PET/CT在老年期癡呆中的應(yīng)用研究進(jìn)展

陳艷霞, 石江偉, 于 濤, 韓景獻(xiàn)綜述, 于 濤審校

老年期癡呆泛指 60(65歲)以上人群中發(fā)生的各種類型癡呆,最常見的是阿爾茨海默病(AD)和血管性癡呆(VD)。國外的流行病學(xué)資料表明,65歲以上老人中,癡呆的患病率為 15%,其中 9%為 AD,4%為 VD[1]。我國在≥65歲的人群中,AD的發(fā)病率達(dá) 4.8%,VD的發(fā)病率為1.1%[2],隨著人口老齡化的出現(xiàn),老年期癡呆的發(fā)病率及其嚴(yán)重性日益增加,給家庭、社會帶來巨大的經(jīng)濟(jì)和人力負(fù)擔(dān),引起了各國政府和國內(nèi)外學(xué)者的高度重視。PET/CT作為一種新型功能成像技術(shù),能夠根據(jù)需要選用不同的顯像劑,從分子水平研究腦組織的血流、代謝、受體分布、基因表達(dá)及功能變化,從而反映腦組織的生物化學(xué)過程和功能情況,是研究腦功能及探索疾病早期改變的敏感手段,越來越廣泛地應(yīng)用于神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病研究中。本文就近年來PET/CT在老年期癡呆中的應(yīng)用情況綜述如下。

1 反映老年期癡呆的病理改變

1.1 組織病理學(xué)改變 β淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFT)是老年性癡呆的最主要的病理改變。研究發(fā)現(xiàn)患者的這種改變早在臨床癥狀出現(xiàn)前幾年甚至幾十年就已經(jīng)出現(xiàn)。而早期依賴的腦組織活檢和組織病理學(xué)檢查使得患者和家屬難以接受,正電子顯像劑18F-FDDNP和11C-PIB的應(yīng)用,可以無創(chuàng)地反映老年斑 SP和 Aβ蛋白在腦內(nèi)沉積的部位和密度,使在體觀察癡呆的病理改變變成了現(xiàn)實(shí)。18F-FDDNP可通過血腦屏障與AD腦內(nèi)的 SP及 NFT結(jié)合,并在病變較重腦區(qū)滯留時間延長,滯留時間最高的腦區(qū)是海馬區(qū)[3],并且高攝取區(qū)與大腦內(nèi)低代謝區(qū)的部位相一致,除此之外患者的認(rèn)知程度與腦內(nèi)F-FDDNP結(jié)合量二者之間呈負(fù)相關(guān)[4]。11CPIB也可以通過血腦屏障與腦內(nèi)淀粉樣沉積物結(jié)合,并在額葉滯留量最高,其次是顳葉、頂葉、海馬和枕葉,這些結(jié)果與病理結(jié)果一致,尸檢病理發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白沉積也主要發(fā)生在上述腦區(qū),以額葉為主[5]。Li[6]等研究發(fā)現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙MCI、正常對照組NL也存在 PIB的攝取,但 AD的 PIB攝取量最大,且最明顯的腦區(qū)集中在額中回,與 MCI和 NL有顯著差異。血管性癡呆也存在AD樣神經(jīng)變性改變,其 SP與NFT出現(xiàn)頻率遠(yuǎn)高于正常老年人[7],只是這種病理學(xué)改變一般只限于海馬,如果 SP和 NFT超出 Thal和 Braak界定的Ⅲ期標(biāo)準(zhǔn),則應(yīng)歸類為混合性癡呆[8]。

1.2 神經(jīng)遞質(zhì)改變 利用適當(dāng)?shù)娘@像劑進(jìn)行PET研究,發(fā)現(xiàn)老年期癡呆患者腦內(nèi)膽堿能、5-羥色胺能、多巴胺能等多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)均發(fā)生了異常改變。Nagaya等[9]發(fā)現(xiàn),VaD患者的認(rèn)知障礙程度與ACh合成減少和AChE活性相對增高有關(guān)。應(yīng)用PET對乙酰膽堿受體顯像發(fā)現(xiàn)無論是AD還是VD患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)都存在膽堿能神經(jīng)的減少,只是VD區(qū)別于AD的膽堿能神經(jīng)密度減低部位集中在室周白質(zhì)[10]。Meltzer等[11]用18F-altanserin PET顯像檢測 AD患者的5-HT2A受體,發(fā)現(xiàn)扣帶前回、額前葉、感覺運(yùn)動皮層受體結(jié)合力顯著降低。Kemppainen等用 D1受體拮抗劑18CNNC756和 D2受體拮抗劑11C-raclopride(雷氯必利)對 AD患者和正常人進(jìn)行 PET掃描,結(jié)果發(fā)現(xiàn) AD患者D1受體拮抗劑平均攝取率在殼核和尾狀核下降,而 D2受體未受影響[12]。

