疑似頭孢哌酮舒巴坦致藥物性粒細(xì)胞缺乏癥藥物熱1例

楊升偉，錢掩映

(1.浙江省臺州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)一科，浙江 臺州 317500;2.溫州醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科，浙江 溫州 325027)

粒細(xì)胞缺乏癥是抗甲狀腺藥物甲巰咪唑所致罕見而致命的藥物副作用，一旦發(fā)生應(yīng)使用廣譜抗生素和集落刺激因子，而抗生素頭孢哌酮舒巴坦導(dǎo)致藥物熱的報道相對較少。在此報道1例粒細(xì)胞缺乏癥患者在接受頭孢哌酮舒巴坦抗感染治療過程中出現(xiàn)藥物熱的個案，提示臨床應(yīng)正確識別藥物熱，有效避免抗生素濫用及醫(yī)療資源的浪費。

1 臨床資料

患者女，35歲，既往體健，否認(rèn)食物藥物過敏史，因“心悸、手抖、消瘦1月”于2009年11月11日到某院外科就診。查甲狀腺功能示 FT3為 24.5 pg/mL(2.5～3.9 pg/mL)，F(xiàn)T4為 5.12 ng/dL(0.61 ～1.12ng/dL)，促甲狀腺激素(TSH)為 0(0.3 ～5.6 μIU/L);血常規(guī)示白細(xì)胞計數(shù)4.5×109/L(4×109～10×109/L)，中性粒細(xì)胞計數(shù)2.3×109/L(2×109/L);肝功能正常;甲狀腺超聲檢查示甲狀腺彌漫性腫大，血供增加，見火海征。診斷為甲狀腺功能亢進癥，予甲巰咪唑片(商品名賽治，默克公司)10 mg，利血生片20 mg，3次/d。12月10日患者出現(xiàn)咽痛、咽部梗阻感，伴咳嗽、咳痰，無發(fā)熱、畏寒。12月16日來我院查血常規(guī)示白細(xì)胞計數(shù)1.1×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)為0，次日收住入院。體格檢查示心率120次/min，甲狀腺Ⅱ度腫大，質(zhì)地軟，咽部充血，雙側(cè)扁桃體Ⅰ度腫大，兩側(cè)咽隱窩可見膿點，雙手無震顫，未見突眼。予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(商品名瑞白，齊魯制藥廠，批號為20090632)升白細(xì)胞，300 μg皮下注射，1次/d;靜脈滴注頭孢哌酮舒巴坦注射液(商品名舒普深，輝瑞制藥有限公司，批號為95839101)3.0 g，每12 h給藥1次。入科查心臟B超、肺部CT及肝、膽、脾、胰、腎、輸尿管超聲均未見異常，先后兩次血培養(yǎng)均未見細(xì)菌生長。12月17日檢查示ANTITGAb為 277.16 IU/mL(0～4.11 IU/mL)，ANTITPOAb為 379.53 IU/mL(0 ～10.35 IU/mL)，F(xiàn)T3為 8.59 pg/mL，F(xiàn)T4為 2.58 ng/dL，TSH 為0，白細(xì)胞計數(shù)1.3×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)0.008×109/L?；颊呷肟魄昂笠恢睙o發(fā)熱，咽部膿點消失，血常規(guī)逐步回升至正常。12月24日白細(xì)胞計數(shù)1.71×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)0.21×109/L。12月26日(治療第10天)凌晨患者出現(xiàn)發(fā)熱，最高38℃，無畏寒、寒戰(zhàn)，體格檢查未發(fā)現(xiàn)陽性體征，未經(jīng)處理患者發(fā)熱癥狀自行消失;復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞計數(shù)4.08×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)0.41×109/L。當(dāng)天停用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子，患者午后出現(xiàn)發(fā)熱，最高39.6℃，伴畏寒、寒戰(zhàn)?；颊咴V發(fā)熱期間全身無力、頭痛、肢體酸痛，熱退則上述癥狀消失。體格檢查示右頜下可捫及1枚約5 mm×8 mm的淋巴結(jié)，觸痛明顯，質(zhì)韌，余無陽性體征。發(fā)熱持續(xù)1 h后體溫自行恢復(fù)正常，作血培養(yǎng)。12月27日凌晨、午后及12月28日凌晨再次出現(xiàn)發(fā)熱，最高38.5℃，癥狀同前，作血培養(yǎng)。核對醫(yī)囑發(fā)現(xiàn)患者發(fā)熱均在靜脈滴注抗生素后2 h出現(xiàn)。12月28日復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞計數(shù)4.32×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)2.53×109/L?？紤]藥物熱，于當(dāng)天下午停用抗生素，觀察3 d后患者未再發(fā)熱，無任何不適，兩次血培養(yǎng)結(jié)果均示陰性。

