上氣道神經(jīng)肌肉調(diào)控在阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征發(fā)病機(jī)制中的作用

侯曉琳 肖寬林

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)以反復(fù)上氣道阻塞，導(dǎo)致低氧血癥和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂為特點(diǎn),中年人群的患病率達(dá)2%～4%[1]。OSAHS的發(fā)病涉及上氣道的解剖結(jié)構(gòu)、神經(jīng)肌肉病變、體液和內(nèi)分泌等因素。由于OSAHS患者具有氣道易塌陷因素，無(wú)論是在覺(jué)醒狀態(tài)下還是在睡眠的不同時(shí)相，都可能會(huì)更依賴(lài)上氣道的神經(jīng)肌肉調(diào)控，同時(shí)疾病本身也可能會(huì)影響正常的調(diào)控機(jī)制。以下就上氣道神經(jīng)肌肉的調(diào)控在OSAHS發(fā)病中的作用進(jìn)行綜述。

1 上氣道解剖結(jié)構(gòu)

上氣道包括鼻、咽、喉三部分。咽部主要由肌肉和結(jié)締組織組成，致該部分氣道較薄弱，因此OSAHS患者的上氣道阻塞平面通常在咽部[2]。有文獻(xiàn)[3-4]報(bào)道，在清醒狀態(tài)下，利用CT掃描及磁共振成像檢查技術(shù)掃描上氣道各平面，正常成人中絕大多數(shù)氣道為橫橢圓形，而OSAHS患者則發(fā)現(xiàn)相反的結(jié)果，尤其是腭咽、舌咽截面積較??；通過(guò)內(nèi)窺鏡結(jié)合Müller檢查法及影像學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)，狹窄平面主要位于軟腭后區(qū)和(或)舌后區(qū)。由于咽部缺少足夠的骨性，這部分氣道的通暢和穩(wěn)定主要依賴(lài)在吸氣時(shí)表現(xiàn)出節(jié)律性活動(dòng)的上氣道肌群，尤其是咽部擴(kuò)張肌，如頦舌肌、腭帆提肌、腭帆張肌和莖突咽肌等，其中頦舌肌是上氣道中最大的也是最主要的擴(kuò)張肌[5]。

2 上氣道神經(jīng)肌肉的調(diào)控

吸氣時(shí)，胸腹部肌肉收縮，胸腔擴(kuò)大，胸腔及咽腔內(nèi)壓力降低，整個(gè)呼吸道處于負(fù)壓狀態(tài)，加上胸腔及咽腔外的正壓、周?chē)M織的脂肪沉積及小下頜等因素[6]，引起上氣道塌陷；而上氣道擴(kuò)張肌的收縮和肺容積的增加會(huì)維持氣道開(kāi)放，兩種力量的平衡[7]能保持上氣道的通暢，尤其是咽部氣道。Horner[8]列出了20余種上氣道擴(kuò)張肌和括約肌的解剖位置、神經(jīng)支配及所參與的呼吸活動(dòng)。這些肌肉的活動(dòng)由機(jī)械感受器及化學(xué)感受器驅(qū)動(dòng)，同時(shí)還受覺(jué)醒和各種睡眠時(shí)相變更的影響，即近年來(lái)提到的“狀態(tài)相關(guān)性/狀態(tài)依賴(lài)性”[9-10]，其中研究較多的是控制頦舌肌傳出的位于延髓的舌下神經(jīng)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)。

