成人發(fā)病甲基丙二酸血癥的臨床分析

蔡振利, 代 濤, 耿紅梅, 徐樹軍

甲基丙二酸血癥(methylmalonic acidemia,MMA)是一種有機酸血癥,屬于常染色體隱性遺傳病,主要是由于甲基丙二酰輔酶 A變位酶(methylmalonyl-COA mutase,MCM)缺陷及其輔酶硫胺素代謝障礙導致機體三羧酸循環(huán)及氧化磷酸化障礙[1],使代謝產物甲基丙二酸、丙酸及 β-羥丁酸等代謝產物異常蓄積,引起神經、肝臟、腎臟等多系統(tǒng)損害,神經系統(tǒng)以腦損害最為顯著,主要表現(xiàn)為嗜睡、昏迷、嘔吐、智力低下及精神運動發(fā)育遲緩及驚厥等[2],多兒童期發(fā)病,成人發(fā)病少見。本研究是作者對在宣武醫(yī)院進修期間收治的 5例MMA患者進行回顧性的分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇 2008年 8月 ～2009年 8月收治MMA患者 5例,其中男 3例,女 2例,年齡在 18～46歲,平均年齡 32歲,病程 15d～1年。臨床表現(xiàn)均有運動障礙,且以雙下肢無力為主,伴有走路不穩(wěn) 1例,右上肢不自主運動 1例,智力障礙 4例(病前既有智力障礙 2例,病后出現(xiàn)智力障礙 1例),伴有意識障礙、嘔吐、嗜睡 1例。查體:均言語流利,雙下肢肌力Ⅲ ～Ⅳ級,雙側巴氏征陽性,雙下肢肌張力增高 2例,肌張力減低 1例,深淺感覺障礙 1例。對維生素 B12治療均有效,確診為 MMA維生素 B12反應型,診斷標準符合MMA診斷標準[3]

1.2 方法 采用氣相色譜-質譜聯(lián)用分析(gas chromatography-mass spectrometry,GC-MS)進行尿篩查(尿有機酸測定);肌電圖、腦電圖、頭部及頸髓 MRI(根據病變平面選擇不同的脊髓階段)、胸片、肝膽脾 B超、腰穿(腦壓、CSF常規(guī)生化及 OB(寡克隆區(qū)帶)、MBP(髓鞘堿性蛋白)、血常規(guī)及血同型半胱氨酸等血液相關檢查。

2 結 果

24h尿有機酸篩查(GC-MS):MA(甲基丙二酸)分析值倍率在 350～548之間(基準值 0.001),均明顯高于正常,3例尿甲基枸櫞酸也明顯高于正常,3例紅細胞平均體積(MCV)增大,頭部 MRI:均有雙側基底節(jié)區(qū)對稱性損害(T1低信號、T2高信號、FLAIR高信號),雙側輕度腦萎縮 3例,腦電圖(EEG):廣泛異常 1例,中度異常 4例。

3 討 論

甲基丙二酸血癥(methylmalonic acidemia)或稱甲基丙二酸尿癥(methylmalonic aciduria)是先天有機酸代謝異常中最常見的[4],以多種原因所致體內甲基丙二酸、丙酸、甲基枸櫞酸等代謝產物蓄積的總稱[5]。本病于 1967年首次被描述,多在嬰幼兒期發(fā)病,3歲后發(fā)病的晚發(fā)性病例相對較少,近年來隨著質譜分析技術的普及,國內外晚發(fā)性 MMA報告逐漸增多,尚未查到有成人發(fā)病的報道。據報道日本發(fā)病率為 2/16246、意大利 1/61775、美國發(fā)病率為 1/215～418萬、加拿大為 1/61000。我國目前尚無流行病學發(fā)病率統(tǒng)計報告[6,7]。MMA的發(fā)病機制是由于甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷或維生素B 12代謝障礙[8],導致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸櫞酸等代謝物異常蓄積,琥珀酸脫氫酶活性下降,線粒體能量合成障礙,引起神經、肝臟、腎臟、骨髓等多臟器損傷?；颊吣X組織病理分析可見腦萎縮、彌漫性神經膠質細胞增生、星形細胞變性、腦出血、蒼白球壞死、丘腦及內囊細胞水腫,均與線粒體功能不良有關。早發(fā)性 MMA表現(xiàn)為:患兒出生時正常,后出現(xiàn)哺乳后嘔吐、嗜睡、肌張力低下、驚厥、呼吸困難、發(fā)育落后、智力低下、貧血、肌張力低下等異常,常因發(fā)熱、饑餓、高蛋白飲食、感染等誘發(fā)急性發(fā)作,死亡率極高,本組病例臨床表現(xiàn)及查體與上述相似,影像學及腦電圖改變與 MMA特點相符,且本組病例通過完善相關檢查除外其他疾病,如 3例因合并血液系統(tǒng)損害通過骨穿行相關檢查除外血液系統(tǒng)疾病;1例并肝臟系統(tǒng)損害行血清銅及銅藍蛋白測定除外肝竇狀核變性;1例并腦脊髓病變行腰穿查 CSF常規(guī)生化、OB腰穿 CSF常規(guī)生化、OB(寡克隆區(qū)帶)、MBP(髓鞘堿性蛋白)24h IgG合成率等相關檢查,除外中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘疾病,尿篩查及維生素 B12治療有效均支持成人發(fā)病 MMA診斷,其特點:起病隱匿、多系統(tǒng)損害(包括腦、脊髓、周圍神經、血液、肝、腎)、以神經系統(tǒng)損害為主,運動障礙表現(xiàn)突出,尤其是以雙下肢運動障礙為主、智力損害相對輕,少數有小腦共濟失調、構音障礙及肢體震顫等,很少發(fā)生高氨血癥,血清葉酸、維生素 B 12正常,多為VB12反應型,及時治療,預后較好,有發(fā)病年齡越晚,臨床表現(xiàn)越輕的傾向,發(fā)病前多有明確誘因(發(fā)熱、感染、饑餓、疲勞、外傷等應激狀態(tài)下機體能量需求增加),尚未發(fā)現(xiàn)骨髓、腎臟等器官改變。本組病例的治療以補液,保證熱量、糾正酸中毒為主,靜脈補充彌克保(維生素 B12)或肌注維生素 B12及口服左卡尼丁等藥物,病情均明顯好轉,半年隨訪肌力均恢復正常,不自主運動消失,智力倒退者恢復正常,預后較好。

希望通過本組病例能減少成人發(fā)病甲基丙二酸血癥的誤診率,對于高度懷疑 MMA首先進行大劑量維生素B 12試驗治療,1mg/d肌肉注射 3～5d,對照治療前后尿甲基丙二酸濃度,判斷對維生素B12的反應性。通過大劑量維生素 B12試驗治療,不僅可以爭取治療時機、挽救維生素B12反應型患者,亦有助于病型診斷,指導長期治療。因病例較少有待于進一步研究。

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