自身免疫的調(diào)控①

羅 晶 劉燕明 李 欣 (長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)微生物與免疫學(xué)教研室,長(zhǎng)春130117)

自身免疫是機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身成分產(chǎn)生的免疫應(yīng)答,但其失控卻可引發(fā)嚴(yán)重的自身免疫病。因此機(jī)體對(duì)自身免疫的調(diào)控是一個(gè)具有重大理論價(jià)值和實(shí)用意義的課題。但長(zhǎng)期以來對(duì)自身免疫的調(diào)控一直缺乏系統(tǒng)性研究,這不僅影響了對(duì)自身免疫功能的深入理解,而且也干擾了免疫理論的完整性。近年研究表明,機(jī)體免疫系統(tǒng)存在著對(duì)某些自身抗原在識(shí)別基礎(chǔ)上的免疫應(yīng)答控制。這里進(jìn)行簡(jiǎn)要的討論,希望能使自身免疫調(diào)控的重要性得到充分的認(rèn)識(shí),以便更深刻、更全面地理解有關(guān)免疫現(xiàn)象。

1 自身免疫的基礎(chǔ)

已了解到,免疫耐受形成的核心機(jī)制是中樞免疫耐受機(jī)制,即T細(xì)胞在胸腺內(nèi)經(jīng)歷的發(fā)育選擇：克隆T細(xì)胞在高親合度結(jié)合自身抗原肽-MHC分子復(fù)合物(pMHC)時(shí)發(fā)生凋亡而被清除(陰性選擇)[1],或特殊 T細(xì)胞(高表達(dá) Foxp3,forkhead box P3,屬forkhead/winged helix家族)結(jié)合自身pMHC時(shí)分化為自然Treg細(xì)胞(表型為CD4+CD25+T細(xì)胞),可抑制對(duì)該pMHC的免疫應(yīng)答[2]。由于胸腺內(nèi)正常情況下只有自身抗原,此機(jī)制也是機(jī)體T細(xì)胞識(shí)別譜明確“自己/非己”,并獲得對(duì)“自己”抗原耐受的基礎(chǔ)。此外還存在外周耐受機(jī)制,如克隆無能(T細(xì)胞識(shí)別時(shí)缺乏必要的協(xié)同刺激信號(hào))、免疫忽視(刺激性pMHC表達(dá)過低)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的作用等。

由于中樞免疫耐受機(jī)制不可能覆蓋機(jī)體全部自身抗原,而外周耐受機(jī)制又不能區(qū)分自身或外來抗原,因此理論上免疫系統(tǒng)可能針對(duì)某些外周表達(dá)的自身抗原進(jìn)行應(yīng)答。實(shí)際上,人們?cè)缫衙鞔_生理性自身免疫不僅存在,而且是免疫系統(tǒng)的重要功能,并被一些免疫學(xué)者概括為免疫自穩(wěn)(Immunological homeostasis)及免疫監(jiān)視(Immunological surveillance)功能。

一般公認(rèn),正常的自身免疫反應(yīng)是生理性的,但其失控就會(huì)出現(xiàn)自身免疫病。理論上,機(jī)體針對(duì)病原生物的免疫應(yīng)答,也會(huì)因其對(duì)受染靶細(xì)胞的損傷等,可致使大量自身抗原出現(xiàn),導(dǎo)致自身免疫病理損傷或免疫應(yīng)答偏離等,但實(shí)際上這并不常見。在通常情況下,機(jī)體對(duì)自身抗原引發(fā)的應(yīng)答有限制性調(diào)控作用,以避免自身免疫應(yīng)答超出生理范圍,即自身免疫是免疫系統(tǒng)的基本功能,并受到特殊的調(diào)控作用,通常不會(huì)出現(xiàn)類似抗感染免疫應(yīng)答中表現(xiàn)的那種“你死我活”的效應(yīng)。

2 免疫調(diào)控的雙重識(shí)別機(jī)制

近年隨著對(duì)免疫受體識(shí)別模式和免疫調(diào)節(jié)受體的深入研究,逐漸揭示出識(shí)別的差異在免疫應(yīng)答或耐受形成中的重要作用,對(duì)自身免疫調(diào)控的具體機(jī)制也有了一些認(rèn)識(shí)。目前進(jìn)展較大的主要涉及不同受體或識(shí)別模式的有關(guān)研究,大致可歸結(jié)為識(shí)別的雙重模式(Dual model)假說,涉及的機(jī)制可分為兩類：

