急性型1型糖尿病臨床特征的性別差異研究

李靜，邱冰，陳瑩，單忠艷

（1.中國醫(yī)科大學(xué) 附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，沈陽 110001；2.遼陽市中心醫(yī)院 內(nèi)分泌科，遼寧 遼陽 111000）

急性型1型糖尿病臨床特征的性別差異研究

李靜1，邱冰2，陳瑩1，單忠艷1

（1.中國醫(yī)科大學(xué) 附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，沈陽 110001；2.遼陽市中心醫(yī)院 內(nèi)分泌科，遼寧 遼陽 111000）

目的 研究比較急性型1型糖尿病患者的胰島功能及自身抗體等臨床特征有無性別差異。方法 利用SPSS軟件分析2002-2007年我院收治的193例該病患者資料。結(jié)果 患者男女比例為1.6∶1，在入院年齡、空腹血糖、糖化血紅蛋白（HBA1c）和血胰島自身抗體陽性率及并發(fā)神經(jīng)病變等方面無性別差異。但與男性相比，女性發(fā)病更早、入院時病程更長、空腹C肽水平更低、發(fā)生過酮癥酸中毒者比例更高；14歲（青春期）前起病者上述指標(biāo)無性別差異，14歲以后發(fā)病者女性較男性的病程更長、空腹C肽水平更低；14歲后發(fā)病的男性空腹C肽水平明顯高于14歲前起病者，而14歲后發(fā)病女性的胰島自身抗體總陽性率及周圍神經(jīng)病變患病率明顯高于14歲前起病者。結(jié)論 青春期以后急性起病的1型糖尿病患者在某些臨床特征上可能存在性別差異，性激素可能是其重要影響因素之一。

1型糖尿??；性別差異；酮癥酸中毒；C肽；胰島自身抗體

自身免疫性1型糖尿?。╰ype 1diabetes mellitus，T1DM）是一種由T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致胰島β細(xì)胞破壞、胰島素絕對缺乏的糖尿病，分為急性型及緩發(fā)型，前者最常見。已發(fā)現(xiàn)90%新診斷的T1DM患者血清中存在胰島自身抗體，主要包括胰島細(xì)胞胞質(zhì)抗體（islet cell autoantibodies，ICA）、胰島素自身抗體（insulin autoantibodies，IAA）、谷氨酸脫羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）抗體和胰島抗原 2（islet antigen-2，IA-2）抗體。急性型 T1DM患者起病急，“三多一少”癥狀明顯，當(dāng)胰島素嚴(yán)重缺乏或病情進(jìn)展較快時，可出現(xiàn)糖尿病酮癥酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）。盡管絕大多數(shù)自身免疫病都是女性高發(fā)，大量對T1DM發(fā)病率的研究卻未發(fā)現(xiàn)其有性別差異［1，2］，甚至還有研究顯示男性發(fā)病率顯著高于女性［3～5］。因此，為了進(jìn)一步探討T1DM發(fā)生、發(fā)展的性別特點(diǎn)，本研究系統(tǒng)回顧分析了急性型T1DM患者在起病年齡、胰島功能、并發(fā)癥及血糖控制等方面是否存在性別差異。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究收集了2002-2007年中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的急性起病的自身免疫性T1DM病例，共193例，其中男性118例、女性75例，平均（26.5±13.1）歲。對于此期間反復(fù)多次入院者只將初次入院的臨床資料輸入數(shù)據(jù)庫分析。

1.2 方法

將所收集到的臨床資料中糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）利用高壓液相離子交換層析法測定（Variant II，Bio-Rad）。ICA、IAA、GAD和IA-2自身抗體利用酶聯(lián)免疫吸附試驗方法（Dia－Sorin S.P.A；Saluggia，Italy）測定，將血清 GAD、ICA、IAA和IA2檢測結(jié)果中任何一種抗體陽性均記為胰島自身抗體陽性而得到胰島自身抗體的總陽性率。靜脈血漿葡萄糖（己糖激酶法）及甘油三脂（triglycerides，Tg）、低密度脂蛋白膽固醇酯（low-density lipoprotein，LDL）等生化指標(biāo)均為7600全自動生化分析儀（Hitachi，日本）檢測結(jié)果。尿常規(guī)為UF-100全自動尿沉渣分析儀（Sysmex，日本）測定結(jié)果。尿微量白蛋白利用免疫透射比濁法進(jìn)行測定。血漿胰島素、C肽水平利用ADVIACentaur CP全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（Siemens，德國）進(jìn)行檢測。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