2.1 覺(jué)醒狀態(tài)下的神經(jīng)肌肉活動(dòng) 正常人在覺(jué)醒狀態(tài)下,氣道開(kāi)放的維持有賴(lài)于上氣道擴(kuò)張肌,除了呼吸節(jié)律產(chǎn)生的神經(jīng)沖動(dòng)增加肌肉活性外，吸氣時(shí)氣道內(nèi)負(fù)壓可能是影響擴(kuò)張肌活性的最重要局部刺激因素[5]。這些擴(kuò)張肌即使在缺少中樞驅(qū)動(dòng)時(shí)，仍能在瞬間對(duì)氣道內(nèi)負(fù)壓作出反應(yīng)，維持氣道開(kāi)放,表明這種反應(yīng)是一種神經(jīng)反射[9]，即負(fù)壓反射，也是一種上氣道的開(kāi)大反射機(jī)制。Mathew等[11]發(fā)現(xiàn)，通過(guò)改變狗的上氣道內(nèi)壓力可以影響上氣道擴(kuò)張肌的活動(dòng)，并得出結(jié)論：傳入神經(jīng)對(duì)上氣道的開(kāi)大起第一步的調(diào)節(jié)作用,即上氣道內(nèi)的壓力作用于傳入神經(jīng)位于上氣道黏膜內(nèi)或黏膜下的壓力感受器。

OSAHS患者由于本身氣道口徑較為狹小，即使在清醒狀態(tài)下也需要比正常人更大的氣道內(nèi)負(fù)壓以產(chǎn)生活躍的負(fù)壓反射，從而驅(qū)動(dòng)更大的肌肉張力以維持上氣道開(kāi)放。有學(xué)者[12]認(rèn)為，可能正是這種反射導(dǎo)致OSAHS患者覺(jué)醒期神經(jīng)肌肉的產(chǎn)生代償機(jī)制。Saboisky等[13]比較了OSAHS患者與正常人覺(jué)醒時(shí)頦舌肌的肌電活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)OSAHS患者的頦舌肌運(yùn)動(dòng)單位的動(dòng)作電位區(qū)域較正常人大，維持時(shí)間也更久，得出OSAHS患者在覺(jué)醒狀態(tài)時(shí)的確存在增大的上氣道肌肉活性。但有學(xué)者[14]提出，這種情況在行持續(xù)正壓通氣治療時(shí)是可逆的。除了壓力感受器，化學(xué)感受器也影響了OSAHS患者覺(jué)醒時(shí)的擴(kuò)張肌活性。von der Touw等[15]通過(guò)貓的獨(dú)立上氣道模型，研究了氣管位移和低PaO2、高PaCO2時(shí)的上氣道氣流動(dòng)力學(xué)，得出結(jié)論：高PaCO2時(shí)通過(guò)刺激上氣道擴(kuò)張肌使之活性增加，增加上氣道壁的張力，以減少咽部塌陷，證明了化學(xué)驅(qū)動(dòng)對(duì)擴(kuò)張肌活性的影響。

總之，在覺(jué)醒狀態(tài)下，頦舌肌的活性主要由以下三個(gè)因素共同決定[5，16]：(1)PaO2和PaCO2水平以及中樞及外周化學(xué)感受器；(2)氣道內(nèi)巨大的負(fù)壓以及對(duì)其的反射機(jī)制；(3)足以驅(qū)動(dòng)肌肉活性的“覺(jué)醒刺激”。因此，對(duì)于OSAHS患者，上氣道肌肉可以通過(guò)上述機(jī)制來(lái)補(bǔ)償解剖結(jié)構(gòu)的缺陷以維持正常通氣。

