內(nèi)科疾病處方用藥解析(35)

葛建國 (河南省鄢陵縣人民醫(yī)院 461200)

3.19 肝性腦病

肝性腦病(HE)又為肝性昏迷，是由嚴(yán)重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的綜合征，其主要臨床表現(xiàn)是意識(shí)障礙、行為失常和昏迷。可分為急性HE和慢性HE，前者由急性肝病所致，后者由慢性肝病或門體分流所致。門體分流性腦病強(qiáng)調(diào)門靜脈高壓，肝門靜脈與腔靜脈間有側(cè)支循環(huán)存在，從而使大量門靜脈血繞過肝臟流入體循環(huán)，是腦病發(fā)生的主要機(jī)制。輕微肝性腦病指無明顯臨床表現(xiàn)，用精細(xì)的智力試驗(yàn)或電生理檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)異常者。臨床分期：一期(前驅(qū)期):輕度性格改變和行為失常，可有撲翼樣震顫，腦電圖正常。二期(昏迷前期):以意識(shí)錯(cuò)亂、睡眠障礙、行為失常為主，有撲翼樣震顫及明顯神經(jīng)體征，腦電圖有特征性異常。三期(昏睡期):以昏睡和精神錯(cuò)亂為主，各種神經(jīng)體征持續(xù)或加重，可引出撲翼樣震顫，腦電圖異常。四期(昏迷期):昏迷，不能喚醒，無撲翼樣震顫。淺昏迷時(shí)生理反射可有，肌張力增高；深昏迷時(shí)各種反射消失，肌張力降低；腦電圖明顯異常。輕微肝性腦?。簾o上述癥狀和體征，可從事日常生活和工作，但用精細(xì)的智力測(cè)驗(yàn)可發(fā)現(xiàn)反應(yīng)遲鈍，精細(xì)操作能力下降。大多數(shù)HE的發(fā)病通?？烧业秸T因，治療第一步要去除誘因。部分患者僅通過去除誘因而無需采取進(jìn)一步措施，便可獲得病情改善或H E逆轉(zhuǎn)。如及時(shí)控制消化道出血和清除腸道積血；預(yù)防或糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)；積極控制感染；慎用或禁用鎮(zhèn)靜藥，如患者出現(xiàn)煩躁時(shí)，應(yīng)以異丙嗪、氯苯那敏等抗組胺藥代替鎮(zhèn)靜藥。注意防治便秘等。Ⅲ～Ⅳ期患者應(yīng)禁止從腸道補(bǔ)充蛋白質(zhì)。Ⅰ～Ⅱ期患者開始數(shù)日應(yīng)限制蛋白質(zhì)，控制在20g/d之內(nèi)。隨著癥狀的改善，每2～3天可增加l0～20g蛋白，但以不發(fā)生HE為度。逐漸增加患者對(duì)蛋白質(zhì)攝入的耐受性，直到60～80g/d，以維持患者基本的正氮平衡。植物蛋白優(yōu)于動(dòng)物蛋白，因植物蛋白產(chǎn)氨少；能增加非吸收性纖維含量從而增加糞便細(xì)菌對(duì)氮的結(jié)合和清除；植物蛋白被腸菌酵解產(chǎn)酸有利于氨的排除。人工肝支持系統(tǒng)主要用于急性肝功能衰竭HE患者，目的在于清除血液中的氨和其他毒性物質(zhì)，并可補(bǔ)充蛋白質(zhì)及凝血因子，糾正水電解質(zhì)紊亂及酸堿平衡失調(diào)。肝移植是治療各種終末期肝病的一種有效手段，嚴(yán)重和頑固的H E有肝移植的指征。

[處方1]

乳果糖 10g 每日3次 口服

適應(yīng)證：輕微H E、一期H E。

分析：氨是促發(fā)H E最主要的神經(jīng)毒素。健康的肝臟可將門靜脈輸入的氨轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛩睾凸劝滨０?，使之極少進(jìn)入體循環(huán)。肝功能衰竭時(shí)，肝臟對(duì)氨的代謝能力明顯減退，當(dāng)有門體分流存在時(shí)，腸道的氨不經(jīng)肝臟代謝而直接進(jìn)入體循環(huán)，血氨增高。

