兒童慢性咳嗽的相關(guān)問(wèn)題

PeterVanAsperen 教授江載芳 教授申昆玲 教授許志飛 副主任醫(yī)師

申昆玲教授 很高興接受《中國(guó)循證兒科雜志》編輯部的邀請(qǐng)，主持本次“兒童慢性咳嗽的相關(guān)問(wèn)題”專(zhuān)家對(duì)談?？人栽趦和泻艹Ｒ?jiàn)，在成人科，對(duì)咳嗽的相關(guān)問(wèn)題已經(jīng)有了很多研究。以此為基礎(chǔ)，國(guó)內(nèi)外都依據(jù)循證醫(yī)學(xué)方法制定了兒童慢性咳嗽診斷治療指南。與成人不同的是，兒童慢性咳嗽與上氣道疾病、哮喘及胃食管反流(GER)的關(guān)系仍不明確，這些疾病在兒童中的發(fā)生率也不確定，相關(guān)的研究較少。今天，有幸邀請(qǐng)到澳大利亞悉尼大學(xué)WESTMEAD兒童醫(yī)院呼吸科主任Peter Van Asperen教授與大家共同探討兒童慢性咳嗽的流行病學(xué)、診斷和治療方面的問(wèn)題。

江載芳教授 關(guān)于咳嗽的病因?qū)W研究，很遺憾中國(guó)兒科學(xué)界目前還沒(méi)有多中心、大樣本和高質(zhì)量的研究見(jiàn)諸于報(bào)道。北京兒童醫(yī)院在2005年對(duì)50例慢性咳嗽患兒進(jìn)行了病因?qū)W的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，上氣道咳嗽綜合征(UACS，以往稱(chēng)鼻后滴流綜合征)20例(慢性副鼻竇炎8例、慢性過(guò)敏性鼻炎和感染后鼻炎各6例) ，咳嗽變異型哮喘(CVA)17例，感染后咳嗽5例，心理性咳嗽4例，原發(fā)性GER 1例，嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎2例和不明原因1例。該研究雖然樣本量不大，但從一定程度上反映了中國(guó)兒童慢性咳嗽的常見(jiàn)病因。從這個(gè)結(jié)果看，UACS、CVA及感染后咳嗽是中國(guó)兒童慢性咳嗽的常見(jiàn)病因。Asperen教授，兒童慢性咳嗽的流行病學(xué)在歐美以及澳大利亞的研究情況如何？

Asperen教授 美國(guó)、歐洲和澳大利亞對(duì)兒童慢性咳嗽的病因?qū)W進(jìn)行過(guò)一些研究。Marchant和他的同事們?cè)?002至2004年對(duì)108例慢性咳嗽患兒(咳嗽持續(xù)時(shí)間>3周)進(jìn)行了病因?qū)W研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，96/108例慢性咳嗽患兒為濕性咳嗽。43/108例為持續(xù)性細(xì)菌性支氣管炎，24/108例為非特異性咳嗽,上述兩者是最常見(jiàn)的兒童慢性咳嗽的病因。而哮喘、GER以及UACS不是兒童慢性咳嗽的常見(jiàn)病因。

江載芳教授 在您的門(mén)診，慢性咳嗽的常見(jiàn)病因是什么？有什么臨床特征？

Asperen教授 在我的兒科呼吸門(mén)診，慢性咳嗽的常見(jiàn)病因是感染后咳嗽和非特異性咳嗽，而哮喘和GER不常見(jiàn)。感染后咳嗽和非特異性咳嗽在學(xué)齡前兒童常見(jiàn)，呈陣發(fā)性，發(fā)作間期沒(méi)有癥狀，夜間比白天明顯，運(yùn)動(dòng)后可加重，可因上呼吸道感染而誘發(fā)，持續(xù)2～4周，不伴有喘息和其他特應(yīng)性體質(zhì)的表現(xiàn)。

