781例肺結(jié)核患者藥物致肝損害的相關(guān)因素分析*1

董 方 耿文奎

(1.泰山醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院，山東 泰安 271016；2.廣西區(qū)衛(wèi)生廳，廣西 南寧 530022)

隨著全球范圍內(nèi)結(jié)核疫情的反彈,由抗結(jié)核藥物引起的藥物性肝損害占藥物性肝炎的8 %～13 %。以異煙肼、利福平和吡嗪酰胺聯(lián)合使用為主的化療方案，是目前推薦給結(jié)核病初治患者的有效短程化療方案。但這3 種藥物均對(duì)肝功能有一定影響。為了探討抗結(jié)核藥所致肝損害的發(fā)病危險(xiǎn)因素和尋求干預(yù)或預(yù)防措施，我們收集了臨床上781例初治肺結(jié)核病人的病歷資料，對(duì)抗結(jié)核藥物所致肝損害的危險(xiǎn)因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1調(diào)查對(duì)象

本研究選取結(jié)核病病源集中，診療以及病案管理規(guī)范的4家傳染病醫(yī)院和2家大型綜合醫(yī)院為項(xiàng)目實(shí)施單位，分別為北海市結(jié)防所、柳州龍?zhí)夺t(yī)院、南寧市第四人民醫(yī)院、桂林市第三人民醫(yī)院、廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、解放軍303醫(yī)院，收集2005年5月～10月的初治結(jié)核病患者的病例資料。調(diào)查共收集病例795例。14份病歷因在數(shù)據(jù)錄入時(shí)發(fā)現(xiàn)字跡難以辨認(rèn)為無(wú)效病歷，781例病例為有效病例。

調(diào)查對(duì)象的選取標(biāo)準(zhǔn):(1)所有病例均為臨床醫(yī)生根據(jù)患者病史、胸片、痰涂片找TB-B、培養(yǎng)TB-B等確診為肺結(jié)核病的初治病人，符合《肺結(jié)核診斷和治療指南》(2001年訂)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。(2)納入調(diào)查范圍的病例服藥前均檢查肝功能(包括ALT、AST、TB、DB)并且肝功能指標(biāo)正常(在正常值上限一倍以下，ALT、AST<40 U/L)。(3)所選病例的患者均有定期的肝功能檢查，在用藥后2周內(nèi)復(fù)查一次肝功能，以后每個(gè)月檢查一次或遵醫(yī)囑定期進(jìn)行檢查。(4)以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELASA)方法進(jìn)行乙肝兩對(duì)半檢測(cè)，內(nèi)容包括：HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb五項(xiàng)。(5)調(diào)查對(duì)象在治療中未使用其他損害肝臟的藥物。

1．2研究方法

本研究采用歷史性隊(duì)列研究方法,調(diào)查員依照現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查方案，按照設(shè)計(jì)的調(diào)查表格收集符合標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)資料。每一位初治患者的觀察起止時(shí)間為治療開始至治療結(jié)束或結(jié)帳出院。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1肝損害指標(biāo) 主要觀察指標(biāo)為血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酸AST值。均采用賴氏法，正常值為40 U/ L 以下。根據(jù)臨床判斷，將ALT 和(或)AST >2 ×正常上限(ULN) 視為肝功能損害。

1.3.2吸煙量 無(wú)吸煙史者指從未有過吸煙行為的患者；少量吸煙者指每日吸煙量<10支且吸煙年限<10年的患者；嗜煙者指每日吸煙量≥10支且吸煙年限≥10年的患者。

1.3.3飲酒量 無(wú)飲酒史者指從未有過飲酒行為的患者；少量飲酒者指每日飲酒量<2兩或飲酒年限<10年的患者；嗜酒者指每日飲酒量≥半斤且飲酒年限≥10年的患者。

1.3.4營(yíng)養(yǎng)狀況 根據(jù)所調(diào)查的醫(yī)院中臨床醫(yī)生對(duì)病人一般情況的檢查結(jié)果，分為營(yíng)養(yǎng)不良、營(yíng)養(yǎng)中等和營(yíng)養(yǎng)良好三類。

1.4統(tǒng)計(jì)方法

數(shù)據(jù)整理匯總主要應(yīng)用Ecxel 2003，數(shù)據(jù)分析應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，采用非條件Logistic回歸模型進(jìn)行單因素和多因素逐步回歸分析,計(jì)算各因素的OR值及OR值的95%可信區(qū)間，篩選結(jié)核藥物致肝損害的主要危險(xiǎn)因素。

1.5質(zhì)量控制

為保證調(diào)查數(shù)據(jù)的真實(shí)可靠，盡量避免與減少誤差的產(chǎn)生，質(zhì)量控制貫穿研究的全部過程，包括試調(diào)查、調(diào)查人員培訓(xùn)、現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查、數(shù)據(jù)資料的錄入、整理和分析等多個(gè)質(zhì)量控制環(huán)節(jié)。

2 結(jié) 果

2．1一般情況

本次研究共調(diào)查病例781例。男578人，女203人；年齡最大為88歲，最小為18歲；18～30歲的194人，30～40歲的121人，40～50歲的112人，50～60歲的137人，60～70歲的117人，70歲以上的100人；漢族471人，少數(shù)民族共310人；有家族史的7人。其中，發(fā)生肝損害者共160例，未發(fā)生肝損害者621例，肝損害發(fā)生率為20.49%。

