川崎病并發(fā)巨大冠狀動脈瘤的遠(yuǎn)期預(yù)后研究

張 麗 于明華 施婷婷 虢 艷 劉特長 王紅英 汪周平

川崎病(KD)是一種主要發(fā)生在嬰幼兒的急性血管炎綜合征。KD可并發(fā)冠狀動脈損害(GAL)，其中以巨大冠狀動脈瘤(GCAA)預(yù)后最差[1～4]，GCAA可長期存在，后期可發(fā)展為冠狀動脈狹窄與閉塞，導(dǎo)致缺血性心臟病。KD并發(fā)GCAA的遠(yuǎn)期隨訪已引起廣泛關(guān)注。1994年，美國心臟協(xié)會(AHA)提出KD患兒長期追蹤和處理的指導(dǎo)方案[5]，并于2004年進(jìn)行了修訂[6]。加拿大[7]、英國[8]和中國[9]也分別制定了KD的長期隨訪方案。Kato等[4]的長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，KD并發(fā)GAL患兒發(fā)展為缺血性心臟病及心肌梗死分別為4.7%(28/594例)和1.9%(11/594例)，8/11例KD并發(fā)GCAA及3/11例中等冠狀動脈瘤(CAA)患兒于急性期后3個月至7年死于復(fù)發(fā)性心肌梗死。Tsuda等[10]隨訪研究報道25年內(nèi)12例KD患兒死于GAL。KD并發(fā)GCAA猝死的患者以嬰幼兒及青壯年居多，且在青壯年的尸體解剖中均可見冠狀動脈嚴(yán)重的鈣化與狹窄[11～14]。據(jù)日本2006年全國人口登記資料顯示，已有9萬余例KD患兒步入成年期[15]。

目前，國內(nèi)有關(guān)KD并發(fā)GCAA患兒的隨訪研究很少，本課題組虢艷等[16]對11例KD并發(fā)GCAA患兒進(jìn)行2年隨訪，發(fā)現(xiàn)雖然GCAA大部分較前縮小，但管徑均未能回縮至正常，處于長期擴(kuò)張狀態(tài)。本課題組張麗等[17]使用冠狀動脈造影對9例KD并發(fā)GAL的患兒進(jìn)行隨訪，其中1例右GCAA患兒在急性期后的7年顯示右冠狀動脈主干閉塞，側(cè)支血管形成，但臨床上無任何心臟缺血表現(xiàn)。上述研究表明，對KD并發(fā)GCAA患兒進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪可及時發(fā)現(xiàn)KD引起的嚴(yán)重心血管系統(tǒng)損害，對預(yù)防缺血性心臟病、成人冠心病甚至心血管病猝死的發(fā)生有重要臨床意義。

本研究在課題組前期對KD并發(fā)CAL隨訪研究[16，17]基礎(chǔ)上繼續(xù)以廣州市婦女兒童醫(yī)療中心兒童醫(yī)院KD的診斷、治療常規(guī)及遠(yuǎn)期隨訪體系為基礎(chǔ)，繼續(xù)收集病例，采用超聲心動圖、ATP負(fù)荷超聲心動圖和冠狀動脈造影手段對KD并發(fā)GCAA患兒進(jìn)行定期隨訪，探討KD并發(fā)GCAA患兒急性期后的遠(yuǎn)期預(yù)后，為進(jìn)一步探索KD引起心血管損害后期的診斷治療提供依據(jù)。

1 方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 同時符合以下條件的病例被納入：①2001年5月至2006年5月在廣州市婦女兒童醫(yī)療中心兒童醫(yī)院診斷為KD的連續(xù)病例；②均符合第7次世界兒童KD研討會(日本Hakon，2002)修訂的KD診斷標(biāo)準(zhǔn)[18]；③確診KD后常規(guī)使用IVIG 2 g·kg-1及口服阿司匹林治療；④急性期超聲心動圖檢查顯示并發(fā)CAL，并符合日本厚生省1984年頒布的CAL診斷標(biāo)準(zhǔn)[19]；⑤知情同意并愿意接受3年以上隨訪的患兒。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 符合以下任一項(xiàng)者被排除：①其他可能存在冠狀動脈病變的疾病，如多發(fā)性血管炎；②失訪和隨訪資料不完整患兒。