利用SPSS10.0軟件對T1DM患者的臨床資料進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以±s表示。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 T1DM患者的性別構(gòu)成比

2002-2007 年間我院收治的急性型自身免疫性T1DM患者中，每年男女構(gòu)成比分別為2.2∶1、2.9∶1、1.7∶1、1.5∶1、1∶1、1∶1.4。各年之間 T1DM患者的性別構(gòu)成比無顯著不同，總的男女構(gòu)成比為1.6∶1。

2.2 研究對象臨床特點(diǎn)的性別比較分析（表1）

對急性起病的自身免疫性T1DM全部患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在糖尿病家族史、入院時年齡、空腹血糖、HBA1c和并發(fā)糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病、周圍神經(jīng)病變以及血清胰島自身抗體（ICA、GAD、IAA、IA2）檢測陽性率方面無明顯性別差異。但女性患者的腰圍明顯低于男性，發(fā)病年齡顯著早于男性，病程也明顯更長，空腹C肽水平更低，發(fā)生過DKA者的比例更高。進(jìn)一步對其中病程在6個月以內(nèi)的男女患者進(jìn)行分析，女性患者的體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）和腰圍明顯低于男性，發(fā)病年齡明顯更早，發(fā)生過DKA者的比例更高，空腹C肽水平也更低。

表1急性起病的T1DM患者臨床特點(diǎn)的性別差異（±s）Ta b.1Ge n d e r d i f f e r e n c e s i n c l i n i c a l f e a t u r e s o f T1DMp a t i e n t s w i t h a c u t e o n s e t（±s）All Subjects Duration≤6months Male Female Male Female n 118 75 82 39Age of admission（y） 27.6±12.5 24.8±13.9 26.1±12.4 19.3±11.02）Onset age（y） 25.6±12.2 20.7±11.32） 26.1±12.4 19.2±11.12）Duration（m） 25.4±57.1 48.8±75.91） 1.43±1.40 1.46±1.40Family history（%） 11.0 10.7 12.2 5.1BMI（kg/m2）20.6±3.919.9±3.420.7±3.918.4±3.32）WC（cm） 77.2±12.7 72.4±10.11） 76.1±13.0 67.5±10.32）FBG（mmol/L） 15.7±7.3 15.9±6.6 16.2±7.4 15.6±6.6Fasting Cpeptide（pmol/L） 268.2±190.0 196.6±120.52） 275.4±174.1 215.7±130.41）HBA1（%） 11.4±2.6 11.3±3.0 12.1±2.4 11.9±3.2Ab positive（%） 73.3 78.1 72.9 72.2Morbidity（%）DKA 40.7 56.01） 34.1 59.01）Nephropathy 5.9 9.5 3.7 2.6Retinopathy 2.5 6.7 0.0 2.6Neuropathy 16.1 16.0 11.0 10.3Clinical features 1）P<0.05，2）P<0.01vs male T1DMpatients.WC，waist circumference；FBG，fasting blood glucose；Ab，pancreatic islet autoantibody，which was considered as positive if serum GAD，ICA，IAAor IA2was found positive.

2.3 不同發(fā)病年齡患者臨床特點(diǎn)的性別比較分析

14歲（青春期）以前起病的女性與男性在上述指標(biāo)的比較中未顯示有顯著差異，對其中病程在6個月內(nèi)者進(jìn)行分析，也未發(fā)現(xiàn)有明顯性別差異。而14歲以后起病的女性與男性相比，前者病程更長、空腹C肽水平更低，其發(fā)生過DKA者的比例及胰島自身抗體總陽性率較男性有增加趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。對其中病程在6個月內(nèi)者分析發(fā)現(xiàn)，女性的BMI和腰圍明顯低于男性，其空腹C肽水平亦明顯更低，發(fā)生過DKA者的比例更高（表2）。

