• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    結(jié)核分枝桿菌持留生存機(jī)制的研究進(jìn)展

    2010-02-09 14:47:46何子純李升錦
    中國(guó)防癆雜志 2010年1期
    關(guān)鍵詞:溶酶體抗結(jié)核宿主

    何子純 李升錦

    (重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸科 重慶 400010)

    結(jié)核分枝桿菌持留生存機(jī)制的研究進(jìn)展

    何子純 李升錦

    (重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸科 重慶 400010)

    全球約有1/3人口被結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB)感染,但只有10%的感染者可發(fā)生結(jié)核病,而絕大多數(shù)是以潛伏感染形式存在。MTB的潛伏感染決定于MTB能在宿主體內(nèi)以持留狀態(tài)存在的能力。處于持留狀態(tài)的MTB能抵抗巨噬細(xì)胞的吞噬殺滅作用,并能耐受通常對(duì)生長(zhǎng)繁殖期的MTB具有殺滅作用的抗結(jié)核藥的殺滅作用[1]。因此,研究MTB進(jìn)入代謝或休眠持留期和在持留狀態(tài)下存活的機(jī)制,進(jìn)而尋找抑制其進(jìn)入持留期和殺滅結(jié)核持留菌的方法,對(duì)于控制和根除結(jié)核病具有重要的臨床意義。

    1 結(jié)核持留菌的研究背景

    MTB是一種兼性細(xì)胞內(nèi)寄生菌,并借胞內(nèi)環(huán)境避免暴露于任何細(xì)胞外免疫系統(tǒng)。人們常以M TB在宿主體內(nèi)以非增殖狀態(tài)存在從而造成延緩性病程和導(dǎo)致復(fù)發(fā)的潛伏形式稱為持留現(xiàn)象和持留性,引起這種現(xiàn)象的菌群稱為持留菌。結(jié)核持留菌的存在很早就得到體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)的證實(shí),20世紀(jì) 50年代McCune等[2]在 Cornell模型中用大劑量有毒株MTB感染小鼠,并讓疾病進(jìn)展2周,再用抗結(jié)核藥物治療,后取小鼠的肺和脾臟培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)無(wú)MTB生長(zhǎng),停止治療間隔一段時(shí)間后MTB又會(huì)重新在這些組織出現(xiàn),因此McCune認(rèn)為這些組織中可能存在休眠持留狀態(tài)的M TB[2]。1995年,de Wit等[3]用PCR法在一小鼠休眠結(jié)核病模型中證實(shí),經(jīng)異煙肼和利福平長(zhǎng)期化療后培養(yǎng)無(wú)菌的組織內(nèi)有MTBDNA的存在,化療停止后臟器培養(yǎng)可復(fù)陽(yáng)。Wayne等[4]用逐漸降低培養(yǎng)液中氧濃度的方法將MTB誘導(dǎo)進(jìn)入休眠持留狀態(tài),發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)繁殖期MTB和休眠持留期MTB的異檸檬酸水解酶(isocitrate lyase,ICL)、觸酶以及超氧化物歧化酶等的濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而目前仍不清楚是否細(xì)菌的發(fā)育狀態(tài)的改變使得他們不能被免疫系統(tǒng)識(shí)別,亦或是可能由于細(xì)菌表面模式的改變使其免疫原性改變而無(wú)法被免疫系統(tǒng)識(shí)別。隨著分子生物學(xué)研究的快速發(fā)展,對(duì)結(jié)核持留菌的認(rèn)識(shí)也在不斷深入。

    2 MTB持留生存機(jī)制

    MTB持留生存機(jī)制是指MTB依靠自身和宿主的特性以及它們之間的相互作用在宿主體內(nèi)長(zhǎng)期存在的方式。該機(jī)制會(huì)導(dǎo)致結(jié)核菌潛伏感染、內(nèi)燃復(fù)發(fā)、長(zhǎng)期治療、結(jié)核菌耐藥性等一系列問(wèn)題,因此深入研究MTB持留生存機(jī)制,查找MTB在宿主體內(nèi)以非增殖狀態(tài)存在的本質(zhì)原因,對(duì)于研制抗結(jié)核持留菌藥物有重要的支撐作用。

    2.1 MTB代謝改變 M TB從生長(zhǎng)繁殖期進(jìn)入休眠持留期伴隨了某些酶、蛋白質(zhì)等生物學(xué)特性的改變,以適應(yīng)胞內(nèi)低氧缺乏營(yíng)養(yǎng)的環(huán)境。首先,MTB改變?cè)械挠醒醮x途徑,轉(zhuǎn)向依靠乙醛酸循環(huán)支路獲取能量和碳源同時(shí)降低代謝率,維持其在胞內(nèi)長(zhǎng)期生存的需要。ICL是乙醛酸代謝途徑的一個(gè)關(guān)鍵酶,對(duì)M TB的持留性起著決定性的作用。McK-inney等[5]用敲除了icl基因的MTB感染小鼠的實(shí)驗(yàn)證明,敲除株感染小鼠后很快被免疫系統(tǒng)清除,野生株菌負(fù)荷指數(shù)卻一直保持不變,顯示出持留性。其次,Cuuningham等[6]用轉(zhuǎn)換電子顯微鏡和SDSPAGE方法發(fā)現(xiàn)無(wú)氧條件下MTB細(xì)胞壁有增厚,且與16 kD的小熱休克蛋白高表達(dá)有關(guān),M TB的細(xì)胞壁增厚有助于抵抗藥物進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),這也可能是藥物對(duì)MTB殺傷作用較弱的主要原因。細(xì)菌代謝表型的特異性是藥物篩選的重要性狀之一,深入了解控制代謝表達(dá)的基因,對(duì)尋找治療結(jié)核持留菌感染的藥物靶點(diǎn)有重要的指導(dǎo)作用。

