藥物基因組學(xué)的研究進(jìn)展概述

汪園明

（杭州九源基因工程有限公司，浙江杭州 310018）

與藥物藥效和毒性的基因差異相比，人們對(duì)它們存在的個(gè)體差異的潛在原因的發(fā)現(xiàn)在不斷認(rèn)識(shí)和深化“個(gè)體對(duì)藥物反映的分子水平存在差異”這一概念的過(guò)程中越來(lái)越多。以此為基礎(chǔ)，藥物基因組學(xué)逐步興起并迅速發(fā)展。本文對(duì)藥物基因組學(xué)研究進(jìn)展綜述如下：

1 藥物基因組學(xué)的研究?jī)?nèi)容

1.1 藥物代謝

在藥物代謝酶譜系方面，人類(lèi)超過(guò)30個(gè)，同時(shí)，幾乎所有的譜系都產(chǎn)生了遺傳變異，并且相當(dāng)一部分遺傳變異可以轉(zhuǎn)譯為被編碼蛋白的功能改變。對(duì)于最易發(fā)生顯著性個(gè)體差異的CYP450 酶系來(lái)說(shuō)，目前，已經(jīng)有53個(gè)CYP 基因和24個(gè)假基因被發(fā)現(xiàn)，還發(fā)現(xiàn)了若干遺傳多態(tài)性酶，例如CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19、CYP1A2、CYP2E。 此外，還發(fā)現(xiàn)了基因差異會(huì)影響藥物療效和不良反應(yīng)的藥物代謝酶，如：TPMT，即硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶；NAT，即N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶；GST，即谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶等參與代謝的催化藥物結(jié)合的酶。其中，CYP2C19 中有缺陷的等位基因已經(jīng)確定了6 種，一旦CYP2C19 的多態(tài)性基因存在于個(gè)體基因中，那么血藥濃度會(huì)隨著代謝奧美拉唑而升高。如果CYP2C19 第5 外顯子上的單個(gè)基因突變（A→G）往往導(dǎo)致對(duì)于甲妥因、環(huán)己巴比妥等的敏感度提高，也就是說(shuō)其功能喪失。對(duì)于TPMT 基因，它具有的等位基因的變異體超過(guò)4 種，使得藥物代謝呈現(xiàn)出多樣性。高TPMT 活力的人占89.00%，中等活力的人占11.00%，極低活力或者缺失的人占0.33%（數(shù)據(jù)來(lái)自《中國(guó)醫(yī)藥報(bào)》）。TPMP 是治療白血病的6-巰基嘌呤的主要代謝酶，因而，為了保證血藥濃度與治療要求相符合，并避免藥物中毒情況的產(chǎn)生，藥物劑量的調(diào)整便是以治療時(shí)的TPMP 的活性為依據(jù)的。

1.2 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

在對(duì)多種藥物的吸收、分布、排泄的調(diào)節(jié)方面，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用至關(guān)重要。目前，最廣泛研究的涉及藥物特性和療效的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白便是膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白中三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合序列盒譜系的成員，其中的P-糖蛋白的編碼便是由人類(lèi)ABCB1基因進(jìn)行的。通過(guò)依賴能量，P-糖蛋白泵出細(xì)胞內(nèi)的膽紅素、幾種抗癌藥物、強(qiáng)心苷、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、1 型人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV-1）蛋白酶抑制劑和多種其他藥物等底物，這是P-糖蛋白的主要功能。

P-糖蛋白在許多正常組織中表達(dá)，提示它對(duì)生物異源物質(zhì)和代謝產(chǎn)物排入尿液、膽汁及腸腔起作用。在血-腦屏障中，脈絡(luò)叢中的P-糖蛋白限制多種藥物在腦中蓄積，這些藥物包括地高辛、伊維菌素、長(zhǎng)春堿、地塞米松、環(huán)孢素、多潘立酮及洛哌丁胺。外顯子26（3435C→T）上的一個(gè)同義單核苷酸多態(tài)性（即一個(gè)不改變被編碼氨基酸的單核苷酸多態(tài)性）與十二指腸內(nèi)P-糖蛋白的易變表達(dá)相關(guān)；在T 等位基因純合子患者中，十二指腸中P-糖蛋白的表達(dá)低于CC 基因型患者的一半。3435C 純合子者的CD56+自然殺傷細(xì)胞顯示，P-糖蛋白的作用底物羅丹明出現(xiàn)先體外后體內(nèi)潴留的顯著降低（即P-糖蛋白功能較強(qiáng)）。另一個(gè)P-糖蛋白的作用底物地高辛在3435TT 基因型者中有較高的生物利用度。正如許多藥物遺傳學(xué)特性所經(jīng)常見(jiàn)到的那樣，3435C→T 單核苷酸多態(tài)性的發(fā)生率存在相當(dāng)大的人種變異。

