骨質(zhì)疏松癥的藥物治療進展

章 權(quán) 周 凱 (浙江中醫(yī)藥大學(xué) 310053)

骨質(zhì)疏松癥(Osteoporosis)是以骨量減少、骨微觀結(jié)構(gòu)退化為特征，致使骨的脆性增加并易于發(fā)生骨折的一種全身性骨骼疾病[1]。伴隨我國人口老齡化進程，骨質(zhì)疏松癥已成為危害我國人口公共健康最嚴重的問題之一。我國現(xiàn)有老齡人口約1.3億，骨質(zhì)疏松癥患者達8400萬人，占總?cè)丝跀?shù)量的64.6%；預(yù)計到2050年，我國老齡人口將達到2.5億，其中25%～70%可能患有骨質(zhì)疏松癥[2]。

臨床上骨質(zhì)疏松癥主要表現(xiàn)為骨痛、身長縮短、駝背畸形、骨折等。對于骨質(zhì)疏松癥的治療目的是緩解骨質(zhì)疏松引起的骨痛，減少骨丟失，降低骨轉(zhuǎn)換率，提高骨質(zhì)量，降低骨折的發(fā)生率。目前臨床治療骨質(zhì)疏松的藥物不外乎骨吸收抑制藥和骨形成促進藥兩大類。前者主要包括雌激素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、降鈣素、二膦酸鹽等；后者主要包括鈣劑、活性維生素D、氟化物、雄激素、甲狀旁腺激素、鍶制劑等。

1 骨吸收抑制藥

1.1 雌激素 以單獨應(yīng)用雌激素來治療婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥被稱為雌激素替代療法(ERT)。雌激素與孕激素合用則稱為激素替代療法(HRT)，加用孕激素的目的是為了防止子宮內(nèi)膜增生。大量臨床試驗證明HRT和ERT是防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的首選方法[3]，在骨質(zhì)明顯缺失前服用雌激素效果最佳。其機制主要是通過與骨細胞上的受體結(jié)合，促進成骨細胞分泌膠原酶，釋放生長因子、細胞因子等提高骨有機質(zhì)合成和骨重建；同時雌激素可直接抑制破骨細胞性骨吸收，在有效抑制濃度下，雌激素可直接造成破骨細胞凋亡。但其副作用較明顯，與乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病存在聯(lián)系，并能夠引發(fā)心肌梗死、中風(fēng)等。2002年7月9日，美國國立衛(wèi)生研究院宣布，提前終止婦女健康初探(WHI)研究中一項雌激素加孕激素補充治療組的臨床試驗，認定這一療法存在潛在的致病危險[4]。

常用的雌激素有雌二醇、炔雌醇、炔諾酮等。最近Prestwood[5]的研究顯示，口服低劑量雌激素(0.25～0.4mg/d)或經(jīng)皮注射超低劑量(7.5～14μg/d)也可以增加骨密度，降低骨轉(zhuǎn)換率，卻沒有增加子宮內(nèi)膜增生和血栓栓塞的危險。7-甲基異炔諾酮(替勃龍)是一種具有弱雌激素樣和孕激素樣活性及雄激素樣作用的藥物。Verit等[6]認為，替勃龍可以明顯降低骨轉(zhuǎn)化，增加骨密度，低劑量(1.25mg/d)口服就可以保持骨量并降低骨折發(fā)生率。

1.2 植物雌激素 植物雌激素是一種存在于中草藥及某些植物中的具有與雌激素結(jié)構(gòu)相似又有弱雌激素效能的天然化合物，包括黃酮、異黃酮、木酚素、庫瑪斯坦等。代表藥依普拉封(Ipriflavone)即是從苜蓿類牧草中提取的異黃酮衍生物，既具有雌激素樣直接抑制骨吸收和間接促進降鈣素分泌的作用，又沒有二者的不良反應(yīng)[7]。Huang 等[8]通過試驗觀察到，100mg/d對腰椎和股骨頸的骨密度增加明顯。有人認為，這是一類很有前途的治療骨質(zhì)疏松癥的非激素類藥物。1.3 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)藥(SERM)SERM是一類具有芳環(huán)結(jié)構(gòu)，可選擇性與雌激素受體ER-α結(jié)合的化合物。這類藥物可以在骨骼顯示雌激素受體激動作用，表現(xiàn)為抑制骨吸收，降低尿鈣，改善體內(nèi)鈣平衡；而在乳腺和子宮顯示雌激素受體拮抗作用，特別適用于有乳腺癌患病風(fēng)險的絕經(jīng)后婦女。有研究證實[9]，其第二代藥物雷洛昔芬(Raloxifene)能夠降低骨質(zhì)疏松患者48%的脊柱骨折的危險性和80%的雌激素受體陽性的侵襲性乳腺癌危險性。這使得雷諾昔芬成為治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的一個很好的雌激素替代療法的替代物。新一代選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)藥拉索昔芬(Lasofoxifene)正處于臨床研究中。McClung等[10]通過對410名47～74歲的絕經(jīng)期婦女為期兩年的試驗，認為拉索昔芬在增加腰椎骨密度上優(yōu)于雷洛昔芬。