    2.2 影響吞噬溶酶體的形成 吞噬體與溶酶體融合形成吞噬溶酶體,是巨噬細(xì)胞抗原提呈和清除入侵病原微生物的重要途徑。最近研究報(bào)道[7-8]吞噬體的成熟是一個(gè)內(nèi)質(zhì)體與膜蛋白循環(huán)過(guò)程,M TB吞噬體卻可以特異地清除某些重要膜蛋白,使吞噬體不能有效成熟而不能與溶酶體融合。酸性微環(huán)境有利于溶酶體酶活性的發(fā)揮,但MTB不僅產(chǎn)生NH+4中和吞噬體的酸化,還能抑制質(zhì)子-ATP酶降低吞噬體的酸化,并使含菌吞噬體與非溶酶體的內(nèi)質(zhì)體結(jié)合而阻礙吞噬溶酶體的形成[9]。Walburger等[10]還研究到敲除MTB的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶G(pknG)基因或利用特異性抑制劑阻斷激酶活性,可有效地促進(jìn)巨噬細(xì)胞內(nèi)含MTB的吞噬體與溶酶體發(fā)生融合,感染的MTB也很快被巨噬細(xì)胞殺滅。此外,有毒 MTB細(xì)胞壁含量最多的脂質(zhì)物TDM(T rehalose 6,6-dimycolate)可通過(guò)減少吞噬體的酸化和阻礙吞噬溶酶體融合[11],吞噬溶酶體形成受阻,溶酶體中的酶就不能進(jìn)入含菌吞噬體中作用,MTB就得以存活下來(lái)。

    2.3 影響巨噬細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的活化 巨噬細(xì)胞受到刺激時(shí)能產(chǎn)生使其活化的信號(hào),獲得殺菌活性。γ-干擾素(IFN-γ)是巨噬細(xì)胞活化的主要介質(zhì),MTB感染的巨噬細(xì)胞卻對(duì)IFN-γ刺激敏感性大大降低[12]。研究表明[13-14],MTB感染誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞上調(diào)表達(dá)細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制因子(SCOS)和IL-6參與了這一過(guò)程。SCOS通過(guò)JAK/STAT信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制IFN-γ的功能,并抑制IFN-γ激活的下游基因表達(dá);IL-6則通過(guò)某種不依賴信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子l(STAT-1)的途徑抑制IFN-γ激活的下游基因表達(dá),并降低未感染的巨噬細(xì)胞對(duì)IFN-γ刺激的敏感性。MTB的細(xì)胞壁大量表達(dá)一種含特殊多糖結(jié)構(gòu)的糖基磷酯酰肌醇(GPI)-阿拉伯甘露糖(LAM),LAM能插入巨噬細(xì)胞細(xì)胞膜上富含GPI的區(qū)域。插入的LAM一方面可改變巨噬細(xì)胞的膜表面標(biāo)記,抑制巨噬細(xì)胞向CD4+T細(xì)胞呈遞抗原的能力,降低CD4+T細(xì)胞分泌IFN-γ;另一方面可改變巨噬細(xì)胞膜上IFN-γ受體結(jié)構(gòu),使巨噬細(xì)胞對(duì)IFN-γ刺激的敏感性降低[15]。同時(shí)M TB細(xì)胞壁上的一種19X103脂蛋白能以Toll樣受體依賴的機(jī)制抑制IFN-γ誘導(dǎo)的下游基因表達(dá),抑制巨噬細(xì)胞的活化[16]。

    2.4 逃避ROI和RNI的殺傷作用 巨噬細(xì)胞活化后產(chǎn)生反應(yīng)氧中間產(chǎn)物(ROI)和反應(yīng)氮中間產(chǎn)物(RNI)消滅吞入的病原菌。研究發(fā)現(xiàn)不能產(chǎn)生ROI的D9變異型巨噬細(xì)胞與能正常產(chǎn)生ROI的未變異巨噬細(xì)胞對(duì)MTB殺傷活性表現(xiàn)一致。應(yīng)用氧自由基清除劑(如超氧化物歧化酶、觸酶等)處理巨噬細(xì)胞,其殺結(jié)核菌能力也沒(méi)有明顯的變化,由此可知MTB對(duì)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的ROI有高度的耐受性。耐受機(jī)制可能是:MTB胞壁上的相關(guān)糖脂及菌體分泌的糖脂均有高效的氧自由基清除作用,可抑制巨噬細(xì)胞的呼吸爆發(fā)的殺傷;MTB產(chǎn)生的蛋白過(guò)氧化氫酶-過(guò)氧化物酶(KatG)具有錳離子依賴的過(guò)氧化物酶活性、細(xì)胞色素P450樣的加氧酶活性及過(guò)氧亞硝酸酶活性,在MTB抵抗ROI及RNI殺傷中起重要作用;MTB降低巨噬細(xì)胞的細(xì)胞色素C氧化酶的表達(dá),抑制了呼吸爆發(fā),因?yàn)榇嗣甘请娮觽鬟f鏈終末環(huán)節(jié)的酶,從而逃避了殺傷[17]。