申昆玲教授 誠(chéng)然，感染后咳嗽在中國(guó)慢性咳嗽患兒中也很常見(jiàn)，嬰幼兒以呼吸道合胞病毒(RSV)感染后常見(jiàn)，年長(zhǎng)兒則以支原體感染后居多。在北京兒童醫(yī)院的門(mén)診，支原體感染后遷延性咳嗽很多見(jiàn)。

中國(guó)有學(xué)者對(duì)189例年齡8個(gè)月至14歲的慢性咳嗽患兒進(jìn)行支原體和衣原體感染的分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)分別有86/189例和30/189例存在血清支原體和衣原體IgM陽(yáng)性，而在3～6歲年齡組，支原體感染的發(fā)生率最高。

Asperen教授 是的，這是兒童和成人在慢性咳嗽病因?qū)W上的差別之一。

江載芳教授 很多臨床醫(yī)生面臨這樣一個(gè)困惑，支原體、衣原體感染后咳嗽遷延不愈的患兒使用抗生素的療程問(wèn)題。有些醫(yī)生會(huì)使用3～4周的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素治療咳嗽，對(duì)于感染后咳嗽的抗生素使用療程，西方兒科學(xué)界有沒(méi)有共識(shí)？

Asperen教授 肺炎支原體和百日咳桿菌是感染后咳嗽的常見(jiàn)病原。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素是針對(duì)上述感染的首選藥物。但抗生素并不能緩解咳嗽癥狀。如果沒(méi)有發(fā)熱或者其他感染的征象，抗生素對(duì)咳嗽的治療恐怕沒(méi)有幫助。但需要注意的是，支原體、百日咳桿菌感染后可能繼發(fā)細(xì)菌感染，因此，如果咳嗽遷延不愈，建議進(jìn)行痰液等標(biāo)本的病原學(xué)檢查。如果有繼發(fā)細(xì)菌感染的證據(jù)，則需要應(yīng)用抗生素。

申昆玲教授 有學(xué)者對(duì)CVA這個(gè)概念提出質(zhì)疑，Asperen教授的意見(jiàn)如何？

Asperen教授 CVA是否屬于哮喘一直有爭(zhēng)議。很多反復(fù)咳嗽不伴喘息的患兒，過(guò)去被診斷為CVA，實(shí)際上可能只是非特異性咳嗽，而非哮喘。

對(duì)支氣管擴(kuò)張劑有反應(yīng)并不意味著該患兒就患有哮喘。研究表明，哮喘患兒咳嗽的嚴(yán)重程度和哮喘的嚴(yán)重程度并不相關(guān)，也沒(méi)有證據(jù)表明對(duì)這種非特異性咳嗽使用治療哮喘的藥物能有效緩解咳嗽。因此，已有越來(lái)越多的證據(jù)表明，CVA這個(gè)名稱(chēng)不應(yīng)被使用。也許有些患兒初始表現(xiàn)為反復(fù)咳嗽，之后出現(xiàn)哮喘，但絕大多數(shù)反復(fù)咳嗽的患兒只是非特異性咳嗽，是咳嗽感受器敏感性增高所致，而不是哮喘。

Chang和她的同事們?cè)?jīng)進(jìn)行過(guò)一項(xiàng)雙盲和安慰劑對(duì)照的RCT研究，旨在探討吸入沙丁胺醇和丙酸倍氯米松治療反復(fù)咳嗽患兒的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)反復(fù)咳嗽的患兒如果沒(méi)有小氣道阻塞，是不發(fā)生哮喘的，且吸入支氣管擴(kuò)張劑或者糖皮質(zhì)激素對(duì)緩解咳嗽也無(wú)效。之后，又有學(xué)者在2006年對(duì)既往研究進(jìn)行Meta分析，目的是探討2歲以上非特異性咳嗽患兒吸入β2受體激動(dòng)劑的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在慢性咳嗽患兒中，吸入β2受體激動(dòng)劑與安慰劑比較，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。作者最終得出結(jié)論認(rèn)為，吸入沙丁胺醇與安慰劑比較，并不能減少咳嗽的頻度。因此，對(duì)于反復(fù)咳嗽的患兒，如果抗哮喘治療效果不好就應(yīng)該停止使用，而不是加強(qiáng)抗哮喘藥物的使用。

