納米載藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展

吉順莉，張春燕，戈延茹

(江蘇大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 鎮(zhèn)江 212013)

納米載藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展

吉順莉，張春燕，戈延茹

(江蘇大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 鎮(zhèn)江 212013)

納米粒是現(xiàn)代藥劑學(xué)研究的熱點(diǎn)，其體積微小、結(jié)構(gòu)特殊，在醫(yī)藥領(lǐng)域中顯示出特殊的優(yōu)勢(shì)。該文根據(jù)近年來文獻(xiàn)，對(duì)納米粒的特點(diǎn)、制備、后處理以及應(yīng)用等方面進(jìn)行了介紹。

納米粒;納米載藥系統(tǒng);制備;后處理

藥物傳遞系統(tǒng)領(lǐng)域中，納米粒大小界定在1～1 000 nm之間，藥物被分散、包封、吸附于聚合物粒子上，根據(jù)制備方法的不同，可制成納米球和納米囊等，所用的聚合物為天然或合成的高分子材料。由于納米粒性質(zhì)上的優(yōu)越性，納米載藥系統(tǒng)已成為國內(nèi)外醫(yī)藥學(xué)的重要研究方向，現(xiàn)作如下綜述。

1 納米載藥系統(tǒng)的特點(diǎn)

1.1 靶向性和緩釋性

載藥納米?？勺鳛楫愇锒痪奘杉?xì)胞吞噬，到達(dá)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)分布集中的肝、脾等靶部位和連接有配基、抗體、酶底物所在的靶部位。到達(dá)靶部位的載藥納米粒，可由載體材料的種類或配比不同而具有不同的釋藥速率。通過調(diào)整載體材料種類或配比，可控制藥物的釋放速率，從而制備出具有緩釋特性的載藥納米粒。

1.2 增加藥物的吸收

納米粒高度分散，表面積巨大，這有利于增加藥物與吸收部位生物膜接觸面積。納米粒特殊的表面性能，使其在小腸中的滯留時(shí)間大大延長。納米粒對(duì)藥物還具有保護(hù)作用，以上綜合作用的結(jié)果是明顯提高藥物的吸收和生物利用度。

1.3 增加生物膜的通透性

與一般藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制不同，納米粒通過內(nèi)吞等機(jī)制進(jìn)入細(xì)胞，因此可以增加藥物對(duì)生物膜的透過性，有利于藥物透皮吸收與細(xì)胞內(nèi)藥效發(fā)揮。

1.4 降低藥物的毒副作用

載藥納米粒的靶向性在增加局部藥物濃度的同時(shí)降低了全身其他部位的濃度，從而大大降低了藥物的全身性毒性[1]。

2 納米粒的制備及其應(yīng)用

2.1 制備方法

乳化聚合法:適用于液體聚合物單體，常見的如氰基丙烯酸烷基酯(ACA)和甲基丙烯酸甲酯(MMA)類，分別在OH-和γ-射線催化下發(fā)生分子間聚合，形成聚氰基丙烯酸烷基酯(PACA)和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)。這種方法在藥學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用已不多。

天然高分子固化法:將天然高分子材料用加熱、膠凝、脫水、聚合等方法固化，必要時(shí)還需加交聯(lián)劑，具有較好的生物降解性和相容性，但存在制備困難、成本高、質(zhì)量無法控制、不能大規(guī)模生產(chǎn)等缺點(diǎn)。

乳化-溶劑揮發(fā)法:是將聚合物溶解在有機(jī)溶劑中，藥物溶解或分散在該有機(jī)溶劑中，再將此溶液滴加到水相中進(jìn)行乳化，形成O/W型乳劑，所用乳化劑或表面活性劑有明膠、聚乙烯醇(PVA)等，形成穩(wěn)定的乳液后蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑。此法適合制備親脂性藥物的納米粒。復(fù)乳(W/O/W)法可用于制備載有水溶性藥物的納米粒。Sanchez等[2]用復(fù)乳化-溶劑揮發(fā)法制得α-干擾素的PLGA納米粒，平均粒徑280 nm。上述兩法均需高速均質(zhì)器或超聲乳化裝置，這些方法在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模上的制備尚可行，但對(duì)于規(guī)?；纳a(chǎn)，應(yīng)采用低耗能的乳化裝置。