乳果糖是人工合成的雙糖(乳糖和果糖)，人類小腸細(xì)胞的微絨毛無分解乳果糖的雙糖酶，所以乳果糖不被小腸吸收。在結(jié)腸內(nèi)被乳酸菌、厭氧菌等分解為乳酸和醋酸，降低結(jié)腸pH值，使腸腔呈酸性，從而減少氨的形成與吸收；其輕瀉作用有助于腸內(nèi)含氮毒性物質(zhì)的排出；腸道酸化后，促進(jìn)乳酸菌等有益菌大量繁殖，抑制產(chǎn)氨細(xì)菌生長(zhǎng)，氨生成減少。乳果糖的療效確切，可用于各期肝性腦病及輕微肝性腦病的治療。其劑量為每日15～30g，分3次口服，宜從小劑量開始，調(diào)整劑量保證每日2～3次軟便。乳果糖無毒性，常見副反應(yīng)為飽脹，劑量大時(shí)偶見腹痛、惡心、嘔吐等。腸梗阻、尿毒癥患者禁用。乳果糖具有降低血氨，改善輕微H E智力水平的作用，能阻斷輕微H E向臨床H E的進(jìn)展，提高病人對(duì)蛋白飲食的耐受程度。乳果糖可作為慢性肝病的長(zhǎng)期用藥。

[處方2]

乳果糖 10g 每日3次 口服

利福昔明 400mg 每日3次 口服

適應(yīng)證：輕微H E、一期H E單用乳果糖無效者。

分析：利福昔明是利福霉素的衍生物，可抑制腸道產(chǎn)尿素酶的細(xì)菌，減少氨的生成。口服不吸收，效果與新霉素相同，同時(shí)耐受性更好。不耐受新霉素和腎功能損害的病人，利福昔明是首選的抗生素。與乳果糖合用時(shí)，可提高對(duì)肝性腦病的療效。

[處方3]

5%葡萄糖注射液 250ml

門冬氨酸鳥氨酸 10g 靜脈滴注 每日1次復(fù)方氨基酸注射液(3AA） 250ml 靜脈滴注 每日1次

30%食醋 300ml

0.5%甲硝唑注射液100ml 保留灌腸 每日1次

適應(yīng)證：H E一、二期。

分析：門冬氨酸鳥氨酸是合成尿素和谷氨酰胺的必需底物，其中鳥氨酸能激活尿素合成過程的關(guān)鍵酶，加速尿素合成，促進(jìn)氨的代謝，從而達(dá)到對(duì)血氨的解毒作用。門冬氨酸間接參與三磷酸循環(huán)及核酸的合成，并提供能量代謝的中間產(chǎn)物，增加肝臟供能，加速肝細(xì)胞的恢復(fù)和再生過程，提高肝細(xì)胞攝取、轉(zhuǎn)化、排泄膽紅素的能力，降低轉(zhuǎn)氨酶以及提高對(duì)血氨的解毒能力，從而恢復(fù)肝細(xì)胞功能。大劑量靜脈用藥有輕、中度消化道反應(yīng)，減少用量或減慢滴速(<5g/小時(shí))，以上反應(yīng)會(huì)明顯減輕。嚴(yán)重腎衰竭者禁用。

復(fù)方氨基酸注射液(3AA)為支鏈氨基酸制劑，可糾正H E患者支鏈氨基酸與芳香氨基酸失衡，競(jìng)爭(zhēng)性抑制芳香氨基酸進(jìn)入大腦，減少假性神經(jīng)遞質(zhì)的形成。對(duì)慢性HE患者效果優(yōu)于急性H E患者。

食醋以白醋首選，因其無色，便于觀察排出液的量和顏色，觀察有無黏液、膿血等。食醋灌腸一方面刺激腸蠕動(dòng)，清除腸內(nèi)含氮物質(zhì)，另一方面可使腸腔保持p H值為5～6，有利于氨逸出進(jìn)入腸腔隨糞便排出。濃度以25%～30%為宜，因?yàn)榇藵舛冉档湍c內(nèi)pH值及血氨水平的效果明顯優(yōu)于低濃度，而過濃的食醋對(duì)腸黏膜刺激引起的損傷增加卻并不明顯增加療效。主要是通過抑制腸道的細(xì)菌生長(zhǎng)，使蛋白質(zhì)和尿素分解減少，而減少氨的產(chǎn)生，使血氨降低。甲硝唑可抑制腸道產(chǎn)生尿素酶的細(xì)菌，減少氨的生成。采用甲硝唑灌腸給藥是為了減少甲硝唑的吸收量而減輕肝臟的負(fù)擔(dān)，同時(shí)避免甲硝唑經(jīng)口服所產(chǎn)生的胃腸道反應(yīng)，提高患者的依從性。醋酸加甲硝唑溶液保留灌腸較單純醋酸保留灌腸療效更好。

食醋加甲硝唑灌腸減少氨的吸收，門冬氨酸鳥氨酸促進(jìn)氨的排泄，支鏈氨基酸糾正氨基酸失衡，三者聯(lián)用有協(xié)同作用，治療H E一、二期患者效果顯著。

