PET-CT顯像劑在神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷中的應(yīng)用進(jìn)展

李英華, 關(guān) 鋒, 林承赫

PET-CT(正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像)可在分子水平上反映細(xì)胞代謝、細(xì)胞受體活性、核酸合成與細(xì)胞基因改變,從而達(dá)到早期診斷疾病的目的。隨著PET-CT診斷技術(shù)的發(fā)展和分子生物學(xué)技術(shù)滲入到核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,PET-CT顯像劑的研發(fā)成為當(dāng)今熱點(diǎn)[1,2]。本文對(duì) PET-CT顯像劑在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的臨床應(yīng)用和發(fā)展前景進(jìn)行綜述。

1 診斷腦腫瘤的PET-CT顯像劑

1.1 代謝顯像劑

1.1.118F-FDG 18-氟-2-脫氧-D-葡萄糖,是一種脫氧葡萄糖類似物,屬于葡萄糖代謝顯像劑,是目前PET-CT檢查中應(yīng)用最廣泛的非特異性正電子放射性藥物。18F-FDG測(cè)定葡萄糖代謝靈敏度很高,多數(shù)腫瘤具有較高的葡萄糖利用率,主要用于腫瘤、腦、心血管方面的診斷。葡萄糖在細(xì)胞內(nèi)被己糖激酶磷?；善咸烟?6-磷酸,進(jìn)一步被糖原酵解生成葡萄糖-1-磷酸鹽或果糖-6-磷酸,之后生成糖原和丙酮酸鹽[3]。而18F-FDG被?；?18-氟-2-脫氧葡萄糖-6-磷酸鹽,由于底物和酶不匹配,不能進(jìn)行下一步反應(yīng)而滯留在細(xì)胞內(nèi),從而可以使腫瘤組織顯像[4]。18F-FDG是目前應(yīng)用最廣泛的代謝顯像劑,可應(yīng)用于腦部腫瘤的診斷、術(shù)后放療化療的監(jiān)測(cè)等。18F-FDG屬于非特異性 PET-CT顯像劑,某些分化程度較高的腫瘤細(xì)胞,對(duì)18F-FDG的攝取并不高,導(dǎo)致假陰性的臨床診斷;而炎癥、肉芽組織對(duì)18F-FDG的攝取較高,導(dǎo)致假陽(yáng)性的診斷。為了提高對(duì)腫瘤診斷的準(zhǔn)確性,通?？梢圆扇⊙舆t顯像或者使用特異性的 PET-CT顯像劑[5]。另外,18FFDG還可用于癡呆、癲癇、腦血管疾病、抑郁癥等疾病的鑒別診斷。腦功能研究方面,通過(guò)18F-FDG觀察局部腦功能與糖代謝之間的關(guān)系。

1.1.218F-FLT 18-氟-3'-脫氧-3'-胸腺嘧啶核苷,是一種嘧啶類似物,屬于核酸代謝顯像劑,它參與DNA的合成,18F-FLT通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散和Na+離子依賴的載體進(jìn)入細(xì)胞,在胸腺嘧啶核苷激酶 1的作用下發(fā)生磷酸化,生成的磷酸鹽滯留在細(xì)胞內(nèi),是一種很有前景的細(xì)胞增殖正電子顯像劑,用于增殖性腦腫瘤的診斷[6,7]。

1.1.318F-FET 氧-(2-18-氟-乙基)-L-酪氨酸,是人工合成的氨基酸,屬于氨基酸代謝顯像劑,不能合成到蛋白質(zhì)中,但能濃聚到腫瘤細(xì)胞中,使腦組織與周圍正常組織的放射性比值增高,腫瘤邊界清楚,圖像清晰容易辨認(rèn),是一種新型的腦腫瘤顯像[8]。

1.1.418F-FCH和18F-FECH 18-氟-甲基膽堿和 18-氟-乙基膽堿,屬于磷脂代謝顯像劑,它們與11C-膽堿具有相類似的顯像效果,主要用于前列腺癌和腦瘤的診斷,其優(yōu)點(diǎn)是半衰期長(zhǎng),腫瘤顯像清晰,邊界清楚,周圍正常組織攝取少[9]。