    2.5 降低巨噬細(xì)胞的凋亡率 Balcewicz-Sablinska等分別用減毒株H37Ra和有毒株H37Rv感染巨噬細(xì)胞,并檢測(cè)2者誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡的差異,發(fā)現(xiàn)前者明顯高于后者。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)H37Rv感染組可溶性TNF-α受體-2(sTNFR-2)的水平明顯升高,且在H37Ra感染組培養(yǎng)液中外源加入sTNFR-2可使該組巨噬細(xì)胞的凋亡水平降至H37Rv感染組相一致的水平。因此可知MTB通過(guò)誘導(dǎo)sTNFR-2的表達(dá)上調(diào)來(lái)抑制巨噬細(xì)胞的凋亡作用[18]。同時(shí)H37Rv還能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡抑制因子Mcl-l的表達(dá)上調(diào),和/或降低了巨噬細(xì)胞表面Fas的表達(dá)水平,減少巨噬細(xì)胞的凋亡[19-20]。另外,M TB胞壁的LAM也可通過(guò) cAMP抑制劑等抑制細(xì)胞發(fā)生凋亡[21]。巨噬細(xì)胞凋亡率的下降保存了持留菌賴以生存的環(huán)境,是MTB持留生存過(guò)程中的重要步驟。將提高巨噬細(xì)胞的凋亡率作為殺滅持留菌的一個(gè)治療靶標(biāo)具有一定的研究意義。

    2.6 MTB持留的基因控制機(jī)制研究 MTB基因者組全序列的闡明及分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展為闡明MTB持留現(xiàn)象的分子機(jī)制提供了有效的手段,研究發(fā)現(xiàn)MTB進(jìn)入巨噬細(xì)胞后存在特殊的基因表達(dá)以適應(yīng)胞內(nèi)環(huán)境。至今主要有sigF,Msr,PcaA,PE家族等基因的研究。近期還發(fā)現(xiàn) relA基因可調(diào)控細(xì)菌的緩慢生長(zhǎng),誘導(dǎo)MTB進(jìn)入休眠持留狀態(tài),Dahl等[22]用實(shí)驗(yàn)作了進(jìn)一步證明,并了解到relA基因主要調(diào)節(jié)了另2個(gè)與持留相關(guān)的hspX基因和eis基因的表達(dá)。hspX基因是能夠調(diào)節(jié)MTB進(jìn)入休眠持留狀態(tài)的DosR蛋白的一個(gè)調(diào)節(jié)因子[23]。eis基因由于具有提高M(jìn)TB在巨噬細(xì)胞中生存能力的作用而且特異性表達(dá)于致病的MTB復(fù)合群引起了人們特別關(guān)注[24]。當(dāng)外周血淋巴細(xì)胞受到Eis抗原的刺激時(shí),以Th2型細(xì)胞分泌IL-10的細(xì)胞免疫為主,活動(dòng)性肺結(jié)核患者對(duì)Eis抗原的細(xì)胞免疫水平低下,經(jīng)抗結(jié)核治療康復(fù)后細(xì)胞免疫維持在較高水平[25],而Th2型免疫反應(yīng)則與感染的進(jìn)展、持續(xù)和慢性化有關(guān)[26]。基因芯片技術(shù)為研究生長(zhǎng)繁殖期和靜止持留階段MTB的基因表達(dá)差異提供了方便,但是確定哪些或者哪一個(gè)特定基因從本質(zhì)上調(diào)控了MTB持留性,有待進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

    3 針對(duì)結(jié)核持留菌的治療現(xiàn)況

    現(xiàn)有的抗結(jié)核藥物對(duì)持留性MTB的殺傷作用非常弱,這也是抗結(jié)核化療時(shí)間較長(zhǎng)的主要原因,過(guò)長(zhǎng)的療程也極易導(dǎo)致耐藥菌的產(chǎn)生。研發(fā)抗結(jié)核持留菌藥物能明顯縮短治療周期,防止結(jié)核病內(nèi)燃復(fù)發(fā),降低耐藥菌產(chǎn)生機(jī)率,具有重要的臨床意義。針對(duì)抗結(jié)核持留菌藥物研究大致可從3方面入手:(1)消滅MTB在藥物敏感的增值狀態(tài)阻止其進(jìn)入持留進(jìn)程;(2)將MTB持留菌殺死在持留狀態(tài);(3)使其復(fù)活進(jìn)入藥物敏感狀態(tài)然后消滅它。

    甲硝唑是研究較早的1個(gè)抗結(jié)核持留菌的藥物,Wayne等[27]利用逐漸降低培養(yǎng)環(huán)境中氧濃度的方法誘導(dǎo)的結(jié)核持留菌模型來(lái)檢測(cè)一定劑量的異煙肼、利福平、甲硝唑的抗結(jié)核效應(yīng),發(fā)現(xiàn)甲硝唑降低集落刺激單位(CFU)作用最明顯。但是甲硝唑?qū)TB的殺滅作用有一定的限制,故在臨床上應(yīng)用較少[28]。另一藥物硝基咪唑并吡喃類(NAPs)化合物PA-824對(duì)低氧環(huán)境下培養(yǎng)的非復(fù)制期結(jié)核分枝桿菌模型有長(zhǎng)期的殺菌作用,其活性類似于甲硝唑[29],現(xiàn)已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

    異檸檬酸裂合酶(ICL)是MTB胞內(nèi)厭氧代謝的關(guān)鍵酶,將ICL作為抗結(jié)核持留感染的藥物作用靶點(diǎn),達(dá)到消滅宿主體內(nèi)結(jié)核持留菌的目的,是最近國(guó)內(nèi)外研究的一個(gè)熱點(diǎn)。體外具有活性的ICL抑制劑溴3-丙酮酸和3-硝基丙酸鹽正在篩選試驗(yàn)研究中[30],針對(duì)該靶點(diǎn)的新的藥物也在積極的研發(fā)。同時(shí)國(guó)內(nèi)學(xué)者還深入開(kāi)展中藥的抗結(jié)核研究,詹莉等[31]報(bào)道了中藥貓爪草(小毛莨內(nèi)酯)可能通過(guò)促進(jìn)宿主細(xì)胞顆粒裂肽mRNA的表達(dá),增強(qiáng)機(jī)體CTL殺菌能力,達(dá)到抗結(jié)核持留菌的作用。盡管中藥成分多,作用機(jī)制復(fù)雜,但隨著現(xiàn)代技術(shù)的發(fā)展,研發(fā)抗結(jié)核持留性的中藥復(fù)方制劑將有一定的前景。