2.2 睡眠狀態(tài)下神經(jīng)肌肉活動(dòng) 通常情況下，正常人在睡眠和局部麻醉(類(lèi)睡眠狀態(tài))開(kāi)始時(shí)，可能由于中樞神經(jīng)傳入沖動(dòng)減少，而肌肉組織對(duì)于PaO2、PaCO2及負(fù)壓改變的敏感性下降，加上缺乏覺(jué)醒刺激，使得上氣道擴(kuò)張肌和呼吸肌的活性下降，氣流通過(guò)咽部氣道的阻力明顯增加[17]。Lo等[16]還提出，睡眠調(diào)節(jié)神經(jīng)元對(duì)上氣道肌群的抑制導(dǎo)致了睡眠狀態(tài)下驅(qū)動(dòng)力的不足，這種抑制不依賴(lài)于中樞呼吸驅(qū)動(dòng)和氣道負(fù)壓。無(wú)論是哪種因素，都會(huì)出現(xiàn)PaCO2及負(fù)壓繼續(xù)升高，到一定程度后刺激代償性呼吸相關(guān)肌肉活動(dòng)，包括呼吸肌及上氣道擴(kuò)張肌，尤其是頦舌肌活動(dòng)增加?？赡芤簿褪菫槭裁凑Ｈ嗽谒邥r(shí)一般不發(fā)生呼吸暫停事件，加上正常人的氣道口徑并不狹小，并不一定需要負(fù)壓反射來(lái)驅(qū)動(dòng)擴(kuò)張肌。頦舌肌的活性具有時(shí)相性，從覺(jué)醒期向睡眠期轉(zhuǎn)化時(shí)，頦舌肌肌電活動(dòng)輕度減少，但幾分鐘后頦舌肌的活性又開(kāi)始升高，而腭帆張肌的活性在整個(gè)睡眠期都處于低水平[5]。進(jìn)入快動(dòng)眼睡眠期(rapid eye movement,REM)，頦舌肌肌電活動(dòng)最低，隨著時(shí)間的推移，頦舌肌活性開(kāi)始恢復(fù)并逐漸升高，至穩(wěn)定的非快動(dòng)眼睡眠期(non-rapid eye movement,NREM)，其肌電活動(dòng)高于清醒期，所記錄到的頦舌肌的肌電活動(dòng)與呼吸活動(dòng)的起伏基本一致[18-19]，但是其對(duì)氣道的負(fù)壓反射在NREM期減弱，在REM期進(jìn)一步減弱[20]。這或許是因?yàn)樯嘞律窠?jīng)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)受到PaCO2增高和低通氣因素的影響，頦舌肌活性還能恢復(fù)并繼續(xù)升高。

Younes[21]指出，大多數(shù)OSAHS患者并非整個(gè)睡眠期都處于呼吸紊亂和低氧血癥狀態(tài)(如在穩(wěn)定的NREM期)。但由于OSAHS患者本身有解剖結(jié)構(gòu)的缺陷，導(dǎo)致氣道阻力顯著增高，加上其他上氣道肌群可能一直處于被抑制狀態(tài)以及睡眠起始時(shí)缺失的神經(jīng)反射機(jī)制，需要更大的肌張力來(lái)抵抗阻力，但往往又達(dá)不到，而且反復(fù)的呼吸暫?？赡苁够颊吆苌倌苓M(jìn)入NREM 期，頦舌肌張力也就大部分時(shí)間處于較低水平。從覺(jué)醒到睡眠及睡眠期不同時(shí)相轉(zhuǎn)換所引起的神經(jīng)對(duì)肌肉的驅(qū)動(dòng)減少是OSAHS的重要發(fā)病因素[18]。McGinley等[22]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明，正常人在睡眠狀態(tài)下上氣道神經(jīng)肌肉活動(dòng)較OSAHS患者更活躍。此外，OSAHS患者在睡眠期較正常人是否存在上氣道擴(kuò)張肌張力的異常降低，目前尚無(wú)定論。

上氣道神經(jīng)肌肉的調(diào)控在OSAHS發(fā)病中扮演著重要的角色，有些問(wèn)題尚無(wú)明確的答案。例如睡眠對(duì)肌肉組織的獨(dú)立影響還不是很明確；OSAHS 和神經(jīng)肌肉的損傷因果關(guān)系也無(wú)定論；這些神經(jīng)肌肉病變的程度又是否可以通過(guò)某一個(gè)指標(biāo)來(lái)反映(如負(fù)壓水平)，這些問(wèn)題都有待進(jìn)一步研究。

[1]YOUNG T,PEPPARD P E,GOTTLIEB D J.Epidemiology of obstructive sleep apnoea:a population health perspective[J].Am J Respir Crit Care Med,2002,165(9):1217-1239.

[2]WHEATLEY J R,AMIS T C.Mechanical properties of the upper airway[J].Curr Opin Pulm Med,1998,4(6):363-369.