許志飛副主任醫(yī)師 在澳大利亞慢性咳嗽的患兒中，會(huì)經(jīng)常遇到以UACS為主要病因的患兒?jiǎn)幔?/p>

Asperen教授 UACS是成年人慢性咳嗽的常見(jiàn)病因。但在兒童，雖然流涕和咳嗽是慢性鼻竇炎最主要的兩個(gè)癥狀，但兩者的因果關(guān)系并不確定。流涕和咳嗽之所以有關(guān)，可能是兩者存在共同的原因——感染或者炎癥？而流涕并非咳嗽的原因。換言之，UACS并不直接引起咳嗽，上氣道疾病引起上氣道梗阻時(shí)，必然會(huì)張口呼吸，張口呼吸即可能引起咳嗽。如果患兒同時(shí)有過(guò)敏性鼻炎和咳嗽，通過(guò)治療過(guò)敏性鼻炎緩解鼻塞癥狀，咳嗽也可能因此而緩解，但并不是說(shuō)上氣道疾病就是導(dǎo)致咳嗽的病因。

許志飛副主任醫(yī)師 有學(xué)者提出了變應(yīng)性咳嗽的概念，您認(rèn)為變應(yīng)性咳嗽是否存在？

Asperen教授 不同學(xué)者意見(jiàn)可能不一致。特應(yīng)性體質(zhì)很常見(jiàn)，但并不意味著有特應(yīng)性體質(zhì)就一定會(huì)發(fā)生哮喘，咳嗽也是一樣。有特應(yīng)性體質(zhì)，并不意味著咳嗽就是由變應(yīng)原引起的。所以說(shuō)變應(yīng)性咳嗽這個(gè)概念是否存在，答案是否定的。

許志飛副主任醫(yī)師 GER是成人慢性咳嗽的第3位常見(jiàn)病因。中國(guó)有學(xué)者對(duì)慢性咳嗽和GER的關(guān)系進(jìn)行了研究，對(duì)170 例慢性咳嗽患兒進(jìn)行24 h 食管pH值監(jiān)測(cè),以32 例無(wú)癥狀兒童作為對(duì)照。根據(jù)GER 診斷標(biāo)準(zhǔn),病例組GER檢出率為37.1%(63/170例), 高于對(duì)照組的3.1%(10/32例),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究認(rèn)為，GER與患兒慢性咳嗽關(guān)系密切,尤其是3 歲以下的嬰幼兒。但在門(mén)診遇到以GER為病因的慢性咳嗽非常少，不知您在這方面的經(jīng)驗(yàn)如何？

Asperen教授 的確，在成人的慢性咳嗽診斷治療指南中，GER是慢性咳嗽的常見(jiàn)病因，但兒科的研究結(jié)果與成人不盡相同。Chang 等對(duì)慢性咳嗽患兒進(jìn)行24 h 食管pH值監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)GER并非兒童慢性咳嗽的常見(jiàn)原因。關(guān)鍵問(wèn)題是，咳嗽和GER究竟誰(shuí)因誰(shuí)果？很難說(shuō)清。

江載芳教授 是否可以這樣認(rèn)為，GER可以引起咳嗽，而呼吸道癥狀也可以加重GER。在成人，GER是慢性咳嗽的常見(jiàn)病因，但兒童方面仍然缺乏足夠的證據(jù)證明GER是孤立的慢性咳嗽的常見(jiàn)病因。

Asperen教授 的確如此。GER是兒童慢性咳嗽的一個(gè)病因，但不常見(jiàn)。

申昆玲教授 對(duì)于兒童慢性咳嗽的實(shí)驗(yàn)室檢查，不知澳大利亞的兒科醫(yī)生是否經(jīng)常做咳嗽感受器敏感性和誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)分析的檢查？