    4 結(jié)語(yǔ)

    通過(guò)上面的闡述我們可以看出,目前雖然關(guān)于結(jié)核持留方面的研究很多,而這些研究結(jié)果也確實(shí)顯示與MTB持留生存相關(guān),但是至今我們還沒(méi)有得到最清晰的MTB持留生存的機(jī)制,這也是為什么現(xiàn)在還未找到治療結(jié)核菌持留感染的方法的關(guān)鍵所在。MTB能夠在宿主體內(nèi)持留生存或許是由多方面的因素決定的,但是也有可能存在某一關(guān)鍵因素,找到這一關(guān)鍵因素對(duì)控制和根除結(jié)核病將是一個(gè)重大的突破,隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展,基因水平的研究將是解決這一難題的一個(gè)重要突破口。

    [1]Tyagi JS,Das T K,Kinger AK.An M.T uberculosis DNA fragment contains genes encoding cell division proteins ftsX and ftsE,a basic protein and homologues of PemK and small protein[J].B Gene,1996,177(1-2):59-67.

    [2]Mccune RM Jr,M cDermott W,T ompsett R,The fate of Mycohacterium tuberculosis in mouse tissues as determined by the microbid enumeration techniqueⅡ.the conversion of tuberculosis infeetion to the latent state by the administration of py razinamide and a companion drug[J].J Exp med,1956,104(5):763-802.

    [3]de Wit D,Wootton M,Dhillon J,Mitchison DA.The bacterial DNA content of mouse organs in the Cronell model of dormant tuberculosis[J].Tuber Lung Dis,1995,76(6):555-562.

    [4]Wayne LG,Hayes LG.Anin vitromodel fo r sequential study of shiftdown of Mycobacterium tuberculosis through two stages of nonreplicating persistence[J].Infect Immun,1996,64(6):2062-2069.

    [5]McKinney JD,H? ner zu Bentrup K,M u?oz-El í as EJ,Miczak A,Chen B,Chan WT,Swenson D,Sacchettini JC,Jacobs WR Jr,Russell DG.Persistence of Mycobacterium tuberculosis in macrophages and mice requires the glyoxylate shunt enzyme isocitrate lysate[J].Nature,2000,406(6797):735-738.

    [6]Cunningham AF,Spreadbury CL.M ycobacterial stationary phase induced by low oxygen tension:cell wall thickening and localization of the 16-kilodalton α-crystallin homolog[J].J Bacteriol,1998,180(4):801-808.

    [7]Mayanja-Kizza H,Wajja A,Wu M,Peters P,Nalugwa G,Mubiru F,Aung H,Vanham G,Hirsch C,Whalen C,Ellner J,Toossi Z.Activation of beta-chemokines and CCR5 in persons infected with human immunodeficiency virus ty pe 1 and tuberculosis[J].J infect Dis,2001,183(12):1801-1804.

    [8]Giosuè S,Casarini M,Ameglio F,Zangrilli P,Palla M,Altieri AM,Bisetti A.Aerosolized interferon-alpha treatment in patients with mulit-drug-resistant pulmonary tuberculosis[J].Eur Cytokine Netw,2000,11(1):99-104.

    [9]Rohde K,Yates RM,Purdy GE,Russell DG.My cobacterium tuberculosis and the environment within the phagosome[J].Immunol Rev,2007,219:37-54.

    [10]Walburger A,Koul A,Ferrari G,Nguyen L,Prescianotto-Baschong C,Huy gen K,Klebl B,Thompson C,Bacher G,Pieters J.Protein kinase G from pathogenic mycobacteria promotes survival within macrophages[J].Science,2004,304(5678):1800-1804.

    [11]Robert Lee Hunter,Nandagopal Venkataprasad,Margaret R.Olsen.The role of trehalose dimycolate(cord factor)on morphology of virulentM.tuberculosis in vitro[J].Tuber-culosis,2006,86(5):349-356.

    [12]Condos R,Raju B,Canova A,Zhao BY,Weiden M,Rom WN,Pine R.Recombinant gamma interferon stimulates signal transduction and gene ex pression in alveolar macrophagesin vitroand in tuberculosis patients[J].Infect Immun,2003,71(4):2058-2064.

    [13]Imai K,Kurita-Ochiai T,Ochiai K.My cobacterium bovis bacillus Calmette-Guérin infection promotes SOCS induction and inhibits IFN-gamma-stimulated JAK/ST AT signaling in J774 macrophages[J].FEM S Immunol M ed Microbiol,2003,39(2):173-180.

    [14]Nagabhushanam V,Solache A,Ting LM,Escaron CJ,Zhang JY,Ernst JD.Innate inhibition of adaptive immunity:mycobacterium tuberculosis-induced IL-6 inhibits macrophages responses to IFN-gamma[J].J Immunol,2003,171(9):4570-4577.

    [15]Mackenne RK,Jones S,Museley A.In vivoexposure to bicarbonate/lactate-and bicarbonate-buffered peritoneal dialy sis fluids improvesex vivoperitoneal microphage function[J].Am J Kidney Dis,2000,35(1):112-121.

    [16]Pai RK,Pennini M E,T obian AA,Canaday DH,Boom WH,Harding CV.Prolonged toll-like receptor signaling by Mycobacterium tuberculosis and its 19-kilodalton lipo-protein inhibits gamma interferon-induced regulation of selected genes in macrophages[J].Infect Immun,2004,72(11):6603-6614.

    [17]汪正清.結(jié)核分枝桿菌抗拒巨噬細(xì)胞吞噬及在胞內(nèi)的生存機(jī)制[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2001,24(6):375-377.