表2對6個月內(nèi)和14歲以后起病者臨床特點(diǎn)的性別差異比較（±s）Ta b.2Ge n d e r d i f f e r e n c e s i n c l i n i c a l f e a t u r e s o f t h e p a t i e n t s w i t h d r u a t i o n≤6mo n t h s a n d o n s e t a g e mo r e t h a n 14y e a r s（±s）Subjects with onset after 14years of age Duration≤6months Male Female Male Female n 98 52 69 21Age of admission（y） 30.7±11.3 31.3±12.9 29.2±10.9 26.8±9.9Onset age（y） 28.6±10.5 25.4±10.2 29.2±10.9 26.8±10.0Duration（m） 19.9±47.2 56.8±82.02） 1.51±1.50 1.82±1.74Family history（%） 11.3 15.2 13.9 8.3BMI（kg/m2）20.9±3.920.2±3.321.2±3.818.7±3.22）WC（cm） 78.3±12.3 74.3±9.3 77.8±12.3 70.7±9.32）FBG（mmol/L） 15.8±7.7 15.7±6.8 16.4±7.8 15.3±7.3Fasting Cpeptide（pmol/L） 295.5±198.0 201.2±111.12） 295.6±178.3 213.9±129.72）HBA1c（%） 11.5±2.6 10.6±3.1 12.0±2.5 11.4±3.5Ab positive（%） 71.4 94.7 71.7 83.3Mobidity（%）DKA 38.1 50.0 31.9 66.71）Nephropathy 6.2 11.1 4.2 4.3Retinopathy 3.1 10.9 0.0 4.2Neuropathy 14.4 23.9 11.1 16.7Clinical features 1）P<0.05，2）P<0.01vs male T1DMpatients.WC，waist circumference；FBG，fasting blood glucose；Ab，pancreatic islet autoantibody，which was considered as positive if serum GAD，ICA，IAAor IA2was found positive.

另外，14歲（青春期）后起病的男性患者腰圍、空腹C肽水平顯著高于14歲前起病者；14歲后發(fā)病的女性血清胰島自身抗體的總陽性率及周圍神經(jīng)病變的患病率明顯高于14歲前起病者（表3）。

3 討論

眾所周知，絕大多數(shù)的自身免疫病均是女性高發(fā)。而且大量研究已證實(shí)雌激素具有免疫調(diào)節(jié)作用：較高濃度的雌二醇（estradiol，E2）可誘導(dǎo)胸腺萎縮，增強(qiáng)絲裂原和抗原刺激的免疫球蛋白和IFN-γ產(chǎn)生而減少 IL-6分泌［6，7］。IFN-γ 可促進(jìn) Th1型自身免疫反應(yīng)［6，8］，而后者也是1型自身免疫性糖尿病的主要致病機(jī)制［9］。特別是Bao等［9］研究發(fā)現(xiàn)E2能通過增強(qiáng)IL-12誘導(dǎo)的CD4+T細(xì)胞分泌IFN-γ，而促進(jìn)自身免疫性T1DM經(jīng)典動物模型-NOD鼠雌性的發(fā)病。還有學(xué)者［10］發(fā)現(xiàn)NOD雄鼠的性腺被切除后其發(fā)病率明顯增高，提出雄激素對自身免疫性T1DM的保護(hù)作用。上述研究提示性激素很可能影響1型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。但是多數(shù)對普通人群中男性與女性在T1DM發(fā)病率上的比較研究均未顯示性別差異［1，2］；也有研究顯示在 T1DM發(fā)病率較高的歐洲人中男性發(fā)病率顯著高于女性（3∶2），而在其發(fā)病率較低的非歐洲人中女性發(fā)病率顯著高于男性［3～5］，此現(xiàn)象的原因尚不清楚。最近Le May等［11］在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)1型糖尿病動物模型聯(lián)合雌激素受體基因敲除技術(shù)進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn)，雌激素可能還具有保護(hù)胰島細(xì)胞、減少凋亡及維持胰島素分泌的作用。提示不同于其他自身免疫病，在T1DM的發(fā)生過程中雌激素可能具有雙重作用，一方面加重自身免疫反應(yīng)而促進(jìn)其發(fā)病，另一方面由于減少胰島β細(xì)胞凋亡而延緩該病顯性表達(dá)。只有當(dāng)胰島β細(xì)胞持續(xù)損傷達(dá)到一定程度（通常殘存不足10%）時，胰島素分泌絕對不足，才發(fā)生臨床糖尿病。雌激素的雙重調(diào)節(jié)作用可能是導(dǎo)致T1DM發(fā)病缺乏性別差異的一個重要原因。