2.1雙重受體模式(Dual receptor pattern) 此類模式是指免疫細(xì)胞表面有兩類受體,一類是活化受體,另一類是抑制受體,它們之間的動(dòng)態(tài)平衡決定免疫應(yīng)答的類型及強(qiáng)度。其中最為人熟知的是NK細(xì)胞,其活化受體主要結(jié)合某些細(xì)胞內(nèi)感染病原誘導(dǎo)或異常發(fā)育出現(xiàn)在細(xì)胞表面的分子,有的也可結(jié)合自身正常抗原。其抑制受體則僅可識(shí)別自身細(xì)胞廣泛表達(dá)的MHCⅠ類分子。在NK細(xì)胞的典型活動(dòng)中,抑制受體通常在啟動(dòng)活化時(shí)起主導(dǎo)作用,但對(duì)于異種細(xì)胞、受病毒感染以及惡變的自身細(xì)胞,因相應(yīng)MHCⅠ類分子有所變化(有人稱“喪失自我”;實(shí)際情況較復(fù)雜,如NK細(xì)胞也有識(shí)別MHCⅠ類分子的活化受體),無法啟動(dòng)抑制信號(hào),從而形成自然殺傷效應(yīng)。

目前已了解到,雙重受體模式是調(diào)控免疫應(yīng)答或耐受的普遍機(jī)制。如已發(fā)現(xiàn)在效應(yīng)性T細(xì)胞也可見到有關(guān)抑制與活化受體[3,4],有關(guān)受體對(duì)γ δT細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)也起關(guān)鍵作用[5,6]。最近發(fā)現(xiàn)抗原提呈細(xì)胞在識(shí)別損傷相關(guān)模式分子(Damage associated molecular patterns,DAMP)時(shí)也存在雙重受體模式調(diào)控,如樹突狀細(xì)胞(DC)表面的CD24可結(jié)合重要的DAMP并發(fā)揮免疫抑制或干擾效應(yīng),臨床上已觀察到CD24基因變異確可影響一些自身免疫病的發(fā)生,如可增加個(gè)體對(duì)多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病的易感性[7]。

2.2雙重識(shí)別模式(Dual recognition pattern) T細(xì)胞識(shí)別時(shí),TCR抗原識(shí)別位點(diǎn)與MHC分子肽結(jié)合域間并不存在特異的區(qū)別自己與非己的結(jié)構(gòu)[8],但由TCR與CD4或CD8組成一個(gè)復(fù)合受體共同識(shí)別抗原肽-MHC復(fù)合物(pMHC)也可形成雙重識(shí)別。近年來有人觀察到TCR對(duì)同型MHC和異型MHC形成的pMHC有不同的識(shí)別策略,其結(jié)合的軸角度不同[9]。而且有實(shí)驗(yàn)證據(jù)顯示,在免疫突觸中存在一種特殊的雙體識(shí)別模式,CD4分子可作為聯(lián)結(jié)成分使兩對(duì)TCR-pMHC偶聯(lián)起來,而不是作為TCR的輔助受體共同結(jié)合同一個(gè)pMHC[10],這類似于同類生物學(xué)受體寡聚化活化的典型情況[11],表明T細(xì)胞識(shí)別可能有區(qū)分不同MHC分子特殊的生理意義：陽性選擇賦予了克隆T細(xì)胞對(duì)一種MHC分子的同型(“自己”)識(shí)別特性,而視其他MHC分子識(shí)別時(shí)為異型(“非己”)識(shí)別,即克隆T細(xì)胞具備雙重識(shí)別模式[12]。由于聯(lián)(雙)體識(shí)別是免疫有關(guān)受體活化的基本模式,這提示單一克隆T細(xì)胞能通過同型(單體)識(shí)別和異型(雙體)識(shí)別的不同機(jī)制區(qū)分“自己/非己”(圖1)。這兩者可能分別對(duì)應(yīng)外周的克隆無能和克隆活化應(yīng)

答[13]。

免疫細(xì)胞識(shí)別的雙重模式假說,與生理學(xué)中機(jī)體控制各種功能的一般規(guī)律吻合,在對(duì)進(jìn)一步認(rèn)識(shí)機(jī)體免疫調(diào)控方面有重要意義,并可助于理解某些藥物對(duì)免疫的雙相調(diào)節(jié)作用。

圖1 CD4+T細(xì)胞識(shí)別pMHC的雙重識(shí)別模式示意圖Fig.1 CD4+T cell recognition pMHC diagram of the dual recognition model

3 自身免疫調(diào)控的意義

就目前了解而言,參與有關(guān)免疫調(diào)控雙重識(shí)別的關(guān)鍵分子是自身成分,主要涉及兩類分子：一類為個(gè)體標(biāo)記性的免疫關(guān)鍵分子—MHC分子,其中MHCⅠ類分子(包括一些非經(jīng)典MHCⅠ類分子)最重要,另一類是損傷相關(guān)模式分子(Damage associated molecular patterns,DAMP)。此可賦予免疫應(yīng)答調(diào)控具有區(qū)分自我與非我的特質(zhì),有重大的生理學(xué)意義。