    [18]Balcewicz-Sablinska MK,Kcane J,Kornfeld H,Remold HG.Pathogenic Mycobaterium tuberculosis evades apoptosis of host macrophages by release of TNF-R,resulting in inactivation of T NF-alpha[J].J immunol,1998,161(5):2636-2641.

    [19]Sly LM,Hingley-Wilson SM,Reiner NE,McMaster WR.Survival of Mycobacterium tuberculosis in host macrophages involves resistance to apoptosis dependent upon induction of anti-apoptotic Bcl-2 family member Mcl-1[J].J Immunol 2003,170(1):430-437.

    [20]Ismail AA,Walker PL,Cawood M L,Barth JH.Interference in immunoassay is an underestimated problem[J].Ann Clin Biochem,2002,39(4):366-373.

    [21]Rojas M,Garc í a LF,Nigou J,Puzo G,Olivier M.Mannosylated lipoarabinomannan antagonizes mycobacterium tuberculosis induced macrophage apoptosis by altering Ca+2-dependent cell signaling[J].J Infect Dis,2000,182(1):240-251.

    [22]Dahl JL,Arora K,Boshoff HI,Whiteford DC,Pacheco SA,Walsh OJ,Lau-Bonilla D,Davis WB,Garza AG.The relA Homolog of Mycobacterium smegmatis affects cell appearance,viability,and gene expression[J].J Bacteriol,2005,187(7):2439–2447.

    [23]Park HD,Guinn KM,Harrell MI,Liao R,V oskull MI,Tompa M,Schodnik GK,Sherman DR.Rv3133c/dosR is a transcription factor that mediates the hypoxic response of Mycobacterium tuberculosis[J].M ol Microbiol,2003,48(3):833–843.

    [24]Roth SY,Denu JM,Allis CD.Histone acetyltransferases[J].Annu Rev Biochem,2001,70:81-120.

    [25]王火生,陳心春,李美忠.肺結(jié)核患者結(jié)核分支桿菌EIS抗原特異性細(xì)胞免疫的臨床研究[J].中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué),2006,18(8):498-500.

    [26]Lai CK,Ho S,Chan CH,Chan J,Choy D,Leung R,Lai KN.Cy tokine gene expression profile of circulating CD4+T cells in active pulmonary tuberculosis[J].Chest,1997,111(3):606-611.

    [27]Wayne LG,Sramek HA.M etronidazole is bactercidal to dormant cells of My cobacterium tuberculosis[J].Antimierob A-gents Chemother,1994,38(9):2054-2058.

    [28]Brooks jv,Furney SK,Orme IM.Metronidazole therapy in mice infected with tuber-culosis[J].Antimicrob Agents Chemother,1999,43(5):1285-1288.

    [29]Lenaerts AJ,Gruppo V,Marietta KS,Johnson CM,Driscoll DK,Tompkins NM,Rose JD,Reynolds RC,Orme IM.Preclinical testing of the nitroimidazop-yran PA-824 for activity against Mycobacterlum tuberculosis in a series ofin vitroandin vivomodels[J].Antimicrob Agents Chemother,2005,49(6):2294-2301.

    [30]Sharma V,Sharma S,Hoener zu Bentrup K,McKinney JD,Russell DG,Jacobs WR Jr,Sacchettini JC.Structure of isocitrate lyase,a persistence factor of Mycobacterium Tuberculosis[J].Nat Struct Biol,2000,7(8):663-668.

    [31]詹莉,戴華成,楊治平,易著文,成詩(shī)明,舒平.小毛莨內(nèi)酯對(duì)結(jié)核休眠菌感染患者 GLSmRNA表達(dá)的影響[J].中國(guó)防癆雜志,2001,23(5):275-277.

    重慶醫(yī)科大學(xué)科技創(chuàng)新基金資助項(xiàng)目(XB200512)

    李升錦(lsj1025@163.com)

    2009-03-30)

    (本文編輯:張曉進(jìn))