2.2抗結(jié)核藥物致肝損害危險(xiǎn)因素的單因素分析

將引起抗結(jié)核藥物致肝損害的危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素分析，分析結(jié)果顯示有五項(xiàng)因素與抗結(jié)核藥物致肝損害的發(fā)生有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性聯(lián)系(P<0.05)，即：飲酒、營(yíng)養(yǎng)、HBsAg、性別和年齡。對(duì)各危險(xiǎn)因素的賦值及抗結(jié)核藥物致肝損害危險(xiǎn)因素單因素分析結(jié)果見表1。

表1 抗結(jié)核藥物致肝損害危險(xiǎn)因素賦值及單因素分析結(jié)果

2.3抗結(jié)核藥物致肝損害危險(xiǎn)因素的多因素非條件 Logistic 回歸分析

為了分析肝損害與相關(guān)因素之間的關(guān)系，避免各因素之間的相互作用，故采用多因素非條件 Logistic 回歸分析。把危險(xiǎn)因素作為自變量，抗結(jié)核藥物致肝損害的發(fā)生作為因變量，經(jīng)逐步回歸分析，與抗結(jié)核藥物致肝損害沒有聯(lián)系的因素逐步剔除在模型外，直到模型內(nèi)的因素都具有顯著性(P<0.05)，表明這些因素和肝損害有密切聯(lián)系。最終進(jìn)入模型的因素有飲酒、營(yíng)養(yǎng)、HBsAg、性別和年齡。詳見表2 。

表2 抗結(jié)核藥物致肝損害危險(xiǎn)因素的多因素非條件Logistic回歸分析結(jié)果

3 討 論

本次調(diào)查研究顯示，抗結(jié)核藥物肝損害的危險(xiǎn)因素主要包括飲酒、營(yíng)養(yǎng)不良、HBsAg(+)、高齡和男性。

3.1飲酒

諸多研究[2-3]表明飲酒是抗結(jié)核藥致肝損害的危險(xiǎn)因素。本研究中，無(wú)論是單因素分析還是多因素回歸分析，都顯示飲酒與抗結(jié)核藥致肝損害的發(fā)生有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性聯(lián)系(P<0.05)，是最終進(jìn)入回歸模型的因素之一，其優(yōu)勢(shì)比 OR(odds ratio)值為 2.085，說明隨著患者飲酒程度的增加，患者發(fā)生肝損害的幾率是上升的，OR值的95%可信區(qū)間 CI(confidence interval)值為1.511～2.878，這都充分表明飲酒是一項(xiàng)抗結(jié)核藥物致肝損害的重要的危險(xiǎn)因素。

3.2營(yíng)養(yǎng)不良

營(yíng)養(yǎng)不良作為肝損害的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素也是在一些研究中已經(jīng)被廣泛提及的[4]。本研究顯示營(yíng)養(yǎng)不良與抗結(jié)核藥致肝損害的發(fā)生有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性聯(lián)系(P<0.05)，是最終進(jìn)入回歸模型的因素之一，其優(yōu)勢(shì)比 OR(odds ratio)值為0.450，說明隨著患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的下降，患者發(fā)生肝損害的幾率是上升的，表明營(yíng)養(yǎng)不良是抗結(jié)核藥物致肝損害的危險(xiǎn)因素。這與大多數(shù)的研究結(jié)果是一致的。

3.3HBsAg(+)

本研究中，顯示HBsAg(+)患者與抗結(jié)核藥致肝損害的發(fā)生有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性聯(lián)系(P<0.05)，其優(yōu)勢(shì)比 OR(odds ratio)值為2.147，表示HBsAg(+)患者發(fā)生抗結(jié)核藥致肝損害的危險(xiǎn)性是HBsAg(-)患者的2.147倍，說明HBsAg(+)是抗結(jié)核藥物致肝損害的危險(xiǎn)因素。對(duì)于HBsAg(+)患者更應(yīng)密切觀察，化療中應(yīng)保肝治療[5]。

3.4高齡

相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道顯示高齡是抗結(jié)核藥物致肝損害的危險(xiǎn)因素[6]。本研究顯示高齡組患者(年齡≥60歲)與抗結(jié)核藥致肝損害的發(fā)生有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性聯(lián)系(P<0.05)，其優(yōu)勢(shì)比 OR(odds ratio)值為2.200，表示高齡組患者(年齡≥60歲)發(fā)生抗結(jié)核藥致肝損害的危險(xiǎn)性是低齡組患者(年齡<60歲)的2.200倍，說明高齡也是抗結(jié)核藥物致肝損害的危險(xiǎn)因素。

3.5性別

本研究顯示男性患者與抗結(jié)核藥致肝損害的發(fā)生有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性聯(lián)系(P<0.05)，其優(yōu)勢(shì)比 OR(odds ratio)值為0.423，表示女性患者發(fā)生抗結(jié)核藥致肝損害的危險(xiǎn)性是男性患者的0.423倍。研究結(jié)果表明結(jié)核藥所致的肝損害男性高于女性[7]。

而過去也有的研究發(fā)現(xiàn)抗結(jié)核藥肝損傷在女性發(fā)生率高于男性，且發(fā)生肝損傷后女性死亡率也高于男性，其原因可能與女性對(duì)用藥順從性好及對(duì)藥物性肝損傷的遺傳易感性增高有關(guān)[8]。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì). 肺結(jié)核診斷和治療指南(2001年訂)[J].內(nèi)科急危重癥雜志，2002，8(4)：225-229.

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