(jìn)行有針對(duì)性的改構(gòu)，并與改構(gòu)前產(chǎn)品進(jìn)行比較性研究；如果由于天然結(jié)構(gòu)制品存在嚴(yán)重問(wèn)題（如毒副作用明顯或半衰期過(guò)短）而難以形成成熟產(chǎn)品，且擬研究的適應(yīng)證目前缺乏有效的治療手段，則有目的地進(jìn)行改構(gòu)產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)，往往被認(rèn)為其立題有據(jù)，且不一定需要與原結(jié)構(gòu)進(jìn)行全面比較。

總之，對(duì)于改構(gòu)的重組產(chǎn)品，在立項(xiàng)時(shí)即應(yīng)進(jìn)行充分論證和慎重考慮，切忌為了不同而“創(chuàng)新”，為了方便生產(chǎn)而“創(chuàng)新”；只求“結(jié)構(gòu)創(chuàng)新”，不求“臨床效益”或“患者利益”。目前在藥品審評(píng)中，這種創(chuàng)新不被提倡和鼓勵(lì)，建議研發(fā)者“三思而后行”。

以上主要以改構(gòu)重組產(chǎn)品為例進(jìn)行分析，其實(shí)對(duì)于其他很多創(chuàng)新性生物藥物也應(yīng)有同樣的考慮。例如，將兩種活性蛋白設(shè)計(jì)成融合蛋白進(jìn)行重組表達(dá)也是目前國(guó)內(nèi)生物藥的創(chuàng)新點(diǎn)之一，對(duì)于這種結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)從立題方面需要考慮的問(wèn)題有：將兩種具有不同藥理作用的活性成分以類似捆綁方式給藥（相同摩爾數(shù)同時(shí)給藥）是否合理，結(jié)合后兩種蛋白或肽是否可發(fā)揮預(yù)期的功能而不產(chǎn)生其他隱患（如產(chǎn)生新的生物活性或免疫原性增強(qiáng)等），融合蛋白設(shè)計(jì)與兩種活性藥物聯(lián)合使用相比是否增加了安全性的風(fēng)險(xiǎn)和用藥的不合理性等。至今，國(guó)際上極少見(jiàn)這種融合蛋白產(chǎn)品上市，即使有一些融合蛋白產(chǎn)品上市或在研，也大多是其中一種蛋白發(fā)揮導(dǎo)向、載體或佐劑等輔助性作用，另一種蛋白發(fā)揮主要藥效作用，而非將兩種具有獨(dú)立藥效作用的蛋白進(jìn)行融合。因此，對(duì)于此種以融合蛋白作為創(chuàng)新點(diǎn)的設(shè)計(jì)，在立題時(shí)也要非常慎重。

3 結(jié)語(yǔ)

保證人民用藥安全、有效，是藥品審評(píng)工作的總體目標(biāo)；站在患者的立場(chǎng)，進(jìn)行效益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，是藥品審評(píng)永恒的視角；患者用藥的受益大于風(fēng)險(xiǎn)，或者說(shuō)患者在獲益的同時(shí)不需承擔(dān)不必要的風(fēng)險(xiǎn)，是藥品評(píng)價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn)。上述目標(biāo)、視角和標(biāo)準(zhǔn)，不但適用于藥品審評(píng)者，也同樣適用于藥品研發(fā)者。對(duì)于創(chuàng)新性藥物來(lái)講，這樣的立場(chǎng)和視角尤為重要。

任何企業(yè)或科研機(jī)構(gòu)在從事創(chuàng)新藥研發(fā)時(shí)，都希望所研究的產(chǎn)品能進(jìn)入臨床試驗(yàn)并最終獲準(zhǔn)上市，國(guó)家支持的相關(guān)科研項(xiàng)目也往往以獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局臨床研究批件和（或）生產(chǎn)批文作為課題目標(biāo)，因此，從藥品審評(píng)角度對(duì)創(chuàng)新藥的立題和研發(fā)理念進(jìn)行思考和分析，有其特殊的意義和價(jià)值。

但我們也認(rèn)識(shí)到，在新藥研發(fā)過(guò)程中，與研究者相比審評(píng)者介入較為滯后，審評(píng)人員獲取的信息也不一定非常及時(shí)和完整，更缺少一線科研工作的經(jīng)驗(yàn)和體會(huì)，因此這種分析也不一定非常全面和準(zhǔn)確。

無(wú)論如何，我們希望能通過(guò)與國(guó)內(nèi)廣大生物制品研發(fā)者的良好溝通和互動(dòng)，支持和鼓勵(lì)真正有價(jià)值、有前景的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新，進(jìn)而不斷促進(jìn)國(guó)內(nèi)生物藥研發(fā)走向良性發(fā)展之路。

本文內(nèi)容包括了個(gè)人觀點(diǎn)，僅供業(yè)內(nèi)同仁討論、參考。

2010-03-04

10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2010.02.015