1.3 分組標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)急性期超聲心動圖顯示的冠狀動脈內(nèi)徑大小將患兒分為CAD組(<5歲,冠狀動脈內(nèi)徑>3 mm;≥5歲,冠狀動脈內(nèi)徑>4 mm)、中小CAA組(CAA內(nèi)徑<5 mm為小型CAA)及GCAA組(CAA內(nèi)徑≥8 mm)。

1.4 隨訪

1.4.1 隨訪方案 采用前瞻性設(shè)計(jì)，參照2004年AHA制定的KD患兒隨訪管理標(biāo)準(zhǔn)[6]，對其進(jìn)行3年以上隨訪，于急性期出院后6個月、1年、2年和3年各隨訪超聲心動圖1次。隨訪起止時間為KD急性期出院后至2009年5月。

1.4.2 隨訪內(nèi)容 ①參照2004年AHA關(guān)于KD患兒的隨訪治療方案，隨訪期各組分別予阿司匹林、雙嘧達(dá)莫和華法林等藥物治療；②納入患兒均采用GE VINGMED和GE ViVid7多普勒超聲檢查儀,探頭頻率為3～5 MHz和10 MHz，觀察左右冠狀動脈的內(nèi)徑、病變的數(shù)目和部位；③對急性期后3個月或以上常規(guī)超聲心動圖檢查提示冠狀動脈形態(tài)仍未恢復(fù)；或自覺胸悶和胸痛的患兒，EEG提示可疑心肌缺血或家長要求進(jìn)一步評估者，于超聲心動圖發(fā)現(xiàn)異常后3～5 d內(nèi)行ATP負(fù)荷超聲心動圖及冠狀動脈造影檢查，冠狀動脈造影采用GE Advantx LCV Plus型數(shù)字減影血管造影機(jī)(DAS)，具體檢查方法依據(jù)文獻(xiàn)[20]。觀察心臟室壁運(yùn)動和冠狀動脈分支病變情況。

1.4.3 隨訪結(jié)局 ①恢復(fù)正常：超聲心動圖或冠狀動脈造影顯示冠狀動脈形態(tài)正常；②異常：出現(xiàn)心肌缺血等臨床癥狀，超聲心動圖檢查提示冠狀動脈異常，ATP負(fù)荷超聲心動圖或冠狀動脈造影提示異常；③死亡。

1.5 質(zhì)量控制 由經(jīng)正規(guī)培訓(xùn)的高年資超聲心動圖醫(yī)生2名行超聲心動圖檢查和ATP負(fù)荷超聲心動圖檢查。由經(jīng)正規(guī)培訓(xùn)的高年資臨床醫(yī)生1名行冠狀動脈造影檢查。隨訪追蹤管理由2名高年資兒科醫(yī)生負(fù)責(zé)，資料提取與統(tǒng)計(jì)由另1名住院醫(yī)生完成。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 CAD組37/203例(18.2%)、中小CAA組3/62例(4.8%)、GCAA組1/16例(6.3%)失訪。GCAA組15例、中小CAA組59例、CAD組166例有效隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)入本文分析，納入和排除流程見圖1。一般情況見表1，3組間基線資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

圖1 研究對象納入及排除流程圖

Fig 1 Study participants according to the inclusion and exclusion criteria

Notes KD:Kawasaki disease;CAL: coronary artery lesion ;CAD:coronary artery dilation ;CAA: coronary artery aneurysm; GCAA: giant coronary artery aneurysm

表1 3組分析對象的一般情況

Notes CAD:coronary artery dilation;CAA: coronary artery aneurysm; GCAA: giant coronary artery aneurysm.There was no difference in basal data of these 3 groups(P>0.05)

2.2 超聲心動圖隨訪結(jié)果 在各隨訪時點(diǎn)，CAD組、中小CAA組及GCAA組冠狀動脈恢復(fù)正常的比例差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.001)。隨訪3年時，超聲心動圖顯示冠狀動脈形態(tài)恢復(fù)正常CAD組為160/166例(96.4%)，中小CAA組為46/59例(78.0%)，GCAA組為2/15例(13.3%)(表2)。

