乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物的應(yīng)用

胡文祥，徐偉平

（吉林省四平市第一人民醫(yī)院，吉林四平 136001）

對(duì)于激素依賴性的全身性疾病乳腺癌的治療，一般以手術(shù)治療為首選，化療和放療普遍應(yīng)用，內(nèi)分泌治療并重，以及新的分子靶向治療的方式進(jìn)行綜合治療。其中應(yīng)用內(nèi)分泌治療藥物的目的是改變激素依賴性腫瘤生長(zhǎng)所需要的內(nèi)分泌激素環(huán)境，抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)增殖。它主要應(yīng)用于對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌、早期乳腺癌術(shù)后輔助治療以及高危健康婦女的預(yù)防使用等。

1 常用藥物介紹

乳腺癌內(nèi)分泌治療的常用藥物主要有抗雌激素藥物、芳香化酶抑制劑、LHRH 受體拮抗劑和黃體酮類。內(nèi)分泌治療具有較化療的不良反應(yīng)輕、能夠充分改善生活質(zhì)量、便于長(zhǎng)期鞏固治療和緩解期明顯延長(zhǎng)的特點(diǎn)。另外，內(nèi)分泌藥物之間交叉耐藥較少，尤其是孕激素制劑更有提高食欲、改善狀況的功能，對(duì)化療困難的患者可優(yōu)先安排內(nèi)分泌治療。

1.1 抗雌激素藥

與雌激素受體（ER）結(jié)合，發(fā)揮競(jìng)爭(zhēng)性拮抗雌激素的作用。

他莫昔芬（TAM）是最常用的非甾體類抗雌激素藥物，它是激素依賴性轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的一線藥物，也是ER 陽(yáng)性的原發(fā)性乳腺癌治療的首選藥物。用法為10～20 mg，每天2次。EBCTCG 的研究結(jié)果表明，服藥1、2、5年其復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性分別降低21%、28%和50%，故建議至少服藥5年。其不良反應(yīng)有面部潮紅、食欲減退甚至惡心、陰道瘙癢、陰道出血、月經(jīng)失調(diào)等。大宗病例研究未發(fā)現(xiàn)TAM 有誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)，但閉經(jīng)后或有腫瘤家族史者有易受TAM 誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)性，故定期婦科檢查是必要的。

同類新藥還有托瑞米芬和雷洛昔芬。托瑞米芬屬雌激素受體調(diào)節(jié)劑，其作用為TAM 的4倍，擬雌激素作用為TAM的1/10，刺激子宮內(nèi)膜增生等副作用小，適用于絕經(jīng)后的乳腺癌患者，但大劑量可致肝功能異常。雷洛昔芬是一種甲基類的抗雌激素藥。1998年，705例用于預(yù)防絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松的臨床研究中意外發(fā)現(xiàn)，服用3年雷洛昔芬的婦女患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)比對(duì)照組下降76%[1]。

1.2 新的芳香化酶抑制劑

新的芳香化酶抑制劑的特點(diǎn)是藥物選擇性強(qiáng)、副作用少，主要有福美司坦、依西美坦、阿那曲唑和來(lái)曲唑等，適用于絕經(jīng)后晚期乳腺癌的二線治療，TAM 治療無(wú)效的絕經(jīng)后乳腺癌的推薦劑量為2.5 mg/d。來(lái)曲唑新輔助治療的有效率為50%，一線治療為30%，二線治療為20%，對(duì)骨轉(zhuǎn)移的患者有22%的有效率，是目前最推崇的新一代內(nèi)分泌治療藥物。尤其值得重視的是，此類藥物對(duì)HER-1/2 過(guò)度表達(dá)、ER 陽(yáng)性的TAM 耐藥乳腺癌有很好的療效，如新輔助治療的有效率為88%，而TAM 只有21%。

1.3 LHRH受體拮抗劑

手術(shù)去勢(shì)對(duì)絕經(jīng)期前、ER 陽(yáng)性的患者及進(jìn)行性、復(fù)發(fā)性病例能提高生存率，但手術(shù)對(duì)患者心理和生理有較明顯的影響，而選擇藥物去勢(shì)影響較小，且是可逆的，代表藥有戈舍瑞林和亮丙瑞林。