1.3 腦代謝的異常 老年期癡呆患者認(rèn)知障礙還與腦組織的低代謝相關(guān),且癡呆的嚴(yán)重程度與低代謝的范圍成正相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn) AD和 VD局部腦組織葡萄糖代謝率(rCMRglu)、腦氧代謝率(CMRO 2)、局部腦血流(rCBF)都存在一定的減低區(qū)域,只是 AD的低代謝分布較 VD有一定的規(guī)律性,而 VD低代謝的分布和受損血管走行相一致。雖然PET/CT在癡呆病理機(jī)制的研究尚處于起步階段,但是它改變了以往人們對癡呆分子學(xué)水平的研究局限于尸解和動物實(shí)驗(yàn),無法進(jìn)行在體試驗(yàn)的局面,為完善癡呆的病因、病理提供了可靠的資料。

2 老年期癡呆的早期診斷和鑒別

2.1 早期診斷,預(yù)測高危人群 老年期癡呆的早期診斷有助于指導(dǎo)臨床采取有效的治療手段,減輕和逆轉(zhuǎn)病情的發(fā)展。然而只有當(dāng)神經(jīng)元發(fā)生不可逆的損傷時,結(jié)構(gòu)成像才能檢測出 AD,此時往往已經(jīng)造成了不可逆的損傷,錯過了潛在修復(fù)的可能性[13]。用FDG-PET對AD的觀察者顯像發(fā)現(xiàn)在臨床癥狀尚未出現(xiàn)時,低代謝區(qū)域即可見于后扣帶回和楔前葉。馬云川[14]認(rèn)為早期AD病灶局限在后頂葉、顳葉,一般不累及額葉,額葉受累與否,可作為鑒別早期 AD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)用PET顯像還可以檢測出無癥狀和癥狀發(fā)生前的人群存在的異常,并能預(yù)言癡呆的進(jìn)展。研究認(rèn)為扣帶回后部、頂葉、額葉前部、內(nèi)嗅區(qū)、和顳區(qū)低代謝預(yù)示著正常年齡會出現(xiàn)認(rèn)知減退[15]。載脂蛋白 Eε4等位基因(Apo Eε4)是一種AD易感基因,Apo Eε4攜帶者比非攜帶者出現(xiàn)上述區(qū)域低代謝的比例要高很多,一旦出現(xiàn)上述區(qū)域的低代謝,則其發(fā)展為 AD的危險性將大大增加[16]。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙患者最終進(jìn)展為 AD的和沒有發(fā)生變化的區(qū)別是存在右側(cè)顳頂葉皮質(zhì)的低代謝[17]。

2.2 癡呆嚴(yán)重程度分級 無論是 AD還是 VD患者的臨床病癥嚴(yán)重程度與葡萄糖代謝減低程度均直接相關(guān),低代謝區(qū)域和臨床表現(xiàn)一致。張新卿等[18]依據(jù)PET顯示的代謝降低程度和認(rèn)知功能損害基本成正比的特點(diǎn),以腦葉/小腦代謝比值作為參考指標(biāo),根據(jù)比值劃定了癡呆的嚴(yán)重程度分級：大于 1.1時為正常;1.0～0.9時為輕度癡呆;0.9～0.8為中度癡呆;小于 0.8為重度癡呆。王鐵柱等[19]采用腦皮質(zhì)分區(qū)法,在目視法基礎(chǔ)上,結(jié)合腦皮質(zhì)/小腦計(jì)數(shù)比值半定量分析對 AD進(jìn)行研究,認(rèn)為輕度 AD最易受累的腦區(qū)依次是下頂葉、中顳葉、上頂葉、額葉均未受累。中度AD最易受累的腦區(qū)依次是下頂葉、中顳葉、上頂葉、上額葉、上顳葉、中額葉、下顳葉。重度 AD所有患者的所有腦區(qū)都累及。AD患者大腦皮質(zhì)放射性減低區(qū)的范圍隨癡呆程度加重而擴(kuò)大。

2.3 鑒別診斷,針對性治療 由于老年期癡呆發(fā)病機(jī)制不盡相同,因此鑒別癡呆類型對于針對性治療癡呆有重要作用。PET-CT腦功能顯像在癡呆中的應(yīng)用發(fā)現(xiàn),不同原因引發(fā)的癡呆均可出現(xiàn)腦內(nèi)放射性減低區(qū),但是不同的癡呆出現(xiàn)的代謝減低區(qū)分布的特征有所不同。老年性癡呆低代謝區(qū)的分布特征較為明顯,而血管性癡呆低代謝分布是多發(fā)性,不對稱低代謝。Salmon等[20]采用18FDG-PET對 65例AD以及 64位相關(guān)性疾病患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),雙側(cè)或單側(cè)顳頂葉(伴有或不伴有額葉)低代謝是AD區(qū)分其他類型癡呆的特征性影像,診斷靈敏度可達(dá) 94%,李德鵬[21]認(rèn)為 VD的低代謝分布與患者的腦內(nèi)病變血管部位相一致,可累及基底節(jié)和丘腦。Kerrouche等[22]應(yīng)用了基于像素的多變量分析技術(shù)分析18FDG-PET圖像,以鑒別VaD和AD可到達(dá) 100%的準(zhǔn)確率,鑒別癡呆與對照組的敏感度和特異度分別達(dá)到72%和 96%。賈建軍[23]等分別對 7例 AD、6例 VaD及 6例智能正常老年對照者進(jìn)行18F-FDDNP腦 PET顯像,受試者分別在藥物注射后 5min、25min和 45min采集圖像。結(jié)果AD患者 3個時段放射性清除情況與其他兩組圖像有明顯的不同,通過目測就可以鑒別出AD。