Asperen教授 雖然一些研究報(bào)道了某些慢性咳嗽的患兒存在咳嗽敏感性的異常(主要是對(duì)辣椒素和枸櫞酸的敏感性增高)，而且有研究發(fā)現(xiàn)反復(fù)咳嗽、以咳嗽為主要表現(xiàn)的哮喘以及急性或病毒引起的呼吸道感染后的患兒存在咳嗽敏感性增高，但由于咳嗽敏感性試驗(yàn)對(duì)診斷的臨床意義并不十分清楚，試驗(yàn)的敏感度和特異度不確定，目前仍然局限于科研。

澳大利亞悉尼大學(xué)WESTMEAD兒童醫(yī)院沒(méi)有開(kāi)展咳嗽感受器敏感性的檢查。實(shí)際上，臨床病史對(duì)于診斷非常重要。咳嗽敏感性增高的患兒通常表現(xiàn)為干咳，呈陣發(fā)性，咳嗽間期沒(méi)有癥狀，不伴喘息或氣短。根據(jù)病史可以排除一些疾病，而實(shí)驗(yàn)室檢查(如百日咳抗原檢測(cè)等)有助于進(jìn)一步除外其他疾病。

申昆玲教授 非常同意您的觀點(diǎn)。對(duì)慢性咳嗽的患兒，臨床病史和咳嗽的性質(zhì)對(duì)于特異性咳嗽的病因往往有提示作用。例如，金屬樣咳嗽提示患兒可能存在氣管軟化，而犬吠樣咳嗽則提示患兒可能存在喉炎。臨床病史有助于診斷和鑒別診斷某些慢性咳嗽的病因，這一點(diǎn)和成人有明顯不同，在成人，咳嗽性質(zhì)的描述對(duì)診斷常常沒(méi)有太大的幫助。

Asperen教授 的確是這樣。關(guān)于誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)分析，在兒童這項(xiàng)檢查仍局限于科研和用于協(xié)助診斷，而不能依靠其作為確診的依據(jù)。這一點(diǎn)也和成人不同，在慢性咳嗽的成人患者，如果氣道原發(fā)嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)水平增高，則可以確診并予以治療。我們醫(yī)院不做誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)分析。另外，在8歲以下的兒童進(jìn)行這項(xiàng)檢查也非常困難。

許志飛副主任醫(yī)師 咳嗽是兒科門(mén)診最常見(jiàn)的主訴之一，治療咳嗽的藥物往往又不能很快起效，有些患兒的咳嗽遷延很久也不能完全緩解。對(duì)于咳嗽應(yīng)該如何治療？

Asperen教授 咳嗽的一般治療包括：對(duì)家長(zhǎng)的宣教，應(yīng)向家長(zhǎng)解釋咳嗽反射的相關(guān)知識(shí)，叮囑家長(zhǎng)和患兒停止吸煙；室內(nèi)應(yīng)保持溫暖和濕潤(rùn)；有遷延性支氣管炎或肺部感染性疾病的患兒，應(yīng)該給予肺部物理治療。有研究表明，止咳藥、抗組胺藥和化痰藥等對(duì)非特異性咳嗽無(wú)效。

特異性咳嗽應(yīng)該根據(jù)病因進(jìn)行治療。懷疑有哮喘的患兒，應(yīng)給予抗哮喘治療，如果治療無(wú)效，應(yīng)及時(shí)停藥。遷延性支氣管炎或感染性肺炎患兒，應(yīng)予抗生素治療。上氣道梗阻性疾病患兒，應(yīng)解除上氣道梗阻。目前還沒(méi)有證據(jù)表明，在兒童使用抗GER的藥物對(duì)治療咳嗽有益處。

許志飛副主任醫(yī)師 這樣說(shuō)來(lái)，大多數(shù)治療咳嗽的藥物對(duì)于非特異性咳嗽都是沒(méi)有什么效果的？

Asperen教授 2006年，刊登在《兒童健康循證醫(yī)學(xué)雜志》上有一篇綜述的結(jié)論認(rèn)為，對(duì)于慢性咳嗽的治療，兒科學(xué)界缺乏足夠的安慰劑對(duì)照的RCT研究。有中等證據(jù)表明使用抗生素治療兒童濕性咳嗽有效；沒(méi)有證據(jù)表明β2受體激動(dòng)劑、抗膽堿能藥物、抗組胺藥、色苷酸鈉、白三烯受體拮抗劑、甲基黃嘌呤、抗GER藥物和室內(nèi)的溫濕化對(duì)特異性咳嗽有益處。而已有明確的證據(jù)表明，咳嗽患者對(duì)安慰劑有反應(yīng)。