1.1.511C-蛋氨酸(11C-MET) 是目前應(yīng)用最廣泛的氨基酸代謝顯像劑,主要用于腦腫瘤的診斷,11C-MET代表了體內(nèi)氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn),代謝和蛋白質(zhì)的合成情況。11C-MET在腫瘤中攝取增加主要反映氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)活性增加,并間接表明蛋白質(zhì)合成增加[10]。與 FDG相比,11C-MET的優(yōu)點(diǎn)是腫瘤/正常組織(T/N)比值高,圖像清晰,易于診斷,且11C-MET在炎癥部位不像18F-FDG那樣濃聚,易于區(qū)別腫瘤與炎癥。主要用于腦膠質(zhì)瘤的診斷,可以鑒別放療后無(wú)菌性炎癥和腫瘤的復(fù)發(fā)[11]。

1.1.611C-膽堿(11C-choline) 屬于磷脂代謝顯像劑,是理想的腦腫瘤顯像劑。細(xì)胞利用膽堿作為合成磷脂的前體,膽堿首先在膽堿激酶的催化下,利用三磷酸腺苷提供的磷酸,形成磷酸膽堿,大多數(shù)腫瘤組織中磷酸膽堿含量升高,腫瘤攝取膽堿增加,故原發(fā)腫瘤均顯像[12]。膽堿代謝顯像劑的特點(diǎn)是腫瘤組織周邊本底放射性非常低,腫瘤組織顯像清晰,11C-膽堿在腦轉(zhuǎn)移灶診斷中的準(zhǔn)確性明顯高于18FFDG,可以區(qū)分高分化腦膠質(zhì)瘤和低分化腦膠質(zhì)瘤,對(duì)于治療后的腦膠質(zhì)瘤患者,可發(fā)現(xiàn)術(shù)后殘余病灶,并對(duì)腫瘤壞死區(qū)進(jìn)行提示,監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)[13]。

1.1.711C-TdR11C標(biāo)記的胸腺嘧啶核苷,屬于核酸代謝顯像劑。參與 DNA合成,靜脈注射11C-TdR后,其在血液中清除快,腫瘤細(xì)胞因細(xì)胞增殖快,從而攝取高而顯像。注射顯像劑 20min,腦腫瘤就可清晰顯像,11C-TdR在評(píng)價(jià)腫瘤治療效果方面比18F-FDG更靈敏。

1.2 乏氧顯像劑18F-FMISO(18-氟-羥基丙基-2-硝基咪唑),屬于乏氧顯像劑。FMISO是硝基咪唑類化合物,是放療中常用的放射增敏劑,它能濃聚于乏氧細(xì)胞,可用于乏氧細(xì)胞的顯像[14]。18F-FMISO在評(píng)價(jià)放療的乏氧狀態(tài)中起了重要的作用,適用于18F-FDG不易鑒別的腫瘤,同時(shí)與18F-FDG結(jié)合可以勾畫(huà)腫瘤的生物靶區(qū)以確定最佳的治療視野[15,16]。

1.3 放射性探針18F-阿昔洛韋(18F-AVC)是放射性探針,將其注入構(gòu)建的攜帶單純皰疹病毒胸腺嘧啶核苷激酶基因(HSV-TK)的腺病毒載體的患者體內(nèi),進(jìn)行 PET-CT顯像,可以用于基因治療時(shí)監(jiān)測(cè)體內(nèi)的基因表達(dá)[17]。

2 診斷帕金森病的PET-CT顯像劑

2.118F-FDOPA 3-氧-甲 基 -6-18-氟 -L-多 巴 ,為 L-多 巴的類似物,屬于多巴胺能神經(jīng)受體顯像劑,通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi),被多巴脫羧酶脫羧變成 L-6-18-F多巴胺,分布于紋狀體。是研究大腦突觸前多巴胺能神經(jīng)功能的正電子顯像劑,可用于早期帕金森病的鑒別診斷、病程評(píng)價(jià)及療效評(píng)價(jià)等[18]。