2 藥物基因組學(xué)應(yīng)用

2.1 藥物基因組學(xué)與新藥研發(fā)

在藥物基因組學(xué)中，對(duì)功能基因的分類(lèi)是以藥物效應(yīng)的不同為依據(jù)的，以先進(jìn)的生物信息學(xué)為手段，以人類(lèi)基因組計(jì)劃的研究結(jié)果、DNA 陣列技術(shù)、高通量篩選技術(shù)為支撐，從而使新藥的開(kāi)發(fā)速度大為提高。通過(guò)研究藥物基因組學(xué)，更多更有效的藥物靶標(biāo)為新藥的研制提供了更多的新化學(xué)實(shí)體在新藥臨床研究中參與到其中。在選擇臨床受試對(duì)象時(shí)以基因特性為依據(jù)，使一些原認(rèn)為無(wú)效的藥物重新成為臨床實(shí)驗(yàn)的對(duì)象，而那些由于毒性反應(yīng)較大而被淘汰或減少的藥物也會(huì)根據(jù)不同的基因而重新使用。

此外，對(duì)相應(yīng)基因型作用最好的藥物便可以很快地篩選出來(lái)，從而不再使受試者服用低效、無(wú)效、甚至有毒的藥物，使臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)得到了極大的降低，因?yàn)樵谑茉囁幤泛吞囟ɑ蛑g的關(guān)系已經(jīng)建立了。研發(fā)藥物的個(gè)性化是未來(lái)制藥業(yè)發(fā)展的一個(gè)方向，也就是說(shuō)，在進(jìn)行藥物的設(shè)計(jì)時(shí)以基因特性為依據(jù)進(jìn)行劃分，甚至是針對(duì)每一個(gè)人，然而作用的靶位和作用的個(gè)體才是真正的藥物作用的專(zhuān)一性。

2.2 藥物基因組學(xué)與臨床合理用藥

目前，藥代學(xué)原理和患者生理指標(biāo)參數(shù)是判斷合理用藥的依據(jù)，在制訂個(gè)體化的治療方案時(shí)，以公式計(jì)算為依據(jù)對(duì)藥物劑量和給藥間隔進(jìn)行調(diào)整，對(duì)于血藥濃度與藥效一致，這種方法是極為實(shí)用的，然而，如果患者不一致，那么便不再適用。產(chǎn)生這種情況是由藥物相關(guān)基因的多態(tài)性和患者個(gè)體基因的差異導(dǎo)致的，因而在考慮問(wèn)題時(shí)要從藥物基因組學(xué)為出發(fā)點(diǎn)。在基于藥物基因組學(xué)的藥物靶向治療中，為患者開(kāi)的處方是以患者的基因特異性為依據(jù)的，即根據(jù)患者的個(gè)體特點(diǎn)進(jìn)行給藥，不僅使藥物的有效性最大程度地增加，還使藥物不良反應(yīng)最大程度地減少了，既使醫(yī)療費(fèi)用得到了節(jié)約，還使臨床合理用藥的最終目標(biāo)得以實(shí)現(xiàn)。

高通量、高靈敏度、高特異性的基因檢測(cè)技術(shù)是實(shí)現(xiàn)在臨床上應(yīng)用藥物基因組學(xué)的基礎(chǔ)和重要前提。目前，SNP 是分析藥物反應(yīng)性相關(guān)基因關(guān)聯(lián)的主要工具。美國(guó)食品和藥品管理局早在2004年12月就批準(zhǔn)了第一個(gè)以遺傳學(xué)檢驗(yàn)法為主的實(shí)驗(yàn)室。 檢測(cè)CYP2D6 的基因變異是“Amplichip 細(xì)胞色素P450 基因分型試驗(yàn)”的檢驗(yàn)方法的主要目的。目前，該基因的某些變異與患者對(duì)某些藥物的反應(yīng)速度具有關(guān)聯(lián)性已經(jīng)被證實(shí)了，通常，對(duì)于代謝快的患者，應(yīng)該對(duì)其使用大藥量，對(duì)于代謝慢的患者應(yīng)該使用小藥量。在檢測(cè)中，患者的β受體阻滯劑、一些抗抑郁藥、抗精神病藥和化療藥物等與CYP2D6 相關(guān)的代謝能力被掌握，以便對(duì)臨床藥量更好地掌握。目前，抗腫瘤藥物是主要的運(yùn)用于臨床的以藥物基因組學(xué)的靶向性為基礎(chǔ)的藥物，其他藥物還非常少。

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