1.4 黃體酮類

主要有甲羥孕酮和甲地孕酮，此類藥物對(duì)絕經(jīng)前后的患者均有效，ER或孕激素受體（PR）陽(yáng)性患者療效更佳，對(duì)TAM 治療無(wú)效者仍有效，對(duì)骨轉(zhuǎn)移的療效優(yōu)于TAM，因其導(dǎo)致肥胖、乳房脹痛、陰道出血、血栓癥及柯興綜合征等副作用，較少用于術(shù)后的內(nèi)分泌治療，主要用于改善食欲、增加體重、保護(hù)骨髓功能、提高化療耐受性等。

2 選擇策略

內(nèi)分泌治療的療效與化療相近，但毒性較化療輕。其療效取決于患者的年齡、ER和PR狀態(tài)以及受侵犯的器官情況。藥物的選擇根據(jù)患者的月經(jīng)狀況、腫瘤分期及預(yù)后因素等而有所不同。

按其治療時(shí)間安排分為術(shù)前進(jìn)行的輔助內(nèi)分泌治療和術(shù)后進(jìn)行的輔助內(nèi)分泌治療。前者適用于進(jìn)展期乳癌、激素受體陽(yáng)性、年高體弱、有合并癥不能耐受化療的患者。選用適合的內(nèi)分泌治療藥物，一般應(yīng)用4個(gè)月，其目的同樣是為了減輕腫瘤負(fù)荷、降期，有保乳要求者同時(shí)可了解對(duì)抗內(nèi)分泌藥物的敏感性。

術(shù)后的輔助內(nèi)分泌治療根據(jù)患者月經(jīng)狀況，分絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性者和絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性者。對(duì)于圍絕經(jīng)期ER陽(yáng)性者，江澤飛等[2-3]對(duì)術(shù)后選擇性應(yīng)用TAM和新的芳香化酶抑制劑進(jìn)行輔助內(nèi)分泌治療作了詳細(xì)闡述。對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的治療，其目的是改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。內(nèi)分泌治療可作為進(jìn)展緩慢的激素反應(yīng)性乳腺癌，即激素依賴性乳腺癌的首選。根據(jù)月經(jīng)狀況，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌又可分為絕經(jīng)前的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和絕經(jīng)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。對(duì)于前者可首選化療，如化療失敗，或疾病適合或需要內(nèi)分泌治療時(shí)，可采取藥物性卵巢去勢(shì)聯(lián)合芳香化酶抑制劑；對(duì)于絕經(jīng)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌，一線內(nèi)分泌治療的首選為第三代芳香化酶抑制劑，如阿那曲唑、來(lái)曲唑、依西美坦。國(guó)際多中心臨床研究證明，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌一線內(nèi)分泌治療，第三代芳香化酶抑制劑療效明顯優(yōu)于TAM[4]。

目前乳腺癌內(nèi)分泌治療的地位越來(lái)越受到重視，已成為重要的治療手段。隨著人類基因組計(jì)劃研究給新的抗腫瘤藥物設(shè)計(jì)、腫瘤治療帶來(lái)的巨大影響，以及新治療方式科學(xué)合理的研究和應(yīng)用，乳腺癌內(nèi)分泌治療也會(huì)向更有效、更安全和個(gè)體化的方向發(fā)展，必將會(huì)給眾多乳腺癌患者帶來(lái)更多治愈的希望和健康的福音。

[1]Cummings SR,Eckert S,Krueget KA,et al.The effect of raloxifence on risk of breast cancer in postmenopausal women:results from the more randomized trial.Multiple outcomes of raloxifene evaluation[J].TAMA,1999,281(23):2189-2197.

[2]江澤飛,宋三泰,孫燕.乳腺癌內(nèi)分泌治療的基本原則和新進(jìn)展[J].健康之路,2006,(12):18-21.

[3]江澤飛,宋三泰.乳腺癌內(nèi)分泌治療的新思路和新策略[J].中華腫瘤雜志,2003,25(4):410.

[4]Mouridsen H,Gershanovich M,Sun Y,et al.Superior efficacy of letrozole versustamoxifen as first-line therapy for postmenopausal women with advanced breast cancer:results of a phaseⅢstudy of the international letrozole breast cancer[J].Clin Oncol,2001,19(10):2596-2606.