表3急性起病的T1DM患者按性別和起病年齡分層后臨床特點(diǎn)的比較分析（±s）Ta b.3An a l y s i s o f c l i n i c a l f e a t u r e s o f a c u t e T1DMp a t i e n t s s t r a t i f i e d b y s e x a n d a g e a t o n s e t（±s）Male Female<14years ≥14years <14years ≥14years n 20 98 23 52Age of admission（y） 12.8±6.7 30.7±11.32） 14.8±7.3 31.3±12.92）Duration（m） 44.5±83.8 19.9±47.2 37.7±65.6 56.8±82.0Family history（%） 10.0 11.3 4.3 15.2BMI（kg/m2） 18.9±3.7 20.9±3.9 19.7±3.9 20.2±3.3WC（cm） 69.5±12.6 78.3±12.31） 69.0±10.3 74.3±9.3FBG（mmol/L） 15.3±5.5 15.8±7.7 15.4±6.6 15.7±6.8Fasting Cpeptide（pmol/L） 154.7±90.0 295.5±198.02） 163.7±100.0 201.2±111.1HBA1c（%） 11.4±2.3 11.5±2.6 12.2±2.5 10.6±3.1Ab positive（%） 83.3 71.4 55.6 94.71）Morbidity（%）DKA 50.0 38.1 65.2 50.0Nephropathy 0.0 6.2 4.3 11.1Retinopathy 0.0 3.1 0.0 10.9Neuropathy 20.0 14.4 4.3 23.91）Clinical features 1）P<0.05，2）P<0.01vs those with onset before age 14（puberty）.WC，waist circumference；FBG，fasting blood glucose；Ab，pancreatic islet autoantibody，which was considered as positive if serum GAD，ICA，IAAor IA2was found positive.

而本研究進(jìn)一步調(diào)查了已急性發(fā)病的T1DM患者的臨床特點(diǎn)有無性別差異。因為青春期前兩性體內(nèi)性激素水平均較低，進(jìn)入青春期后男性體內(nèi)雄激素水平明顯升高，女性體內(nèi)雌激素分泌顯著增加，所以我們特別分析了在青春期前、后起病的男、女患者的臨床特點(diǎn)有何不同。結(jié)果顯示，女性患者的發(fā)病年齡顯著早于男性，青春期后起病的患者中女性發(fā)生過DKA者的比例更高，腰圍或BMI則明顯更低，且青春期后起病的女性血清胰島自身抗體的總陽性率明顯高于青春期前起病者；而對青春期前起病患者的臨床特點(diǎn)單獨(dú)進(jìn)行分析，未見性別差異。支持雌激素可能對T1DM患者體內(nèi)的自身免疫反應(yīng)具有促進(jìn)作用。另外，與男性相比，女性患者的空腹C肽水平更低，這可能與后者入院時的病程更長有關(guān)，但由于這一差別僅見于青春期后起病者，并且青春期前起病的男性患者的空腹C肽水平也顯著低于青春期后起病者，提示雄激素可能對胰島β細(xì)胞的功能具有保護(hù)作用。

本研究結(jié)果與已有的少數(shù)報道結(jié)果也是一致的。瑞典學(xué)者Lindholm等［12］調(diào)查了822例GAD抗體陽性的糖尿病患者，男女相比，中年起病的女性患者的血漿空腹C肽水平更低（即更嚴(yán)重的胰島β細(xì)胞功能喪失）、GAD抗體滴度更高，并且發(fā)現(xiàn)這些患者胰島功能的衰竭與較長的糖尿病病程、較高的GAD抗體滴度及較低的BMI是相關(guān)的。他們認(rèn)為這些性別差異可能與性激素和/或促性腺激素對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)有關(guān)［12］。另外，不容忽視的是Bottini等［13］的研究發(fā)現(xiàn)，除了性激素以外，遺傳多態(tài)性可能也影響到T1DM疾病表達(dá)的性別差異。在兒童及青少年T1DM患者中，具有中度及高度活性酸性磷酸酶基因表型的女性，其起病年齡明顯早于男性［13］。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，青春期以后急性起病的T1DM患者在某些臨床特點(diǎn)上，女性與男性明顯不同，性激素可能是導(dǎo)致此性別差異的一個重要因素。與系統(tǒng)性紅斑狼瘡及自身免疫性甲狀腺病相似，在自身免疫性T1DM的發(fā)病機(jī)制、診治研究中性別差異是不能忽視的。

［1］Thunander M，Petersson C，Jonzon K，et al.Incidence of type 1and type 2diabetes in adults and children in Kronoberg，Sweden［J］.Diabetes Res Clin Pract，2008，82（2）：247-255.