3.1MHCⅠ類分子對(duì)自身免疫的調(diào)控 MHCⅠ類分子是個(gè)體內(nèi)最具普遍性的自身細(xì)胞標(biāo)志分子,在對(duì)MHCⅠ類分子(涉及非典型Ⅰ類分子)識(shí)別基礎(chǔ)上調(diào)控自身免疫也是進(jìn)化最合理的選擇。目前研究表明,除 NK細(xì)胞外,γ δT細(xì)胞和細(xì)胞毒性 T細(xì)胞(CT L)均有MHCⅠ類分子有關(guān)抑制性受體的表達(dá),表明MHCⅠ類分子是參與對(duì)自身免疫調(diào)控的重要因素。

需特別指出的還有CD8+Treg細(xì)胞的調(diào)節(jié)。抑制性CD8+T細(xì)胞的概念早已被提出,但直到十幾年前才在實(shí)驗(yàn)性自身免疫病模型的有關(guān)研究中有所明確。目前公認(rèn)的抑制性CD8+T細(xì)胞為CD8+Treg細(xì)胞,它是由活化的CD4+T細(xì)胞誘導(dǎo)形成[14]。已了解到的機(jī)制是：由抗原刺激活化的CD4+T細(xì)胞表達(dá)多種活化蛋白,涉及非經(jīng)典的MHCⅠ類分子(人類的HLA-E)的短時(shí)程表達(dá),CD8+T細(xì)胞識(shí)別 HLA-E提呈抗原肽而形成CD8+Treg細(xì)胞,可在再次對(duì)有關(guān)抗原應(yīng)答時(shí)抑制CD4+T細(xì)胞的活化。一般認(rèn)為,HLA-E主要提呈自身抗原肽,故CD8+Treg細(xì)胞僅在抑制/調(diào)節(jié)自身免疫反應(yīng)方面有重要意義,并可能是維持外周自身耐受的一種重要機(jī)制。

3.2損傷相關(guān)模式分子對(duì)自身免疫的調(diào)控 損傷相關(guān)模式分子(DAMP)是機(jī)體組織損傷時(shí)產(chǎn)生的可被模式識(shí)別受體(Pattern recognition receptor,PRR)識(shí)別的自身成分,主要有高遷移率B1族蛋白(High mobility group protein box1,HMG B1)和熱休克蛋白(HSP70,HSP90)等。已發(fā)現(xiàn)APC在攝取處理DAMP時(shí)可有上調(diào)CD80/86、CD40等分子的現(xiàn)象,但通常這并不導(dǎo)致針對(duì)DAMP的后續(xù)免疫應(yīng)答或理論上難以避免的級(jí)聯(lián)自身免疫損傷,表明至少DAMP有抑制或調(diào)節(jié)自身免疫的機(jī)制。目前對(duì)有關(guān)作用途徑已有一些了解,這里以樹突狀細(xì)胞(DC)為例進(jìn)行簡(jiǎn)介。

DC是體內(nèi)唯一能誘導(dǎo)初始 T細(xì)胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答的細(xì)胞,同時(shí)也可誘導(dǎo)形成免疫耐受。曾有人提出其誘導(dǎo)耐受可能與DC缺少或低表達(dá)CD80/86等協(xié)同刺激(第二信號(hào))分子有關(guān),但也有研究表明可能并非如此簡(jiǎn)單。如DC接觸自身抗原有 IL-10產(chǎn)量的明顯增高,在形成有關(guān)免疫耐受或誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞形成方面有重要意義。最近的有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)了一種可能的機(jī)制[15]：DC表面有CD24表達(dá),它可結(jié)合重要的DAMP,并借助與細(xì)胞表面的具有膜內(nèi)ITIM基序的分子(Siglec-G)結(jié)合,可介導(dǎo)抑制性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。這有利于防止由抗感染免疫效應(yīng)造成損傷后出現(xiàn)的自身抗原引起繼發(fā)自身適應(yīng)性免疫應(yīng)答的發(fā)生,提示DAMP識(shí)別的抑制性途徑可能也是調(diào)控自身免疫的一種普遍機(jī)制。