[3]葉京英,韓德民,張永杰,等.阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者上氣道的形態(tài)學(xué)研究[J].中華耳鼻咽喉科雜志，2000,35(4)：278-281.

[4]STUCK B A,MAURER J T.Airway evaluation in obstructive sleep apnea[J].Sleep Med Rev,2008,12(6): 411-436.

[5]JORDAN A S,WHITE D P.Pharyngeal motor control and the pathogenesis of obstructive sleep apnea[J].Respir Physiol Neurobiol,2008,160(1): 1-7.

[6]VERBRAECKEN J A,DE BACKER W A.Upper airway mechanics[J].Respiration,2009,78(2):121-133.

[7]DAVIES R J,ALI N J,STRADLING J R.Neck circumference and other clinical features in the diagnosis of the obstructive sleep apnoea syndrome[J].Thorax,1992,47(2):101-105.

[8]HORNER R L.Motor control of the pharyngeal musculature and implications for the pathogenesis of obstructive sleep apnea[J].Sleep,1996,19(10):827-853.

[9]OWENS R L,ECKERT D J,YEH SY,et al.Upper airway function in the pathogenesis of obstructive sleep apnea: a review of the current literature[J].Curr Opin Pulm Med,2008,14(6):519-524.

[10]LU J W,KUBIN L.Electromyographic activity at the base and tip of the tongue across sleep-wake states in rats[J].Respir Physiol Neurobiol,2009,167(3):307-315.

[11]MATHEW O P,SANT′AMBROGIO G,FISHER J T,et al.Laryngeal pressure receptors[J].Respir Physiol,1984,57(1):113-122.

[12]JORDAN A S,WHITE D P,LO Y L,et al.Airway dilator muscle activity and lung volume during stable breathing in obstructive sleep apnea[J].Sleep,2009,32(3): 361-368.

[13]SABOISKY J P,BUTLER J E,MCKENZIE D K,et al.Neural drive to human genioglossus in obstructive sleep apnoea[J].J Physiol,2007,585(1):135-146.

[14]FOGEL R B,TRINDER J,WHITE D P,et al.The effect of sleep onset on upper airway muscle activity in patients with sleep apnoea versus controls[J].J Physiol,2005,564(2):549-562.

[15]VON DER TOUW T,O’NEILL N,AMIS T,et al.Soft palate muscle activity in reponse to hypoxic hypercapnia[J].J Appl Physiol,1994,77(6):2600-2605.

[16]LO Y L,JORDAN A S,MALHOTRA A,et al.Influence of wakefulness on pharyngeal airway muscle activity[J].Thorax,2007,62(9):798-805.

[17]DOHERTY L S,NOLAN P,MCNICHOLAS W T.Effects of topical anesthesia on upper airway resistance during wake-sleep transitions[J].J Appl Physiol,2005,99(2): 549-555.

[18]ECKERT D J,MALHOTRA A,SCHORY K,et al.Factors influencing genioglossus muscle control during REM sleep[J].Sleep,2007,30(Suppl):202-203.

[19]ECKERT D J,SABOISKY J P,JORDAN A S,et al.Upper airway myopathy is not important in the pathophysiology of obstructive sleep apnea[J].J Clin Sleep Med,2007,3(6):570-573.

[20]ECKERT D J,MCEVOY R D,GEORGE K E,et al.Effects of hypoxia on genioglossus and scalene reflex responses to brief pulses of negative upper-airway pressure during wakefulness and sleep in healthy men[J].J Appl Physiol,2008,104(5): 1426-1435.

[21]YOUNES M.Contributions of upper airway mechanics and control mechanisms to severity of obstructive apnea[J].Am J Respir Crit Care Med,2003,168(6):645-658.

[22]MCGINLEY B M,SCHWARTZ A R,SCHNEIDER H,et al.Upper airway neuromuscular compensation during sleep is defective in obstructive sleep apnea[J].J Appl Physiol,2008,105(1): 197-205.