    猜你喜歡
    溶酶體抗結(jié)核宿主
    抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)376例分析
    溶酶體功能及其離子通道研究進(jìn)展
    生物化工(2021年2期)2021-01-19 21:28:13
    病原體與自然宿主和人的生態(tài)關(guān)系
    科學(xué)(2020年3期)2020-11-26 08:18:22
    龜鱉類不可能是新冠病毒的中間宿主
    溶酶體及其離子通道研究進(jìn)展
    生物化工(2020年1期)2020-02-17 17:17:58
    高中階段有關(guān)溶酶體的深入分析
    讀與寫(2019年35期)2019-11-05 09:40:46
    淺談溶酶體具有高度穩(wěn)定性的原因
    貴州夏枯草的抗結(jié)核化學(xué)成分研究
    鏈霉菌CPCC 203702中抗結(jié)核分枝桿菌活性次級(jí)代謝產(chǎn)物的分離與鑒定
    表現(xiàn)為扁平苔蘚樣的慢性移植物抗宿主病一例
    男人和女人高潮做爰伦理| 精品人妻视频免费看| 91麻豆精品激情在线观看国产| 国产黄a三级三级三级人| 深爱激情五月婷婷| 熟女人妻精品中文字幕| 亚洲美女搞黄在线观看 | 天美传媒精品一区二区| 淫秽高清视频在线观看| 18美女黄网站色大片免费观看| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 国产成人欧美在线观看| 可以在线观看毛片的网站| 全区人妻精品视频| 一区福利在线观看| 嫩草影院精品99| 日本a在线网址| 亚洲av免费高清在线观看| 国内精品久久久久久久电影| 日韩大尺度精品在线看网址| 成人国产综合亚洲| 97碰自拍视频| 亚洲国产欧美人成| 午夜精品在线福利| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 波野结衣二区三区在线| 久久这里只有精品中国| 国产高清有码在线观看视频| 99热这里只有精品一区| 国产伦在线观看视频一区| 亚洲精品亚洲一区二区| 久久久久久久久大av| 一个人观看的视频www高清免费观看| 一个人免费在线观看的高清视频| 成年免费大片在线观看| 成人欧美大片| 神马国产精品三级电影在线观看| a级毛片a级免费在线| 午夜精品在线福利| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 一进一出抽搐gif免费好疼| 欧美黄色片欧美黄色片| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 在线国产一区二区在线| 日韩人妻高清精品专区| 黄色视频,在线免费观看| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 搡老熟女国产l中国老女人| 此物有八面人人有两片| a级毛片免费高清观看在线播放| av女优亚洲男人天堂| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 丰满的人妻完整版| 能在线免费观看的黄片| 哪里可以看免费的av片| 亚洲av美国av| 国产精品久久久久久久电影| www.熟女人妻精品国产| 三级毛片av免费| 午夜老司机福利剧场| 露出奶头的视频| 免费电影在线观看免费观看| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 亚洲欧美日韩无卡精品| 色5月婷婷丁香| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 国产综合懂色| 久久久久久久亚洲中文字幕 | eeuss影院久久| av中文乱码字幕在线| 国产精品三级大全| 三级毛片av免费| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 日韩欧美 国产精品| 十八禁网站免费在线| 国模一区二区三区四区视频| 日本一本二区三区精品| 成人国产一区最新在线观看| a级毛片免费高清观看在线播放| 午夜福利视频1000在线观看| 欧美一级a爱片免费观看看| 欧美区成人在线视频| 日本wwww免费看| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 亚洲av二区三区四区| 草草在线视频免费看| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 国产精品人妻久久久影院| 一级毛片我不卡| 丝瓜视频免费看黄片| 伦理电影大哥的女人| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 在线观看国产h片| 青春草国产在线视频| kizo精华| av国产免费在线观看| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 国产精品国产三级国产专区5o| 日韩欧美一区视频在线观看 | 午夜福利视频1000在线观看| 国产伦精品一区二区三区四那| 国产av码专区亚洲av| 亚洲av.av天堂| 日韩欧美精品免费久久| 久久精品国产亚洲av天美| 国产欧美亚洲国产| 最近最新中文字幕免费大全7| 最后的刺客免费高清国语| 高清在线视频一区二区三区| 久久久久久九九精品二区国产| 精品久久久久久久久av| 国产视频内射| 国产毛片a区久久久久| 99热国产这里只有精品6| 欧美成人a在线观看| 直男gayav资源| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 国产精品一及| 亚洲国产色片| 人妻一区二区av| 亚洲欧美日韩无卡精品| 日韩欧美精品免费久久| 国产午夜精品一二区理论片| 男女下面进入的视频免费午夜| av卡一久久| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 22中文网久久字幕| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 一级黄片播放器| 欧美+日韩+精品| 欧美bdsm另类| 好男人在线观看高清免费视频| 国产成人a区在线观看| 亚洲av欧美aⅴ国产| 久久久久久久午夜电影| 国产中年淑女户外野战色| 久久亚洲国产成人精品v| 美女主播在线视频| 色婷婷久久久亚洲欧美| 亚洲无线观看免费| 久久久久精品久久久久真实原创| 大香蕉97超碰在线| 91精品一卡2卡3卡4卡| 婷婷色综合大香蕉| 丰满少妇做爰视频| 在线播放无遮挡| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 69av精品久久久久久| av线在线观看网站| av网站免费在线观看视频| 久久影院123| 久久久久久久国产电影| 我的老师免费观看完整版| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 国产91av在线免费观看| 亚洲av欧美aⅴ国产| 偷拍熟女少妇极品色| 亚洲久久久久久中文字幕| 免费观看在线日韩| 青青草视频在线视频观看| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 一边亲一边摸免费视频| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 男插女下体视频免费在线播放| 国产淫语在线视频| 少妇丰满av| 日本一二三区视频观看| 色5月婷婷丁香| 久久久成人免费电影| 亚洲最大成人手机在线| 91精品一卡2卡3卡4卡| 又大又黄又爽视频免费| 国产美女午夜福利| 