1.4 降鈣素 降鈣素是一種由甲狀腺C細胞分泌，可降低血鈣及血磷的活性多肽。其通過破骨細胞上的降鈣素受體抑制破骨細胞的作用，減低其活力及數(shù)量，同時抑制骨自溶作用，使骨骼釋放鈣減少，又使骨骼不斷攝取血漿中的鈣，使血鈣降低。降鈣素還可抑制中樞疼痛介質(zhì)的釋放，阻止其受體，增加β-腦啡肽釋放以及對下丘腦的直接作用。因此，降鈣素適合于治療骨質(zhì)疏松性疼痛和不宜用HRT治療、骨密度低、有骨折史的骨質(zhì)疏松患者。其副作用常見于面部潮紅、惡心、腹瀉、尿頻等，大劑量可出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀腺功能低下。長期用藥因使體內(nèi)產(chǎn)生中和抗體而使受體下調(diào)，療效降低，出現(xiàn)“逃逸”現(xiàn)象，因此短期應(yīng)用療效好，但長期效果和預(yù)防價值則不確定[11]。這類藥物多主張長期間斷治療，用藥時需同時服用鈣劑。目前，臨床常用的降鈣素是密鈣息(Miacalcic)和益鈣寧(Elcatonin)。Chesnut等[12]認為降鈣素可改善患者骨質(zhì)量，增加骨強度，提高骨密度并長期維持，可使椎體骨折的危險度降低36%，非椎體骨折危險度降低66%，有強力有效的鎮(zhèn)痛作用。

1.5 二膦酸鹽 二膦酸鹽是一種穩(wěn)定的焦膦酸鹽類似物，可抑制破骨細胞介導(dǎo)的骨吸收，并且通過成骨細胞增加破骨細胞復(fù)原抑制劑的產(chǎn)量，間接抑制破骨細胞，尤其適用于高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松癥的治療。迄今為止，臨床應(yīng)用二膦酸鹽類藥物已有三代產(chǎn)品。第1代為依替膦酸鹽，在治療劑量時會引起骨礦化障礙，產(chǎn)生骨軟化癥，現(xiàn)多采用間歇周期性給藥方法；第2代有氯甲雙膦酸鹽和帕米膦酸鈉，均能抑制骨吸收，且對骨骼礦化影響較小，能有效減輕骨痛，現(xiàn)多用于惡性腫瘤引起的高鈣血癥和溶骨性癌轉(zhuǎn)移引起的骨痛，其作用較第1代二膦酸鹽強10～100倍；第3代包括阿倫膦酸鈉、利塞膦酸鈉等，其抑制骨吸收作用是第1代二膦酸鹽的1000～10000倍，且治療劑量不引起骨礦化障礙，是目前作用最強的骨吸收抑制藥。人體對二膦酸鹽的耐受性一般較好，不良反應(yīng)主要是胃腸道和食管的刺激反應(yīng)。

2 骨形成促進劑

2.1 鈣 鈣治療骨質(zhì)疏松癥的能力在于鈣能夠降低骨轉(zhuǎn)換，適用于基礎(chǔ)鈣攝入較低的人群，因此補充鈣劑是有意義的。北美和歐洲的學(xué)者主張，青少年及70歲以上老年人每日攝元素鈣1.0～1.2g，成人每日0.8～1g，絕經(jīng)后婦女每日1～1.5g。

鈣劑是目前預(yù)防骨質(zhì)疏松的最常用藥物之一。目前市場上鈣劑品種很多，有碳酸鈣、枸櫞酸鈣、乳酸鈣、葡萄糖酸鈣以及活性鈣等。碳酸鈣在胃內(nèi)需經(jīng)胃酸作用轉(zhuǎn)變?yōu)榭扇苄遭}鹽才能被吸收，老年人胃酸不足，會導(dǎo)致鈣吸收不理想。枸櫞酸鈣吸收優(yōu)于碳酸鈣，可適用于老年患者。乳酸鈣和葡萄糖酸鈣水溶性較好，但含量較低?；钚遭}因多數(shù)經(jīng)高溫處理，活性成分水溶液呈較強的堿性，對機體的影響仍需深入研究。同時Winzenberg等[13]認為，單純補鈣效果不明顯，隨部位不同骨密度僅增加1.13%～2.05%，在腰椎和股骨頸上的效果不如前臂明顯，一旦停藥不能持續(xù),而且發(fā)現(xiàn)其效果與劑量間關(guān)系不大。

2.2 活性維生素D 活性維生素D被認為是防治骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)藥物，多與鈣劑合用治療老年人的骨質(zhì)疏松癥。服用它可增加腸吸收鈣離子，保持正性鈣平衡；促進骨代謝；提高血鈣、血磷濃度，促進骨鈣化和成骨細胞功能；抑制甲狀旁腺激素分泌；刺激細胞分化；調(diào)節(jié)免疫功能。