［2］Stipancic G，La Grasta Sabolic L，Malenica M，et al.Incidence and trends of childhood Type 1diabetes in Croatia from 1995to 2003［J］.Diabetes Res Clin Pract，2008，80（1）：122-127.

［3］Allen C，Palta M，D'Alessio DJ.Incidence and differences in urbanrural seasonal variation of type 1（insulin-dependent）diabetes in Wisconsin［J］.Diabetologia，1986，29（9）：629-633.

［4］GaleEA，GillespieKM.Diabetesandgender［J］.Diabetologia，2001，44（1）：3-15.

［5］Sridhar GR.Gender differences in childhood diabetes［J］.Int JDiab Dev Countries，1996，16（3）：108-113.

［6］McMurray RW.Estrogen，prolactin，and autoimmunity：actions and interactions［J］.Int Immunopharmacol，2001，1（6）：995-1008.

［7］Li J，McMurray RW.Effects of estrogen receptor subtype-selective agonists on immune functions in ovariectomized mice ［J］.Int Immunopharmacol，2006，6（9）：1413-1423.

［8］Straub RH.The complex role of estrogens in inflammation ［J］.Endocr Rev，2007，28（5）：521-574.

［9］Bao M，Yang Y，Jun HS，et al.Molecular mechanisms for gender differences in susceptibility to Tcell-mediated autoimmune diabetes in nonobese diabetic mice［J］.JImmunol，2002，168（10）：5369-5375.

［10］Rosmalen JG，Pigmans MJ，Kersseboom R，et al.Sex steroids influence pancreatic islet hypertrophy and subsequent autoimmune infiltration in nonobese diabetic（NOD）and NODscid mice［J］.Lab Invest，2001，81（2）：231-239.

［11］Le May C，Chu K，Hu M，et al.Estrogens protect pancreatic betacells from apoptosis and prevent insulin-deficient diabetes mellitus in mice［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2006，103（24）：9232-9237.

［12］Lindholm E，Hallengren B，Agardh CD.Gender differences in GADantibody-positive diabetes mellitus in relation to age at onset，C-peptide and other endocrine autoimmune diseases ［J］.Diabetes Metab Res Rev，2004，20（2）：158-164.

［13］Bottini N，Meloni GF，Borgiani P，et al.Genotypes of cytosolic lowmolecular-weight protein-tyrosine-phosphatase correlate with age at onset of type 1diabetes in a sex-specific manner［J］.Metabolism，2002，51（4）：419-422.

（編輯 王又冬，英文編輯 鄭華川）

Gender Differences in Clinical Features of Acute Type 1Diabetes Mellitus

LIJing1，QIUBing2，CHENYing1，SHANZhong-yan1
（1.Department of Endocrinology and Metabolism，The First Affiliated Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China；2.Department of Endocrinology and Metabolism，Liaoyang Center Hospital，Liaoyang 111000，China）

ObjectiveTo analyze whether there are any gender differences in clinical features of acute type 1diabetes mellitus.MethodsClinical data of 193patients with acute type 1diabetes mellitus were collected in our hospital from 2002to 2007，and subjected to statistical analysis by SPSS.ResultsThe ratio of male to female in all the subjects was 1.6：1.There was no significant gender difference in such clinical aspects as age，fasting blood glucose level，HbA1c concentration，positive percentage of serum autoantibodies against pancreatic islet or morbidity of diabetic neuropathy.In contrast to the males，the onset age was significantly younger，the diabetic duration longer，fasting serum Cpeptide level lower and the incidence of ketotic acidosis higher in female patients.The patients with onset age less than 14years（puberty）did not show any significant gender differences in the above-mentioned clinical aspects.Among those with onset age more than 14years，the females had significantly longer duration and lower fasting serum Cpeptide level than males.The male patients with onset age more than 14years had significantly higher fasting serum Cpeptide level than those less than 14，whereas it was the same for total positive percentages of pancreatic islet autoantibodies and morbidity of diabetic neuropathy in females.ConclusionGender differences may exist in some clinical features of type 1diabetic patients with acute onset after puberty，which may partially result from the effects of sex hormones.

type 1diabetes mellitus；gender difference；ketotic acidosis；Cpeptide；pancreatic islet autoantibody

R587.1

A

0258-4646（2010）01-0054-04

李靜（1971-），女，副教授，博士.E-mail：lijingcmu@hotmail.com

2009-10-30