在线a可以看的网站| 亚洲欧洲日产国产| 欧美高清性xxxxhd video| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 搡老乐熟女国产| 久久久久久久国产电影| 欧美激情国产日韩精品一区| 国产伦在线观看视频一区| 有码 亚洲区| 成人漫画全彩无遮挡| 成人漫画全彩无遮挡| 六月丁香七月| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 欧美bdsm另类| 久久久久久久午夜电影| 国产精品久久久久久av不卡| 欧美xxxx性猛交bbbb| 99久久人妻综合| 成人综合一区亚洲| 国产一区二区三区综合在线观看 | 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 夜夜爽夜夜爽视频| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 国产片特级美女逼逼视频| 色5月婷婷丁香| 国产成人91sexporn| 97精品久久久久久久久久精品| 国产成人freesex在线| 亚洲精品乱久久久久久| 美女视频免费永久观看网站| 日韩人妻高清精品专区| videossex国产| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | h日本视频在线播放| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91 | 丝袜脚勾引网站| 国产一区二区三区综合在线观看 | 午夜爱爱视频在线播放| 亚洲成色77777| 精品一区在线观看国产| 免费少妇av软件| 亚洲天堂av无毛| 色婷婷久久久亚洲欧美| 岛国毛片在线播放| 国产高清国产精品国产三级 | 日韩,欧美,国产一区二区三区| xxx大片免费视频| 美女高潮的动态| 国内精品美女久久久久久| av国产精品久久久久影院| 联通29元200g的流量卡| 亚洲精品成人久久久久久| 久久午夜福利片| av专区在线播放| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 成年人午夜在线观看视频| 少妇高潮的动态图| 97在线视频观看| 亚洲不卡免费看| 亚洲精品自拍成人| 日韩亚洲欧美综合| av福利片在线观看| 久久ye,这里只有精品| 亚洲国产成人一精品久久久| 只有这里有精品99| 日韩 亚洲 欧美在线| 久久久久久久久久人人人人人人| 欧美一区二区亚洲| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 男女下面进入的视频免费午夜| 熟女人妻精品中文字幕| 亚洲欧美精品自产自拍| 一二三四中文在线观看免费高清| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 免费看不卡的av| av线在线观看网站| 内射极品少妇av片p| 2022亚洲国产成人精品| 亚洲,一卡二卡三卡| 少妇熟女欧美另类| 青春草视频在线免费观看| 三级国产精品欧美在线观看| 丰满人妻一区二区三区视频av| av国产久精品久网站免费入址| 中文字幕亚洲精品专区| 成人免费观看视频高清| 少妇人妻久久综合中文| 亚洲va在线va天堂va国产| 国产综合懂色| 国产老妇女一区| 各种免费的搞黄视频| 春色校园在线视频观看| 真实男女啪啪啪动态图| 国产精品一区二区性色av| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 下体分泌物呈黄色| 人妻 亚洲 视频| 国产精品久久久久久精品电影| 性色av一级| 亚洲国产高清在线一区二区三| 一区二区三区四区激情视频| 久久亚洲国产成人精品v| 国产成人精品婷婷| 亚洲av在线观看美女高潮| 亚洲真实伦在线观看| 大香蕉97超碰在线| 高清午夜精品一区二区三区| 久久97久久精品| 亚洲人成网站在线观看播放| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 高清毛片免费看| 亚洲成人精品中文字幕电影| 国产 精品1| 亚洲国产高清在线一区二区三| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 国产黄a三级三级三级人| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 日本色播在线视频| 男人狂女人下面高潮的视频| 日韩欧美精品v在线| 国产成人aa在线观看| 亚洲电影在线观看av| 卡戴珊不雅视频在线播放| 国产成人一区二区在线| 久久久久久国产a免费观看| 男女那种视频在线观看| 亚洲av成人精品一二三区| 免费看av在线观看网站| 亚洲av中文av极速乱| 精品一区二区三区视频在线| 永久免费av网站大全| 性插视频无遮挡在线免费观看| 在线播放无遮挡| 一级a做视频免费观看| 老女人水多毛片| 精品国产三级普通话版| 欧美极品一区二区三区四区| 五月伊人婷婷丁香| 晚上一个人看的免费电影| 2021天堂中文幕一二区在线观| 人妻少妇偷人精品九色| 在线观看av片永久免费下载| 熟女人妻精品中文字幕| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 高清欧美精品videossex| 成人免费观看视频高清| 久久久精品94久久精品| 国产精品伦人一区二区| 国产综合精华液| 午夜福利视频1000在线观看| 一级爰片在线观看| 亚洲精品自拍成人| 99久久中文字幕三级久久日本| 在线 av 中文字幕| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 亚洲一区二区三区欧美精品 | 尤物成人国产欧美一区二区三区| 成年女人看的毛片在线观看| 久久久久久久午夜电影| 久久99热6这里只有精品| 色综合色国产| 99热这里只有精品一区| 国产男女超爽视频在线观看| 午夜福利视频精品| 免费av不卡在线播放| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 精品久久久精品久久久| 久久久久久久久久人人人人人人| 好男人视频免费观看在线| 成人亚洲精品一区在线观看 | 亚洲综合精品二区| 九九在线视频观看精品| 午夜福利视频1000在线观看| 三级国产精品欧美在线观看| 熟女人妻精品中文字幕| 在线观看av片永久免费下载| 99热6这里只有精品| 日韩一本色道免费dvd| 丝袜脚勾引网站| 国产女主播在线喷水免费视频网站| videossex国产| www.av在线官网国产| 最近中文字幕高清免费大全6| 伦精品一区二区三区| 超碰av人人做人人爽久久| 亚洲性久久影院| 免费大片18禁| 日韩国内少妇激情av| 国产黄片视频在线免费观看| 白带黄色成豆腐渣| 精品久久久精品久久久| 制服丝袜香蕉在线| 人妻少妇偷人精品九色| 国产黄色免费在线视频| 又爽又黄无遮挡网站| 少妇人妻一区二区三区视频| 欧美成人精品欧美一级黄| 少妇人妻一区二区三区视频| 亚洲精品国产av蜜桃| 最新中文字幕久久久久| 久久久久久久久久久丰满| 亚洲国产精品专区欧美| 国产日韩欧美在线精品| 亚洲欧洲日产国产| 中国美白少妇内射xxxbb| 青春草亚洲视频在线观看| 国产又色又爽无遮挡免| 国产精品三级大全| 国产成人午夜福利电影在线观看| 听说在线观看完整版免费高清| 色5月婷婷丁香| 视频中文字幕在线观看| 少妇高潮的动态图| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 精品国产露脸久久av麻豆| 大片电影免费在线观看免费| 日本一本二区三区精品| 麻豆国产97在线/欧美| 国产在线男女| 超碰av人人做人人爽久久| 久久精品国产亚洲av涩爱| 