3 干預(yù)措施的療效評定

臨床評價癡呆治療效果時除根據(jù)臨床表現(xiàn)外,大多依靠心理學(xué)量表等工具,但使用量表受檢者語言表達(dá)能力及配合程度的影響較大,PET/CT作為一種靈敏的顯像技術(shù),可以進(jìn)行定量和半定量計(jì)算,越來越多的用于癡呆干預(yù)措施的療效評估中。Levy-lanad E等[24]對 AD患者用中樞選擇性 AchE抑制劑艾斯能治療 6個月,PET顯像發(fā)現(xiàn)治療有效者記憶相關(guān)皮層腦葡萄糖代謝顯著增加,尤其是海馬葡萄糖代謝率治療后較治療前增加了 32.5%,而治療無效者和安慰劑組海馬代謝率分別下降了 6.4%和 4.1%,表明該藥能有效阻止臨床病情惡化,顯著增加患者的腦代謝活性。朱蔓佳等[25]觀察頭電針治療 6例 VD 1個月,對患者治療前后分別進(jìn)行腦PET顯像,結(jié)合PET前、后對照,發(fā)現(xiàn)針刺能夠增加葡萄糖的代謝量,腦功能改善程度與臨床改善情況呈正相關(guān)。黃泳、賴新生等應(yīng)用 PET顯像技術(shù),分別研究針刺加用水溝穴、百會穴、神門穴對血管性癡呆(VD)患者不同腦區(qū)葡萄糖代謝的影響,結(jié)果表明水溝穴治療 VD的方向性特點(diǎn),與其改善額葉、豆?fàn)詈?、顳葉的葡萄糖代謝有關(guān);百會穴主要改善患腦額葉、健腦顳葉及雙側(cè)豆?fàn)詈藚^(qū)的葡萄糖代謝;加用神門穴后患者患頂葉、丘腦、尾核以及頂葉的葡萄糖代謝升高幅度大于常規(guī)針刺治療組,而扣帶回略有降低,與常規(guī)針刺組的變化比較也有顯著差異(P＜0.05)。PET/CT成像檢查還可作為預(yù)后評估手段用以檢測患者掃描成像后一段時間內(nèi)的精神狀態(tài)的惡化狀況。最新數(shù)據(jù)顯示,在神經(jīng)核醫(yī)學(xué)的成像中所觀察到的代謝低下程度與大腦認(rèn)知功能下降速度相關(guān)。此外,由于 PET/CT所用的正電子核素 C、N、O、F等均為短壽命核素,可安全、多次進(jìn)行體內(nèi)研究,直觀觀察示蹤劑在活體內(nèi)的動態(tài)分布,從中獲得藥物或體內(nèi)原有物質(zhì)的各種信息,因而還可以應(yīng)用于癡呆藥物的作用部位、藥代動力學(xué)、毒理學(xué)等的研究中。

4 小結(jié)與展望

綜上所述,PET/CT作為一種新型的影像技術(shù),能在同一個體進(jìn)行多時間、多空間的腦功能重復(fù)定量觀察,有助于癡呆的病因病理、診斷以及作用機(jī)制和療效評價等方面的研究,但由于目前這項(xiàng)檢查費(fèi)用昂貴尚不能替代常規(guī)應(yīng)用良好的包括各項(xiàng)生化指標(biāo)的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及大腦結(jié)構(gòu)性成像的應(yīng)用,只有在常規(guī)臨床評定不能做出準(zhǔn)確診斷時方可考慮使用。另外,由于歐美等國老年期癡呆中,AD占了首位,其次才是VD,所以國外有關(guān)VD的研究相對較少;國內(nèi)關(guān)于VD的研究相對較多,但也多數(shù)是與 AD的對比觀察,因此應(yīng)用PET/CT對于 VD的觀察和研究還處于起步階段,隨著神經(jīng)受體、轉(zhuǎn)運(yùn)體和基因表達(dá)以及新的示蹤劑的研究,PET/CT會更廣泛地應(yīng)用于老年期癡呆的研究中。

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