乳化-溶劑擴(kuò)散法:是溶劑揮發(fā)法的改進(jìn)。將與水混溶的溶劑和與水不溶性有機(jī)溶劑混合作為油相，當(dāng)油相與水相接觸時(shí)，與水混溶的溶劑自動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入水相，在兩相間產(chǎn)生界面紊流，界面能降低，界面騷動(dòng)，形成更小的納米級(jí)乳滴，接著再固化、分離，即得納米粒。隨著與水混溶的溶劑比例的增加，粒徑則顯著降低。

鹽析法:一些高分子材料在某些鹽類存在時(shí)會(huì)產(chǎn)生鹽析，故可用于制備某些高分子材料的納米粒。Allemann等[3]用本法制備了載抗精神病藥savoxepine的聚乳酸(PLA)納米粒，包封率達(dá)95%。該法制備工藝簡單，避免了有機(jī)溶劑殘留，產(chǎn)率高，易于規(guī)?；a(chǎn)。

納米沉淀法:將藥物和聚合物溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲校尤肓硪环N聚合物的非溶劑，聚合物材料因溶解度下降可沉淀出來，將藥物包裹形成納米粒。常用的非溶劑為水。

高壓乳勻法:早期應(yīng)用于脂肪乳等制備，其分散過程集合了渦旋、空化、剪切、碰撞和強(qiáng)烈混合等多種作用，在制備過程中可完成滅菌，能滿足大規(guī)模生產(chǎn)的要求。Nathalie等[4]將親水性藥物鹽酸普萘洛爾采用此法成功制得了高包封率PLGA納米粒。

超臨界流體技術(shù):將聚合物或藥物溶解在超臨界液體中，當(dāng)該液體通過微小孔徑的噴嘴減壓霧化時(shí)，隨著超臨界液體的迅速汽化，即析出固體納米粒[5]。該法常用于相對(duì)分子質(zhì)量在10 000以下的聚乳酸納米粒的制備，但不適合于相對(duì)分子質(zhì)量更大的聚乳酸，因?yàn)榇蠖鄶?shù)藥物和載體材料在超臨界液體中不溶解。此法使用對(duì)環(huán)境無害的溶劑，并且有利于制備出無有機(jī)溶劑殘留的粒子，故越來越引人注目，但超臨界技術(shù)比較復(fù)雜，工藝條件控制難度大。

機(jī)械粉碎法:主要包括高能球磨法、超聲噴霧法、高能振動(dòng)磨加濕法、超音速氣流、膠體磨法、微射流設(shè)備法等。所有機(jī)械粉碎要達(dá)到納米級(jí)都比較困難，對(duì)設(shè)備要求較高，還需注意與設(shè)備的長時(shí)間接觸對(duì)設(shè)備的腐蝕可能造成制品的污染。此法可用于大生產(chǎn)。

2.2 后處理

無菌處理:一般有煮沸滅菌、射線滅菌和過濾滅菌3種方法。對(duì)于不同的藥物和載藥，最佳的滅菌方式則不同，影響因素較多，需要通過試驗(yàn)來確定。多數(shù)載體系統(tǒng)煮沸滅菌后會(huì)有一定的改變;PACA類載體不適合用射線滅菌;過濾滅菌可能是一種比較好的方式，用0.22 μm的微孔濾膜過濾200 nm以下的載藥納米粒，可得無菌的混懸液，且藥物回收率超97%。