表2 各組超聲心動圖在不同時點(diǎn)隨訪結(jié)果比較[n(%)]

Tab 2 Comparison of the follow-up results by echocardiogram among different groups[n(%)]

Groups6m1y2y3yCAD(n=166)136(81．9)150(90．4)159(95．8)160(96．4)SmallormediumCAA(n=59)20(33．9)32(54．2)42(71．2)46(78．0)GCAA(n=15)0(0)0(0)1(6．7)2(13．3)χ273．8081．2091．8087．20P<0．001<0．001<0．001<0．001

Notes m:months; y:years;n(%): normal in case(%); CA: coronary artery CAD:coronary artery dilation; CAA: coronary artery aneurysm; GCAA: giant coronary artery aneurysm.P<0.05 indicated significantly difference

GCAA組隨訪3年時超聲心動圖結(jié)果顯示，1例(6.7%)顯示冠狀動脈擴(kuò)張；10例(66.7%)表現(xiàn)為CAA，其中3例為GCAA，3例合并冠狀動脈狹窄或閉塞(表3)。2例(13.3%)死亡。

表3 GCAA組15例超聲心動圖在不同時點(diǎn)隨訪結(jié)果[n(%)]

Tab 3 The follow-up results of echocardiogram in GCAA group[n(%)]

Results1year2years3yearsNormal0(0)1(6．7)2(13．3)Dilation1(6．7)1(6．7)1(6．7)CAA12(80．0)11(73．3)10(66．7)StenosisorocclusioninCA2(13．3)2(13．3)3(20．0)Death2(13．3)2(13．3)2(13．3)

2.3 ATP負(fù)荷超聲心動圖隨訪結(jié)果 GCAA組9/15例、CAD組55/166例、中小CAA組31/59例行ATP負(fù)荷超聲心動圖檢查。GCAA組男8例，女1例，檢查時平均年齡(4.3±2.1)歲，平均病程(22.2±17.6)個月；CAD組男35例，女20例，檢查時平均年齡(4.2±2.2)歲，平均病程(14.6±9.6)個月；中小CAA組男25例，女6例，檢查時平均年齡(4.9±2.2)歲，平均病程(15.9±8.5)個月。

GCAA組6/9例(66.7%)患兒存在室壁運(yùn)動異常，CAD組和中小CAA組分別有8/55例(14.5%)和17/31例(54.8%)存在室壁運(yùn)動異常，GCAA組、中小CAA組和CAD組同期超聲心動圖分別有2/9例(22.2%)、18/31例(58.1%)和49/55例(89.1%)顯示冠狀動脈形態(tài)正常。

GCAA組室壁運(yùn)動異常的發(fā)生率顯著高于CAD組，6/9例vs8/55例，χ2=12.3，P<0.001；與中小CAA組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，6/9例vs17/31例，χ2=0.4，P>0.05；非參數(shù)檢驗(yàn)提示，3組間室壁運(yùn)動異常發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，以GCAA組發(fā)生率較高，Z=-4.2，P<0.001(表4)。

表4 3組ATP負(fù)荷超聲心動圖隨訪結(jié)果[n(%)]

Tab 4 The follow-up results of ATP stress echocardiogram in three groups[n(%)]

GroupsCALexaminedbyEchoNormalDilation/CAAATPstressEcho1)CAD(n=55)49(89．1)6(10．9)8(14．5)SmallormediumCAA(n=31)18(58．1)13(41．9)17(54．8)GCAA(n=9)2(22．2)7(77．8)6(66．7)

Notes 1)Abnormalities of wall motion by ATP stress Echo.CAL: coronary artery lesion ;CAD:coronary artery dilation ;CAA: coronary artery aneurysm; GCAA: giant coronary artery aneurysm.P<0.05 indicated significantly difference.GCAA groupvsCAD group，χ2=12.3，P<0.001;GCAA groupvsSmall or medium CAA group,χ2=0.4，P>0.05；parametric test showed that the rate of abnormalities of wall motion in GCAA group was higher(Z=-4.2，P<0.001)