現(xiàn)臨床常用的活性維生素D3制劑有1,25(OH)2D3(骨化三醇)、1α(OH)D3(阿爾法D3、蔭格旺)。其中，后者需在肝臟內(nèi)羥化后才能真正變?yōu)榛钚跃S生素D。有研究以1,25-二羥維生素D3和阿爾法維生素D3治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，發(fā)現(xiàn)臨床癥狀及生化指標都有不同程度改善[14-15]。Porthous等[16]在評價補充維生素D3對預(yù)防跌倒和骨折的效果發(fā)現(xiàn)可以降低8%的絕經(jīng)后婦女跌倒率，降低19%非脊柱骨折并增加骨密度，認為維生素D3有降低患者骨折發(fā)生率的趨勢。應(yīng)用維生素D時需要定期測量尿鈣。

2.3 氟化物 氟化物可刺激成骨細胞增生，加強成骨細胞的募集分化，持久增加骨小梁的骨量。氟與磷灰石結(jié)合后形成氟磷灰石晶體，可更好地對抗因骨吸收導(dǎo)致的骨小梁穿孔，增加骨小梁的厚度，而對皮質(zhì)骨無明顯改善。所以氟化物對骨強度的影響是雙向的，小劑量應(yīng)用可以降低松質(zhì)骨骨折率，大劑量應(yīng)用反而使骨皮質(zhì)變薄，增加骨脆性，使皮質(zhì)骨骨折率增加。該類藥物的代表藥是特樂定。目前醫(yī)學(xué)界對于氟化物預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折存在較多爭議。陳富強等[17]認為，特樂定有促進骨形成和提高骨密度作用，并且氟化物治療男女不同類型骨質(zhì)疏松癥患者的機制是不同的。武明鑫[18]認為，適量的氟可以改善骨質(zhì)疏松病人的骨量和骨代謝，但其適用譜很窄。

2.4 甲狀旁腺激素(PTH)甲狀旁腺激素主要是與成骨細胞上的特異性受體結(jié)合，通過環(huán)磷酸腺苷系統(tǒng)刺激成骨細胞分化和骨礦化，同時又可介導(dǎo)破骨細胞溶解骨鈣、吸收骨基質(zhì)。因此，大劑量甲狀旁腺激素對骨起分解代謝作用，而間斷小劑量應(yīng)用對骨起同化作用。該類藥物特立帕肽于2002年由美國FDA批準用于骨質(zhì)疏松癥治療。Kung等[19]認為，對于亞洲絕經(jīng)期后骨質(zhì)疏松婦女應(yīng)用特立帕肽比用降鈣素的效果更好。Burlet等[20]發(fā)現(xiàn)以20μg/d治療18個月，可增加脊柱骨密度約10%，降低脊椎骨折的65%和非脊椎骨折的53%，而且能夠改善骨結(jié)構(gòu)。

2.5 雄激素 雄激素又稱為蛋白同化激素，有促進骨細胞增生、加速骨蛋白質(zhì)合成和礦化、增加骨小梁的體積和骨量的作用。這類藥物適用于因衰老、運動減少、服用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松癥。常用的有睪酮、睪丸素等。給以雄性激素治療是有效的[21]，不僅可以終止骨質(zhì)疏松的發(fā)展，而且還會使骨質(zhì)疏松逆轉(zhuǎn)，一般需要6～12個月，可使骨密度上升。但性腺功能正常的骨質(zhì)疏松患者不宜用雄激素。

2.6 他汀類藥物 他汀類藥物可以通過抑制HMG-CoA還原酶，激活破骨細胞的凋亡，減少破骨細胞的聚集并且強烈刺激骨形態(tài)發(fā)生蛋白基因表達和蛋白質(zhì)分泌，促進成骨細胞性骨形成。賈慧英等[22]研究指出,辛伐他汀對大鼠糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松有預(yù)防作用。但也有學(xué)者認為[23]目前上市的他汀類藥物用于全身骨刺激是不理想的。

2.7 維生素K 維生素K對骨質(zhì)疏松的治療作用，主要是通過增加骨鈣素的合成和分泌，促進骨形成，抑制骨吸收，從而提高骨量。Iwamoto等[24]研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女分別以維生素K(45mg/kg)和維生素D3(0.75mg/kg)治療2年，結(jié)果顯示患者骨密度增加顯著，而聯(lián)合應(yīng)用則有協(xié)同作用。

2.8 鍶制劑 鍶制劑的作用機制是通過降低骨吸收、增強骨生成來維持平衡。目前認為它能夠持續(xù)增加骨密度，可用于骨質(zhì)疏松的長期治療。其代表藥雷尼酸鍶已先后于2004年11月和12月在愛爾蘭和英國上市。Tropos[25]的研究顯示，本品可使新的非椎骨骨折危險性明顯降低，3年內(nèi)發(fā)生髖骨骨折的相對危險性下降39%。Soti[26]的研究顯示，接受1～3年的治療后，椎體骨折和再次骨折的發(fā)生率可以減少40%～50%，并同時伴隨背痛和身體高度丟失的減少。

3 結(jié)語

骨質(zhì)疏松癥的病因病機現(xiàn)在已基本明確，但對該病進行有效防治仍然是一個值得深入探討的課題。積極開發(fā)療效更為確切，尤其是針對控制骨形成特異性分子靶的藥物，將是今后骨質(zhì)疏松癥藥物的研究方向。