穩(wěn)定化處理:納米藥物的粒徑很小，是一種熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，長期放置的物理穩(wěn)定性仍是一個(gè)難題。解決方法至少有2種，即冷凍干燥或加入助懸劑增加介質(zhì)的黏度。冷凍干燥一般需要加入凍干保護(hù)劑，但冷凍干燥過程中納米粒的粒徑也可能長大，在放置過程中其粒徑還可能進(jìn)一步變大。冷凍干燥的優(yōu)點(diǎn)是可以提高藥物和載體的化學(xué)穩(wěn)定性，但成本較高。在納米藥物的混懸液中加入助懸劑，方法簡單，但不適用于注射的藥物。

表面修飾:對(duì)納米粒進(jìn)行表面修飾可使其具有某些特殊的性質(zhì)，比較常用的有長循環(huán)化與抗體修飾等。長循環(huán)化的方法包括聚乙二醇(PEG)化學(xué)修飾，即用各種表面活性劑，特別是用含聚氧乙烯結(jié)構(gòu)的表面活性劑進(jìn)行表面處理等;抗體修飾主要是用各種單克隆抗體修飾納米粒的表面，使之成為主動(dòng)靶向的藥物載體。

2.3 在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用

用于抗腫瘤藥物的載體:納米粒的應(yīng)用可提高藥物對(duì)腫瘤部位的靶向性，提高療效，降低毒副作用[6]。另外，納米粒跨細(xì)胞膜的機(jī)制與游離藥物不同，主要以內(nèi)吞的方式進(jìn)入細(xì)胞，不受細(xì)胞膜上相應(yīng)泵的作用。已有試驗(yàn)證實(shí)[7]，抗腫瘤藥物與納米粒結(jié)合后可克服腫瘤組織的多藥耐藥性(MDR)問題。美國研制的紫杉醇清蛋白納米粒作為第一個(gè)靜脈注射用納米制劑已獲美國食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)并上市。

用于抗感染藥物的載體:納米粒粒徑很小，而微生物感染機(jī)體時(shí)可引起炎癥反應(yīng)，在炎癥部位的細(xì)胞通透性亢進(jìn)，載藥納米粒很容易進(jìn)入感染部位。納米粒的表面若進(jìn)行化學(xué)修飾，如聚乙二醇化，則納米粒可長時(shí)間地在血液中循環(huán)，而最終在感染部位積蓄增加，這有利于抗微生物藥物的治療。桂卉等[8]研究了鏈霉素納米粒在小鼠體內(nèi)的抗結(jié)核作用，結(jié)果表明，鏈霉素納米粒在降低結(jié)核感染模型動(dòng)物死亡率及減輕肺臟病變程度方面較普通鏈霉素均有較大地增強(qiáng)。

用于多肽蛋白類藥物的載體:多肽蛋白質(zhì)類藥物在體內(nèi)易被胃腸道蛋白酶降解，且相對(duì)分子質(zhì)量較大，口服吸收難，臨床多采用注射給藥。將其制成納米粒，可保護(hù)藥物免遭蛋白酶的降解，提高藥物在胃腸道內(nèi)的穩(wěn)定性，并有利于腸道黏膜對(duì)藥物的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)。尹宗寧等[9]對(duì)糖尿病大鼠皮下注射胰島素納米囊，研究持續(xù)7 d，每3 d重復(fù)給藥1次的降糖作用與每日3次給予相同劑量胰島素的效果相當(dāng)。

用于眼科藥物的載體:普通滴眼液在給藥后，由于刺激性眼部產(chǎn)生大量淚液，可將藥物迅速稀釋并清除;另一方面，水性介質(zhì)中的藥物在眼部也難以穿過角膜而進(jìn)入眼內(nèi)，最終導(dǎo)致治療效果較差。納米粒作為眼科用藥的載體，表面具有一定的黏附性，可使其在眼部的滯留時(shí)間延長;納米粒的材料多為高分子化合物，具有相當(dāng)?shù)挠H脂性，比較容易透過角膜而進(jìn)入眼內(nèi)，有利于藥物對(duì)眼部病癥的治療。將匹羅卡品制成納米粒兔眼給藥后，與藥物水溶液相比，房水中藥物濃度增加，半衰期延長，消除速率顯著降低[10]。