2.4 冠狀動脈造影隨訪結(jié)果 GCAA組6/15例行冠狀動脈造影，其中男5例，女1例。接受造影時平均年齡為(9.0±2.0)歲，平均病程(4.0±2.0)年。結(jié)果顯示，4/6例 (66.7%)患兒仍存在CAA(表5例1～3和6)，1/6例(16.7%)GCAA退縮為輕度CAD(表5例4)。5/6例(83.3%)出現(xiàn)冠狀動脈狹窄或(和)閉塞(表5例1～3，5和6)，其中1例閉塞后再通(表5例5)，1例合并側(cè)支血管形成(表5例2)。與同期超聲心動圖比較，冠狀動脈造影新發(fā)現(xiàn)冠狀動脈狹窄4例；ATP負(fù)荷超聲心動圖提示室壁運(yùn)動異常的5例患兒，冠狀動脈造影均提示有相應(yīng)的冠狀動脈狹窄表現(xiàn)(表5)。

2.5 GACC組死亡患兒尸解和病理學(xué)檢查 GCAA組2/15例(13.3%)患兒死亡，均為嬰幼兒，分別在起病后2和6個月內(nèi)死亡,其中1例行尸解和病理學(xué)檢查。

表5 GCAA組同期冠狀動脈造影、超聲心動圖和ATP負(fù)荷超聲心動圖隨訪結(jié)果

Tab 5 The follow-up results of echocardiogram, ATP stress echocardiogram and coronary angiography in GCAA group at the same time

CaseGenderAgesofKDdiagnosis/yearsYearsofKDdiagnosis/yearsEchoatthesametime Coronary angiogramATPstressEcho1)1Male47LADGCAALAD，LCXGCAA；LADstenosis﹢2Male53LCA，LAD，LCXmediumCAALCA，LAD，LCXmediumCAA；RCAsteno?sisandbranchvessel-3Male101．5LCA，LAD，LCXGCAALCA，LAD，LCXGCAA；RCAmediumCAA；LAD，RCAstenosis﹢4Male1．55LCA，RCAdilationLCA，LAD，LCXdilation﹢5Female4．56RCAstenosisRCAstenosisandocclusion；RCAthrombusandbranchvessel﹢6Male33LCA，RCACAALCXGCAA；RCAsmallCAARCAstenosis﹢

Notes 1)Abnormalities of wall motion by ATP stress Echo.LCA: left coronary artery; LAD: left anterior descending; LCX: left circumflex coronary artery ;RCA: right coronary artery; CAA: coronary artery aneurysm; GCAA: giant coronary artery aneurysm. Echo:Echocardiography

死亡病例臨床資料：患兒 ,男，2個月，以“發(fā)熱5 d伴咳嗽”為主訴入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。入院體查：體溫39℃，R 45·min-1，P 120·min-1，唇充血皸裂，未見眼結(jié)膜充血，全身未見皮疹，未觸及異常淋巴結(jié)腫大，未見手足腫脹及脫皮。發(fā)熱第8天超聲心動圖示右冠狀動脈瘤，左冠狀動脈擴(kuò)張遂確診為KD。住院期間，先后予IVIG 2次(總量5.2 g·kg-1)，甲潑尼龍沖擊治療1次(30 mg·kg-1)，口服阿司匹林及潑尼松。出院后仍反復(fù)發(fā)熱，冠狀動脈瘤進(jìn)行性發(fā)展，曾多次在當(dāng)?shù)刈≡褐委煟磸?fù)使用IVIG和糖皮質(zhì)激素體溫均不能控制，雙側(cè)冠狀動脈瘤進(jìn)行性發(fā)展為GCAA。后以“反復(fù)發(fā)熱50余天伴雙側(cè)GCAA”轉(zhuǎn)入廣州市婦女兒童醫(yī)療中心兒童醫(yī)院，超聲心動圖檢查發(fā)現(xiàn)左右冠狀動脈多發(fā)巨大動脈瘤，瘤管徑8～16 mm，部分動脈瘤內(nèi)見團(tuán)塊狀血栓樣回聲，局部室壁運(yùn)動異常。經(jīng)進(jìn)一步抗炎、抗血小板、抗凝及對癥退熱等治療，體溫有所下降，動脈瘤內(nèi)團(tuán)塊狀回聲開始縮小，但很快病情惡化，出現(xiàn)中至大量心包積液，二尖瓣、三尖瓣重度反流，心功能衰竭，搶救無效死亡。