2.211C-β-CFT11C-甲基-N-2β-甲 基酯-3β -(4-氟 -苯基)托烷,多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白顯像劑,用于帕金森病的診斷。PD是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性變性疾病,以靜止性震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌張力增高和姿勢(shì)平衡障礙為主要臨床特征,以中腦黑質(zhì)多巴胺(DA)能神經(jīng)元喪失、紋狀體 DA含量顯著性減少為主要病理特點(diǎn),利用正電子示蹤劑11C標(biāo)記的11C-β-CFT,可以評(píng)價(jià)腦內(nèi) DAT(多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)的功能狀態(tài),主要用于研究和監(jiān)測(cè) DA能神經(jīng)系統(tǒng)變性、衰退紊亂相關(guān)的神經(jīng)精神疾病,包括運(yùn)動(dòng)障礙性疾病和藥物濫用成癮[19]。

2.311C-Raclopride O-氧基-11C-雷氯必利,多巴胺 D2受體拮抗劑,屬于受體顯像劑。正電子示蹤劑11C標(biāo)記的Raclopride多巴胺D2受體顯像劑,主要用于早期和中晚期帕金森病(PD)患者D2受體功能狀態(tài)的評(píng)價(jià),有利于臨床診斷和療效監(jiān)測(cè),也可用于精神分裂癥、垂體腺瘤等疾病的研究[20,21]。

3 診斷癲癇病的PET-CT顯像劑

3.111C-FMZ11C-氟馬西尼,是苯二氮卓受體拮抗劑,屬于受體顯像劑,可用于癲癇灶的定位及評(píng)價(jià)外科癲癇手術(shù)的效果。11C-FMZ還可用于腦卒中后缺血半暗帶(指經(jīng)及時(shí)治療后有可能被挽救的缺血腦組織區(qū)域)的精確鑒別。大腦皮質(zhì)中富含 γ-氨基丁酸受體,其對(duì)缺血性損傷極為敏感,當(dāng)缺血發(fā)生后,表面形態(tài)受損的神經(jīng)元(最終將梗死),11C-FMZ與 BZR(苯并二氮卓受體)結(jié)合顯著下降,而功能雖受損但形態(tài)完整的神經(jīng)元(缺血半暗帶)則結(jié)合正常[22]。研究表明,在急性缺血性卒中時(shí),11C-FMZ受體顯像能更特異、更可靠地對(duì)缺血半暗帶與不可逆性損傷組織進(jìn)行早期精確鑒別,同時(shí)還能早期預(yù)測(cè)腦梗死惡性病程地發(fā)生,因而有助于選擇適于急性介入治療的患者和制訂正確的治療策略。

3.211C-GR89696 是阿片受體顯像劑,阿片受體主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和胃腸道,與多種生理功能有關(guān)。11C標(biāo)記的GR89696阿片受體顯像劑在癲癇患者腦中放射性明顯高于正常人。

3.311C標(biāo)記的 5-羥色胺受體(5-HT)顯像劑 與精神焦慮、抑郁有關(guān)。11C標(biāo)記的 5-HT1A受體顯像劑有WAY100635,即 N-(2-(1-4-2-甲氧基苯)-1-哌嗪 )乙基-N-(2-吡啶)-環(huán)乙烷酰胺[23]。5-HT2A受體顯像劑則主要是18F標(biāo)記的18F-MSP和18F-setoperone[24]。

4 診斷阿爾茨海默病的PET-CT顯像劑

4.118F-FDDNP 2-{1-[6-2-18-氟-乙基 (甲基 )氨 ]-2萘-乙叉}丙二腈,腦內(nèi)老年斑沉積顯像劑,屬于放射性分子探針,是非甾類抗炎藥物甲氧萘普酸的類似物,它可以通過(guò)血腦屏障,與阿爾茨海默病(AD)患者腦內(nèi)的老年斑結(jié)合,其在腦內(nèi)的滯留時(shí)間明顯高于正常對(duì)照者[25]。18F-FDDNP有可能成為臨床 AD診斷和療效觀察監(jiān)測(cè)的PET顯像劑。

4.25-溴-2-(4-N-11C-甲胺基苯)-苯并呋喃11C標(biāo)記小分子苯并呋喃衍生物,為 β-淀粉樣蛋白(Aβ斑塊)顯像劑,屬于受體顯像劑,可早期診斷阿爾茨海默病(AD),并對(duì) β-淀粉樣蛋白為靶點(diǎn)的各種治療方法進(jìn)行評(píng)價(jià)[26]。