用于診斷試劑:納米粒作為診斷試劑有多方面的應(yīng)用，體外應(yīng)用可提高檢測(cè)癌細(xì)胞的靈敏度，體內(nèi)可將納米粒作為放射診斷的載體、計(jì)算機(jī)化的X射線斷層掃描的載體和核磁共振成像的陰性對(duì)比劑等。納米粒可作為體內(nèi)診斷試劑是因?yàn)槠渚哂辛己玫捏w內(nèi)分布特征。作為診斷試劑所用的納米粒主要是納米尺度的超順磁性氧化鐵[11]。

用于中藥:利用納米載藥系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)，開發(fā)中藥納米新制劑，可有望解決中藥劑型存在的生物利用度低等問題。對(duì)從中藥中提取的單一有效成分而言，其納米化制備相對(duì)較易實(shí)現(xiàn)。而中藥有效部位體現(xiàn)了中藥多成分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)，以此作為納米載藥系統(tǒng)在中藥研究中的切入點(diǎn)具有更現(xiàn)實(shí)的意義。由于有效部位組成的多樣性，其納米化制備較復(fù)雜，需研究的問題尚多。

用于基因治療的載體:隨著基因治療臨床研究的發(fā)展，基因的運(yùn)載方式是目前基因治療能否成功的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。用控釋納米粒輸送核苷酸有許多優(yōu)越性，如能夠保護(hù)核苷酸，防止降解，能夠靶向輸送核苷酸。安江洪等[12]制備了殼聚糖納米粒，它能有效地與質(zhì)粒連接，并有很高的包封率，能保護(hù)DNA免受核酸酶的降解，殼聚糖納米粒在體外能將報(bào)告基因轉(zhuǎn)染到細(xì)胞內(nèi)，并在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)。

用于反義寡核苷酸(ASON)的載體:ASON是基因分子水平上的治療藥物，具有特異性強(qiáng)、不良反應(yīng)小、藥效高等優(yōu)點(diǎn)，正受到全世界的普遍關(guān)注。目前反義藥物開發(fā)的主要障礙是有效的體內(nèi)傳遞系統(tǒng)。納米粒載體能顯著增強(qiáng)ASON的細(xì)胞穿透性，提高它對(duì)核酸酶的耐藥性，并能改變其在細(xì)胞內(nèi)的命運(yùn)。納米粒是一種性能優(yōu)良的非病毒類ASON給藥系統(tǒng)，具有廣闊的應(yīng)用前景[13]。

用于疫苗的載體:納米?？诜罂纱┰轿改c道而被吸收，因此可作為疫苗口服輸送的載體，誘導(dǎo)產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答和防御性免疫。鼻內(nèi)免疫也將是誘導(dǎo)黏膜免疫相當(dāng)有吸引力的途徑，納米粒還可將疫苗輸送至呼吸道。研究表明，納米載藥系統(tǒng)在疫苗黏膜給藥方面具備很大的潛力[14]。

3 問題與展望

雖然納米粒作為藥物載體已有實(shí)際應(yīng)用，但不容回避的是，納米粒的應(yīng)用還面臨一些重要問題，包括可供選擇的藥用載體材料比較有限，制備方法的工業(yè)化還有一定困難，納米粒的長期穩(wěn)定性、有效性和安全性有待考慮，以及包裝和成本問題等，這些尚需業(yè)內(nèi)人士進(jìn)行全面而深入的研究。隨著納米科技的快速發(fā)展，納米粒在藥學(xué)領(lǐng)域的研究進(jìn)入一個(gè)新的階段，納米粒作為藥物載體的優(yōu)勢(shì)非常明顯，相信隨著研究的不斷深入，納米載藥系統(tǒng)必將成為人類征服疾病的又一有力工具。

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TQ460.6;R945

A

1006－4931(2010)14－0082－02

吉順莉(1985-)，女，在讀碩士研究生，研究方向?yàn)樗幬镄聞┬团c新技術(shù)，(電子信箱)jsntjsl@126.com。

2009－09－21)