尸解結(jié)果：大體可見，左右冠狀動脈各分支呈串珠樣膨大，膨大部位直徑為9～19 mm(圖2A)，切開瘤樣擴(kuò)張的冠狀動脈，管腔內(nèi)可見充滿暗紅色血栓樣物質(zhì)，管壁顯著增厚，部分節(jié)段內(nèi)有附壁血栓形成(圖2B)。冠狀動脈分支病理學(xué)檢查示：管腔裂隙狀變小，邊緣不整，內(nèi)膜呈數(shù)十倍增厚，纖維素樣壞死及大量單核和淋巴細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤，中膜和外膜亦增厚(圖2C)；冠狀動脈前降支病理學(xué)檢查示：內(nèi)膜增厚，內(nèi)膜彈力膜溶解消失，炎癥細(xì)胞浸潤(圖2D)。

圖2 KD并發(fā)GCAA死亡患兒冠狀動脈大體所見和病理學(xué)檢查結(jié)果

Fig 2 Autopsy and pathological findings in coronary artery of dead child with GCAA caused by KD

Notes A,B: Autopsy findings: LCA and RCA were markedly and continuously dilated and the branches formed beaded aneurysms, with a diameter from 9-19 mm; The aneurysms contained dark red thrombus, which almost occluded the entire lumen.Mural thickening was also noted, and the lumen was slit-shaped with focal thrombus; C： Branch of coronary artery showed marked intimal thickening with a lumen area reduction and destruction of intimal lamina. Inflammatory cell infiltration with focal fibrinoid necrosis was shown. External tunica media was also thickening(HE，×40)； D: Intimal thickening of left anterior descending branch was found and elastic-fibrous network was minimal.The aggregation of neutrophils, lymphocytes ,and macrophages was shown(HE，×40)

3 討論

Kato等[4]采用冠狀動脈造影對594例KD患兒進(jìn)行10～21年隨訪發(fā)現(xiàn)，50%的中小CAA可在2年內(nèi)消退。Samada等[21]對48例KD并發(fā)GCAA患兒隨訪10～31年發(fā)現(xiàn)，34例(70.8%)出現(xiàn)冠狀動脈狹窄或(和)閉塞。Tsuda等[22]報道KD并發(fā)GCAA的121例患兒，急性期后隨訪5、10和15年的冠狀動脈狹窄發(fā)生率分別為44%、62%和74%。本研究結(jié)果顯示，隨訪1、2和3年時超聲心動圖顯示冠狀動脈形態(tài)恢復(fù)正常，CAD組分別為150/166例、159/166例和160/166例，中小CAA組分別為32/59例、42/59例和46/59例，GCAA組分別為0/15例、1/15例和2/15例。6/15例GCAA患兒在恢復(fù)期接受冠狀動脈造影檢查，5/6例出現(xiàn)冠狀動脈狹窄和(或)閉塞，4/6例仍存在大小不等的CAA。提示，CAD組和中小CAA組的冠狀動脈形態(tài)大多可在短期內(nèi)恢復(fù)正常，但KD并發(fā)GCAA患兒的遠(yuǎn)期預(yù)后較差，大部分GAL長期存在，并隨著時間的推移可出現(xiàn)冠狀動脈狹窄或閉塞，與上述國外研究報道結(jié)果一致。