5 評(píng)價(jià)腦血流灌注的PET-CT顯像劑

5.113N標(biāo)記的放射性藥物13N半衰期短(t1/2=9.96 min),因此其應(yīng)用范圍受到限制,主要用于心臟和腦的血流灌注顯像。13N-NH3是一種常用的血流灌注顯像劑,在血液中清除快,進(jìn)入腦組織快,在腦中滯留時(shí)間較長(zhǎng),可用于腦血管疾病的 PET-CT診斷。

5.215O標(biāo)記的放射性藥物15O水半衰期最短(t1/2=2.05 min),其應(yīng)用范圍極其有限。15O水吸入體內(nèi),與血液中的血紅蛋白結(jié)合,形成氧合血紅蛋白,隨血流進(jìn)入組織血管,氧溶解在血中,在細(xì)胞內(nèi)分解,再通過(guò)與細(xì)胞色素系統(tǒng)提供的氫離子結(jié)合,轉(zhuǎn)化為代謝水,根據(jù)15O水的代謝變化,可測(cè)定局部氧耗量和氧提取分?jǐn)?shù)。15O水主要用于腦血流灌注顯像[27]。

6 前景與展望

能夠用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷的PET-CT顯像劑還有很多種,更多的藥物正在研制和開(kāi)發(fā)中。如何獲得具有特異性和靶向性的前體或分子探針,使這些終產(chǎn)物具有優(yōu)良的理化和生物學(xué)性能,滿足臨床需要,這已成為PET-CT顯像劑的研究熱點(diǎn)[28]。隨著核醫(yī)學(xué)設(shè)備、核素快速標(biāo)記技術(shù)、分子生物學(xué)、核化學(xué)和分子藥理學(xué)的迅猛發(fā)展,PET-CT顯像劑的研發(fā)方向逐漸轉(zhuǎn)向細(xì)胞代謝、細(xì)胞受體、細(xì)胞衰老與凋亡、核酸和基因等方面。只有使用高度特異性的放射性藥物才能使 PETCT真正發(fā)揮其臨床診斷作用,為臨床醫(yī)生提供有價(jià)值的診斷依據(jù)。PET-CT顯像劑具有廣闊的應(yīng)用前景,同樣也面臨巨大的科學(xué)挑戰(zhàn)[29]。

[1] 王世真.分子核醫(yī)學(xué)[M].北京:中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2001.391-392.

[2] 潘中允.PET診斷學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2005.19-22.

[3] Mankoff DA,Eary JF,Link JM,et al.Tumor-specific positron emission tomography imaging in patients:18F Fluorodeoxyglucose and Beyond[J].Clin Cancer Res,2007,52(13):3460-3469.

[4] Ung YC,Maziak DE,Vanderveen JA,et al.18F-Fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the diagnosis and staging of lung cancer:a systematic review[J].Natl Cancer Inst,2007,99(23):1753-1767.

[5] Miele E,Spinelli GP,Tomao F,et al.Positron emission tomography(PET)radiotracers in oncology-utility of18 F-Fluoro-deoxyglucose(FDG)-PET in the management of patients with non-small-cell lung cancer(NSCLC)[J].JExp Clin Cancer Res,2008,27(1):52-61.

[6] Lukas BB,AlbertLJHS,David CPC,et al.18 F-FLT-PETin Ooncology:Current Status and Opportunities[J].Europ J Nucl Med Mol Imag,2004,31(12):1659-1672.

[7] 柳 曦,周乃康.PET示蹤劑18F-FLT在腫瘤學(xué)中的研究進(jìn)展[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2006,28(12):1351-1353.

[8] 王榮福.放射性正電子藥物在腫瘤中的應(yīng)用研究[J].實(shí)用腫瘤雜志,2006,21(1):80-83.

[9] 吳戰(zhàn)宏,王世真,周 前,等.18F標(biāo)記氟乙基膽堿的合成與動(dòng)物顯像[J].中華核醫(yī)學(xué)雜志,2005,25(3):138-140.