2 討論

據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，粒細(xì)胞缺乏癥相當(dāng)罕見[1-3]，其中藥物引起的粒細(xì)胞缺乏癥占多數(shù)，在相關(guān)的藥物中除化療藥物外甲巰咪唑是較常見的原因。甲巰咪唑作為較常用的抗甲狀腺藥物，致粒細(xì)胞缺乏癥的發(fā)生率很低，約0.35%[4]，為罕見藥物副作用，目前機制不明，鑒于該類患者血中可檢出抗中性粒細(xì)胞抗體，被認(rèn)為與免疫相關(guān)。日本的研究表明，可能與DRB1＊08032組織相容性抗原相關(guān)[5]。甲巰咪唑引起的粒細(xì)胞缺乏癥多在用藥后約3個月內(nèi)出現(xiàn)，個別病例甚至長達1年[4，6]。粒細(xì)胞缺乏癥表現(xiàn)各不相同，以發(fā)熱最多見[4，7]，但也可無發(fā)熱，僅表現(xiàn)為咳嗽、畏寒、咽喉部干燥、口腔潰瘍或流涕、全身不適等，但同時須識別粒細(xì)胞缺乏的不典型癥狀。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，該藥物引起粒細(xì)胞缺乏癥與藥物劑量并無聯(lián)系。日本的研究顯示，初始30 mg治療劑量相對于15 mg的初始劑量發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥的幾率更高[8]，但令人懷疑的是，并未發(fā)現(xiàn)呈濃度依賴現(xiàn)象，且該研究并非隨機對照研究。多項研究均推薦粒細(xì)胞缺乏癥患者選擇應(yīng)用廣譜抗生素，可有效減少死亡率[9-11]。至于是否須同時應(yīng)用集落刺激因子，目前有爭議，多數(shù)研究仍支持應(yīng)用集落刺激因子，少部分研究表明其并不能有效縮短病程[12-13]，可能與研究者應(yīng)用的劑量相對較小有關(guān)。這些研究應(yīng)用的劑量為50～200 μg，事實上臨床上常用的推薦用量為300 μg。

頭孢哌酮舒巴坦是第3代頭孢復(fù)合酶抑制劑，因其廣譜抗菌活性，臨床應(yīng)用相當(dāng)廣泛，在粒細(xì)胞缺乏癥患者中也常有應(yīng)用。其發(fā)熱發(fā)生率約0.5%，寒戰(zhàn)及頭痛發(fā)生率約0.04%。但文獻報道頭孢哌酮舒巴坦(舒普深)引起的藥物熱較少，國內(nèi)文獻僅報道3例，均為國產(chǎn)注射液，且均在首次注射時出現(xiàn)[14]，不能排除是否為輸液反應(yīng)。藥物熱多在用藥7～10 d時出現(xiàn)，最常見的機制為個體對藥物的特異性反應(yīng)，即機體被致敏后出現(xiàn)發(fā)熱，若已致敏，則發(fā)熱可迅速發(fā)生，可有畏寒、寒戰(zhàn)、皮疹或嗜酸性粒細(xì)胞增多，但并不常見。若停藥后上述癥狀消失則須考慮藥物熱，或排除其他感染后再次用藥后癥狀復(fù)現(xiàn)，則更支持藥物熱[15]。

該例患者在用藥后10 d感染控制、血常規(guī)回升至正常時出現(xiàn)發(fā)熱，停藥后未再發(fā)熱，局部體征消失，故患者藥物熱診斷成立。至于是否為頭孢哌酮舒巴坦引起的藥物熱，因該患者同時使用集落刺激因子，須排除集落刺激因子導(dǎo)致藥物熱可能?；颊咄Ｓ眉浯碳ひ蜃雍? d均發(fā)熱，均在輸注抗生素后出現(xiàn)、停用抗生素后消失，故集落刺激因子引起的藥物熱可能性不大。若要證實確為頭孢哌酮舒巴坦誘發(fā)的藥物熱，須行藥物激發(fā)試驗，但有引起更嚴(yán)重藥物副作用的風(fēng)險，不符合醫(yī)學(xué)倫理。本例藥物熱考慮為藥物致敏機體而發(fā)生，若再次接觸該類藥物，則有過敏性休克風(fēng)險，應(yīng)警告患者慎用類似藥物[15]。本例為粒細(xì)胞缺乏癥患者，若不能正確識別藥物熱，勢必導(dǎo)致其他輔助檢查的開展和更廣譜抗生素的應(yīng)用。因此，正確識別藥物熱，可有效避免廣譜抗生素的濫用和醫(yī)療資源的浪費。

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