20世紀(jì)70年代，KD的病死率為1%～3%[23]，20世紀(jì)80年代后期降至0.3%。Nakamura等[24]對6 576例KD患兒隨訪12～22年，病死率0.55%，8例死于KD急性期，28例于恢復(fù)期死亡。引起KD患兒死亡的常見原因?yàn)榛謴?fù)期內(nèi)反復(fù)發(fā)生的心肌梗死，亦有少數(shù)患兒死于急性期GCAA破裂。KD并發(fā)GCAA死亡患兒多于起病急性期內(nèi)猝死，以嬰幼兒居多，部分曾被誤診，尸解可見GCAA血栓形成及其所致的心肌梗死、GCAA破裂等[11～12]。本研究有2例KD并發(fā)GCAA患兒死亡，均為嬰幼兒，分別于急性期后1和6個月內(nèi)死亡，1例尸解大體可見左右冠狀動脈各支明顯瘤樣擴(kuò)張，管壁顯著增厚，內(nèi)有附壁血栓形成；病理學(xué)檢查可見心肌空泡變性，肌纖維萎縮、壞死，管壁及管周見大量單核和淋巴細(xì)胞為主的炎性細(xì)胞浸潤，與文獻(xiàn)報道結(jié)果較為一致。成人因KD猝死以中、青和壯年居多，其兒童期有明確或疑似KD病史，尸解可見血栓栓塞引起的新舊交替的心肌梗死，GCAA破裂及冠狀動脈有嚴(yán)重程度不一的狹窄與鈣化等[13～14]。本研究中雖無年長患兒死亡病例，但發(fā)現(xiàn)GCAA引起的冠狀動脈狹窄或閉塞可隨病程延長而加重，提示KD并發(fā)GCAA患兒是發(fā)生猝死的高危人群。應(yīng)行長期隨訪，堅(jiān)持抗凝治療，必要時予外科手術(shù)或介入治療。

KD患兒冠狀動脈造影和雙嘧達(dá)莫負(fù)荷超聲心動圖的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，CAA可有退縮，但其功能并未改善，部分患兒還可發(fā)生急性心肌梗死[22，25]。本研究結(jié)果顯示，CAD組49/55例、中小CAA組18/31例超聲心動圖顯示冠狀動脈形態(tài)正常，但分別仍有8/55例、17/21例患兒同期ATP負(fù)荷超聲心動圖顯示室壁運(yùn)動運(yùn)動異常，而GCAA組室壁運(yùn)動異常的發(fā)生率高達(dá)66.7%(6/9例)，顯著高于CAD組，提示存在心肌缺血的可能性較大。本研究ATP負(fù)荷超聲心動圖發(fā)現(xiàn)室壁運(yùn)動異常的GCAA患兒，冠狀動脈造影均提示相應(yīng)的冠狀動脈狹窄表現(xiàn)。此外，冠狀動脈造影還發(fā)現(xiàn)部分遠(yuǎn)端的CAA、冠狀動脈狹窄、閉塞及側(cè)支血管，提示冠狀動脈造影是觀察冠狀動脈各節(jié)段分支是否存在冠狀動脈瘤、冠狀動脈狹窄、閉塞及側(cè)支循環(huán)形成重要手段。值得關(guān)注的是，本研究中1例GCAA患兒冠狀動脈造影顯示右冠狀動脈狹窄并側(cè)支血管形成，但同期ATP負(fù)荷超聲心動圖未見室壁運(yùn)動異常，考慮可能與冠狀動脈狹窄、閉塞后側(cè)支循環(huán)建立或再通，從而緩解心肌缺血有關(guān)。

綜上所述，KD并發(fā)GCAA患兒預(yù)后較差，CAL可持續(xù)存在，甚至可引起死亡；后期可發(fā)生冠狀動脈狹窄或閉塞，導(dǎo)致缺血性心臟病。常規(guī)超聲心動圖與ATP負(fù)荷超聲心動圖、冠狀動脈造影結(jié)合應(yīng)用，對KD并發(fā)GCAA患兒的遠(yuǎn)期隨訪和預(yù)防心血管意外事件的發(fā)生有重要作用。

本研究不足之處和局限性：①本研究中GCAA組病例樣本量較小，對遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果有一定影響；②部分患兒因考慮存在誘發(fā)心肌缺血甚至心肌梗死可能，未行ATP負(fù)荷超聲心動圖檢查，部分患兒因經(jīng)濟(jì)原因或拒絕有創(chuàng)性檢查未行冠狀動脈造影檢查等，均對結(jié)果的分析可能存在一定影響；③近年來采用CT及MR造影的方法評估動脈瘤鈣化和動脈內(nèi)膜增厚取得了初步的經(jīng)驗(yàn)[26，27]，作為一種無創(chuàng)性檢查方式，有望將來取代冠狀動脈造影，但目前尚缺乏大樣本的研究及經(jīng)驗(yàn)積累；④盡管本研究對中國KD患兒進(jìn)行3年的隨訪已經(jīng)較為困難，但與國外更長時間的隨訪研究相比，還顯得隨訪時間不長。

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