国产高清有码在线观看视频| 色网站视频免费| 男插女下体视频免费在线播放| 日本-黄色视频高清免费观看| 日韩亚洲欧美综合| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 97精品久久久久久久久久精品| 久久久午夜欧美精品| 成年免费大片在线观看| 精品国产乱码久久久久久小说| 别揉我奶头 嗯啊视频| 国产精品一及| 欧美潮喷喷水| 偷拍熟女少妇极品色| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 看免费成人av毛片| av卡一久久| 全区人妻精品视频| 国产在视频线精品| 久久久久久九九精品二区国产| 在线免费观看不下载黄p国产| 国产精品国产三级专区第一集| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 亚洲熟女精品中文字幕| 国产爽快片一区二区三区| 99热网站在线观看| 一级爰片在线观看| 亚洲最大成人av| 搞女人的毛片| 亚洲国产最新在线播放| 中文天堂在线官网| 超碰97精品在线观看| 日韩精品有码人妻一区| 一级爰片在线观看| 亚洲精品国产色婷婷电影| 欧美激情国产日韩精品一区| 欧美成人a在线观看| av.在线天堂| 国产精品99久久99久久久不卡 | 如何舔出高潮| 99久久中文字幕三级久久日本| 精品久久久噜噜| a级毛片免费高清观看在线播放| 国产伦理片在线播放av一区| 午夜福利视频精品| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 麻豆成人午夜福利视频| av播播在线观看一区| 亚洲人成网站在线播| 免费电影在线观看免费观看| 精品久久久久久电影网| av黄色大香蕉| 国产男女内射视频| 国产探花极品一区二区| 午夜福利视频精品| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 在线观看国产h片| 亚洲最大成人中文| 丰满少妇做爰视频| 22中文网久久字幕| 国产精品蜜桃在线观看| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频 | 免费观看性生交大片5| 老司机影院毛片| 男人爽女人下面视频在线观看| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 欧美成人精品欧美一级黄| 99热网站在线观看| 国产午夜精品一二区理论片| 69av精品久久久久久| 插逼视频在线观看| 国产中年淑女户外野战色| 日韩中字成人| 国产成人a区在线观看| 国产亚洲最大av| 日韩国内少妇激情av| 能在线免费看毛片的网站| av网站免费在线观看视频| 热re99久久精品国产66热6| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 91久久精品国产一区二区三区| 伦精品一区二区三区| videossex国产| av网站免费在线观看视频| 女人被狂操c到高潮| 美女国产视频在线观看| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 熟女电影av网| 久久人人爽人人片av| 亚洲欧洲国产日韩| av专区在线播放| 久久99热这里只频精品6学生| 九九在线视频观看精品| 少妇 在线观看| 精品国产乱码久久久久久小说| 国产综合懂色| 一级片'在线观看视频| 免费少妇av软件| 日韩三级伦理在线观看| 国产高清三级在线| 国产精品一及| 亚洲精品一区蜜桃| 又大又黄又爽视频免费| 国产精品久久久久久精品古装| 国产黄频视频在线观看| 少妇 在线观看| 亚洲精品亚洲一区二区| 少妇 在线观看| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 亚洲精品日本国产第一区| 国产成人精品久久久久久| 国产精品熟女久久久久浪| 永久网站在线| 男人爽女人下面视频在线观看| 中文天堂在线官网| 亚洲成人久久爱视频| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 一级黄片播放器| av在线观看视频网站免费| 成年免费大片在线观看| av播播在线观看一区| 国产一级毛片在线| 国产 一区精品| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 久久人人爽av亚洲精品天堂 | 亚洲国产av新网站| 欧美潮喷喷水| 91久久精品国产一区二区成人| 人妻夜夜爽99麻豆av| 特大巨黑吊av在线直播| 2018国产大陆天天弄谢| 少妇高潮的动态图| 亚洲欧美一区二区三区国产| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 成人一区二区视频在线观看| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 久久久久久久大尺度免费视频| 欧美精品国产亚洲| 大香蕉久久网| 乱系列少妇在线播放| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 亚洲人成网站在线观看播放| 国模一区二区三区四区视频| 免费看a级黄色片| 精品人妻一区二区三区麻豆| 欧美性感艳星| 制服丝袜香蕉在线| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 精品久久国产蜜桃| 在线精品无人区一区二区三 | 亚洲欧美精品自产自拍| 丝袜美腿在线中文| 国产有黄有色有爽视频| 国产精品嫩草影院av在线观看| 亚洲欧美精品自产自拍| 国产人妻一区二区三区在| 免费高清在线观看视频在线观看| 亚洲国产精品成人综合色| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 国产人妻一区二区三区在| 日韩av不卡免费在线播放| 最近的中文字幕免费完整| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 午夜激情福利司机影院| 只有这里有精品99| 亚洲国产成人一精品久久久| 99久久精品热视频| 欧美一级a爱片免费观看看| 久久久久久国产a免费观看| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 午夜免费鲁丝| 五月开心婷婷网| 亚洲va在线va天堂va国产| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 国产淫片久久久久久久久| 国产永久视频网站| 亚洲精品第二区| 欧美日韩在线观看h| 欧美极品一区二区三区四区| 制服丝袜香蕉在线| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 日韩人妻高清精品专区| 亚洲精品成人av观看孕妇| 亚洲自拍偷在线| 国产 一区 欧美 日韩| 一级二级三级毛片免费看| 日本黄大片高清| 九九爱精品视频在线观看| 舔av片在线| 三级国产精品欧美在线观看| 免费黄网站久久成人精品| 听说在线观看完整版免费高清| 天堂中文最新版在线下载 | 1000部很黄的大片| 欧美 日韩 精品 国产| 欧美另类一区| 日本免费在线观看一区| 亚洲国产成人一精品久久久| 91久久精品国产一区二区三区| 亚洲电影在线观看av| 中文字幕制服av| 激情 狠狠 欧美| 大话2 男鬼变身卡| 99久久人妻综合| 青青草视频在线视频观看| 午夜福利高清视频| 国产大屁股一区二区在线视频| 91在线精品国自产拍蜜月| 国产黄色免费在线视频| 久久久久久久亚洲中文字幕| 久久6这里有精品| 国产精品国产三级专区第一集| 夜夜爽夜夜爽视频| 18禁在线无遮挡免费观看视频|