江載芳教授 既然對(duì)于咳嗽感受器敏感性增高所引起的非特異性咳嗽，醫(yī)學(xué)界沒(méi)有太多的藥物能夠治療，近來(lái)有沒(méi)有發(fā)現(xiàn)能夠降低咳嗽敏感性的新藥？

Asperen教授 Paul 等在2007年發(fā)表了1項(xiàng)RCT研究，評(píng)價(jià)了蜂蜜對(duì)咳嗽的治療效果。105例2～18歲的咳嗽患兒中分別采用蜂蜜、安慰劑和無(wú)任何治療的方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)蜂蜜在治療咳嗽頻度和綜合評(píng)分等方面效果最好。另外有學(xué)者也證實(shí)了類(lèi)似的結(jié)果，并認(rèn)為蜂蜜能夠降低咳嗽感受器的敏感性。當(dāng)然，還需要更大樣本和多中心的RCT研究才能確定。

江載芳教授 這實(shí)在是一個(gè)非常有趣的發(fā)現(xiàn)。在臨床工作中有時(shí)會(huì)遇到診斷了CVA，哮喘治療效果不好的患兒可能只是咳嗽敏感性增高，迫切希望有更多的研究以尋求能夠降低咳嗽感受器敏感性的藥物。

申昆玲教授 兒童慢性咳嗽的病因?qū)W，在診斷時(shí)可能會(huì)有一些重疊。實(shí)際上，大多數(shù)反復(fù)咳嗽而無(wú)喘息的患兒是由于咳嗽感受器敏感性增高所致，屬于非特異性咳嗽，而非哮喘。目前沒(méi)有針對(duì)咳嗽敏感性增高的藥物，如何治療非特異性咳嗽仍然是個(gè)問(wèn)題。抗哮喘治療用于反復(fù)咳嗽的患兒時(shí)，如果對(duì)治療無(wú)效，應(yīng)停止治療。兒童慢性咳嗽的另一個(gè)常見(jiàn)病因是感染后咳嗽，如果沒(méi)有繼發(fā)感染的證據(jù)，抗生素是不能緩解咳嗽癥狀的。和成人不同的是，GER并不是兒童慢性咳嗽的常見(jiàn)病因，而上氣道疾病和咳嗽的因果關(guān)系在兒童也不十分明確。

Asperen教授 對(duì)于咳嗽，兒科醫(yī)生應(yīng)該了解的是，多數(shù)急性咳嗽與上呼吸道感染相關(guān)，能自限而且對(duì)止咳藥物反應(yīng)不好。而在反復(fù)慢性咳嗽的患兒，如果沒(méi)有喘息，大多不是哮喘，而是非特異性咳嗽。如果是慢性反復(fù)的濕性咳嗽，則應(yīng)注意遷延性的支氣管炎或感染性肺部疾病的可能。對(duì)于非特異性咳嗽的治療目前仍然是個(gè)難題。當(dāng)然，不同國(guó)家和地區(qū)的人群在流行病學(xué)方面也可能存在一定差異，診斷和治療一定要個(gè)體化。

對(duì)于兒童慢性咳嗽，還有很多需要解決的問(wèn)題，例如，如何在反復(fù)、持續(xù)咳嗽的患兒中，區(qū)分哮喘和非特異性咳嗽；在哮喘患兒中，如何對(duì)咳嗽進(jìn)行評(píng)估以指導(dǎo)哮喘的治療。如何通過(guò)安慰劑對(duì)照的RCT研究尋求非特異性咳嗽的藥物治療等，都希望有更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)指導(dǎo)兒童慢性咳嗽的診治工作。

申昆玲教授 非常高興能和Asperen教授共同討論兒童慢性咳嗽診斷與治療的相關(guān)問(wèn)題，受益匪淺。