[10] 蔡 莉,高 碩,李彥生,等.18F-FDG與11C-MET PET顯像在神經(jīng)上皮性腫瘤術(shù)前中的價(jià)值及與 Ki67相關(guān)性的比較[J].中華核醫(yī)學(xué)雜志,2006,26(1):8-12.

[11] Kagawa K,Chugani DC,Asano E,et al.Epilepsy surgery outcome in children with tuberous sclerosis complex evaluated with alpha-[11C]methyl-L-tryptophan positron emission tomography(PET)[J].Child Neurol,2005,20(5):429-438.

[12] 郭 喆,張錦明,田嘉禾,等.11C-膽堿 PET顯像鑒別肺部病變性質(zhì)及探查肺轉(zhuǎn)移灶的價(jià)值[J].中華核醫(yī)學(xué)雜志,2006,26(1):13-14.

[13] Picchio M,Messa C,Giglioni B,et al.Increased[11C]choline uptake in bronchioloalveolar cell carcinoma with negative[18 F]FDG uptake PET/CT and pathology study[J].Curr Radiopharmaceut,2008,46(1):62-64.

[14] 陳 剛,王榮福.核醫(yī)學(xué)腫瘤乏氧顯像的進(jìn)展[J].北京大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2006,38(3):335-337.

[15] Chang CW,Chou TK,L iu RS,et al.A robotic synthesis of[18F]FMISO[J].Appl Radi at Isoto,2007,65(4):682-686.

[16] 彭 程,汪建軍,朱 霖,等.在線 CPCU自動(dòng)化合成18FMISO[J].同位素,2006,19(2):173-176.

[17] 李天然,高榮光,錢(qián)根年,等.PET-CT在神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷中的應(yīng)用[J].臨床軍醫(yī)雜志,2006,34(1):99-102.

[18] 張春麗,王榮福.腫瘤受體顯像[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)放射醫(yī)學(xué)核醫(yī)學(xué)分冊(cè),2000,24(3):124-127.

[19] 張錦明,田嘉禾,郭 喆,等.在線自動(dòng)化制備多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白顯像劑11C-β-CFT[J].中華核醫(yī)學(xué)雜志,2005,25(3):142-145.

[20] 邊艷珠,張錦明,劉懷軍,等.帕金森病模型猴11C-Raclopride多巴胺 D2受體 PET腦顯像[J].中華核醫(yī)學(xué)雜志,2005,25(3):146-148.

[21] 李 軍,侯 寧,李廣文.多巴胺 D2受體正電子示蹤劑11C雷氯必利的自動(dòng)化合成及質(zhì)量控制[J].中國(guó)藥學(xué)雜志,2007,42(9):706-708.

[22] 王榮福,劉 萌.活體核素示蹤神經(jīng)受體研究進(jìn)展[J].北京大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2007,39(5):550-554.

[23] Giovacchini G,Toczek MT,Bonwetsch R,et al.5-HT1A receptors are reduced in temporallobe epilepsy after partial volume correction[J].Nucl Med,2005,46(7):1128-1135.

[24] Isaac M.Serotonergic 5-HT2C receptors as a potential therapeutic target for the design antiepileptic drugs[J].Curr Top Med Chem,2005,5(1):59-67.

[25] 張錦明,郭 喆,田嘉禾,等.自動(dòng)化合成18F-FDDNP及其生物學(xué)分布[J].中華核醫(yī)學(xué)雜志,2005,25(3):140-141.

[26] 蔣寧一.核醫(yī)學(xué)顯像在腫瘤診斷中的現(xiàn)狀與進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)臨床研究,2006,23(5):798-800.

[27] 王榮福.腫瘤正電子藥物的現(xiàn)狀和展望[J].核化學(xué)與放射化學(xué),2006,28(1):65-71.

[28] Miller PW.Radiolabelling with short-lived PET(positron emission tomography)isotopesusing microfluidic reactors[J].Chem Technol Biotechnol,2009,84(4):309-315.

[29] 周 克,楊 勤,向 燕.正電子放射性藥物的現(xiàn)狀與進(jìn)展[J].西南軍醫(yī),2005,7(2):47-48.