[處方4]

5%葡萄糖注射液 500ml

納洛酮注射液 4mg 靜脈滴注 每日2次

5%葡萄糖注射液 250ml

醒腦靜注射液 30ml 靜脈滴注 每日1次

復(fù)方氨基酸注射液（3AA）250ml 靜脈滴注 每日2次

30% 乳果糖300ml 保留灌腸 每日2次

適應(yīng)證：H E三、四期。

分析：內(nèi)源性阿片類物質(zhì)的積聚與肝性腦病的發(fā)病有關(guān)，HE患者血液及腦脊液中β-內(nèi)啡肽濃度顯著升高，且升高水平與肝性腦病程度一致。β-內(nèi)啡肽有直接的細(xì)胞毒性作用，抑制神經(jīng)細(xì)胞放電及傳導(dǎo)功能，可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳入及傳出通路，導(dǎo)致意識(shí)障礙的發(fā)生。納洛酮可拮抗β-內(nèi)啡肽，減少β-內(nèi)啡肽對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制；改善大腦能量代謝，抗自由基的損傷作用，保護(hù)腦細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)；增加腦缺血區(qū)的血流量，改善低氧血癥及減輕腦水腫。納洛酮可促使肝性腦病患者蘇醒，可作為治療肝性腦病的有效藥物。

醒腦靜組方源于安宮牛黃丸，由牛黃、麝香、冰片、郁金、梔子等組成。藥理研究表明，醒腦靜有效成分可以通過血腦屏障，直接作用于神經(jīng)細(xì)胞而發(fā)揮作用。醒腦靜可保護(hù)腦細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)，興奮大腦皮質(zhì)，增加腦細(xì)胞營養(yǎng)，改善腦代謝，提高腦細(xì)胞功能，促進(jìn)神志恢復(fù)；抑制炎癥反應(yīng)，減少炎癥介質(zhì)的釋放，保護(hù)神經(jīng)元；減輕腦水腫，降低顱內(nèi)壓，減輕腦細(xì)胞的損害；提高呼吸中樞的興奮性，改善缺氧、氨中毒、二氧化碳潴留。

乳果糖減少氨的吸收，醒腦靜和納洛酮促進(jìn)蘇醒，加速腦功能的恢復(fù)，支鏈氨基酸糾正氨基酸失衡，四者聯(lián)用有協(xié)同作用，治療H E三、四期患者效果顯著。

[處方5]

安宮牛黃丸 1丸(研碎)

用食醋50～100ml調(diào)勻 保留灌腸 每日1次

氟馬西尼 1mg 靜脈注射

復(fù)方氨基酸注射液（3AA）250ml 靜脈滴注 每日2次

適應(yīng)證：急性H E。

分析：安宮牛黃丸為中醫(yī)清熱開竅豁痰的重要傳統(tǒng)方劑，可保護(hù)血腦屏障，降低毛細(xì)血管通透性，提高腦組織對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素及缺血缺氧的耐受性，從而保護(hù)腦組織，具有顯著的鎮(zhèn)靜、抗驚厥、消炎、解熱作用，可增強(qiáng)免疫機(jī)能，改善患者多種機(jī)能狀態(tài)。安宮牛黃丸用食醋調(diào)勻后保留灌腸，優(yōu)點(diǎn)是給藥量大，吸收充分，通過腸道吸收，避免了口服藥物對(duì)上消化道的刺激反應(yīng)，且能消除腸內(nèi)積食積血或其他含氮物質(zhì)，在腸內(nèi)形成酸性環(huán)境，減少氨的吸收。現(xiàn)代藥理學(xué)也證實(shí)了灌腸療法的可行性，藥物可由直腸下靜脈吸收入下腔靜脈，而不經(jīng)過肝臟破壞，更可提高療效。

氟馬西尼是一種苯二氮艸卓 (BZ）受體拮抗藥，可以使內(nèi)源性B Z衍生物導(dǎo)致的神經(jīng)傳導(dǎo)抑制得到改善，能改善部分急性H E患者的意識(shí)狀態(tài)，有催醒作用，并可消除腦電圖異常。靜脈注射氟馬西尼起效快，可在數(shù)分鐘內(nèi)出現(xiàn)效果，但維持時(shí)間很短，通常在4小時(shí)之內(nèi)?？芍貜?fù)使用。

安宮牛黃丸保留灌腸聯(lián)合氟馬西尼、支鏈氨基酸治療HE患者可促進(jìn)蘇醒，縮短病程，提高治愈率，療效確切，無明顯毒副作用。