4 簡(jiǎn)要討論

機(jī)體內(nèi)具有自身反應(yīng)性的細(xì)胞是淋巴細(xì)胞,各種T、B細(xì)胞和NK細(xì)胞均可參與自身免疫。自身免疫功能不僅奠定了免疫系統(tǒng)在維持自身穩(wěn)定方面的基礎(chǔ),而且使免疫系統(tǒng)有別于天然防御系統(tǒng)。應(yīng)該明確自身免疫調(diào)控是免疫功能的基本特性,對(duì)其進(jìn)行深入研究有著重大的理論和實(shí)際意義。

盡管很多免疫現(xiàn)象已提示自身免疫可能是免疫系統(tǒng)最原始的功能,但由于傳統(tǒng)的影響,人們習(xí)慣把免疫應(yīng)答與對(duì)病原生物的識(shí)別與攻擊相聯(lián)系,這不僅極大地影響了對(duì)自身免疫意義與作用的認(rèn)識(shí),而且也嚴(yán)重干擾了對(duì)大量免疫現(xiàn)象的解讀。有跡象表明,自身免疫是免疫系統(tǒng)的原始功能,可能在調(diào)控機(jī)體階段(變態(tài))發(fā)育中有意義[16-18],這里提出自身免疫的調(diào)控問題,并非只是為了強(qiáng)調(diào)有關(guān)研究的新進(jìn)展,而主要是希望能有助于轉(zhuǎn)換視角,開闊思路,更全面而深刻地理解相關(guān)免疫現(xiàn)象,包括有關(guān)疾病及其病理,以便建立新的途徑或療法,更好地控制移植免疫排斥和自身免疫病等。

1 Nossal GJ V.Negative selection of lymphocytes[J].Cell,1994;76：229-239.

2 Sakaguchi S.Naturally arising Foxp3-expressing CD25+CD4+regulatory T cells in immunological tolerance to self and non-self[J].Nature Immunology,2005;6：345-352.

3 Junevik K,Wwelenius O,Hasselblom Set al.The expression of NK cell inhibitory receptors on cytotoxic T cells in B-cell chronic lymphocytic leukaemia(B-CLL)[J].Ann Hematol,2007;86(2)：89-94.

4 Guma M,Busch L K,Salazar-Fontana L Iet al.The CD94/NKG2C killer lectin-like receptor constitutes an alternative activation pathwayfor a subset of CD8+T cells[J].Eur J Immuol,2005;35(7)：2071-2080.

5 Rothenfusser S,Buchwald A,K ock Set al.Missing HLA class I expression on Daudi cells unveils cytotoxic and proliferative responses of human gammadelta T lymphocytes[J].Cell Immuol,2002;215(1)：32-44.

6 Poqqi A,Contini P,Catellani Set al.Regulation of gammadelta T cell survival by soluble HLA-I：involvement of CD8 and activating killer Iglike receptors[J].Eur Immunol,2005;35：2670-2678.

7 Bianchi M E,Manfrsdi A A.Danger in and out[J].Science,2009;323：1683-1684.

8 Van Regenmortel M H.Biological complexity emerges from the ashes of genetic reductionism[J].J Mol Recognit,2004;17：145-148.

9 Colf L A,Bankovich AJ,Hanick N Aet al.How a single T Cell receptor recognizes both self and foreign MHC[J].Cell,2007;129：135-146.

10 Li Q J,Dinner A R,Qi Set al.CD4 enhances T cell sensitivity to antigen by coordinatingLvk accumulation at the immunological synapse[J].Nat Immunol,2004;5(8)：791-799.

11 Hailman E,Allen P M.Self help for T cells[J].Nat Immunol,2004;5(8)：780-781.

12 Liu YM,Luo J,Chen D.A single clone of T cells may identify‘self’from‘non-self’through different recognition mechanisms[J].Frontiers in Biosceince,2008;13：1062-1063.

13 羅 晶,劉燕明.T細(xì)胞識(shí)別中復(fù)雜現(xiàn)象的新解讀[J].中國科技論文在線精品論文,2008;1(15)：1662-1667.

14 Linrong L,Cantor H.Generation and regulation of CD8+regulatory T dells[J],Cel Mol Immunol,2008;5：401-406.

15 Chen G-Y,TangJ,Zhen Pet al.CD24 and Siglec-10 selectively repress tissue damage-induced immune responses[J].Science,2009;323：1722-1725.

16 劉燕明.免疫系統(tǒng)的原始功能[J].免疫學(xué)雜志,1995;11(1)：61-64.

17 劉燕明,羅 晶.T細(xì)胞識(shí)別譜與獲得性免疫[J].現(xiàn)代免疫學(xué),2009;29(3)：185-189.

18 Salter-Cid L,Flajnik M F.Evolution and developmental regulation of the histocompatability complex[J].Crit Rev Immunol,1995;15：31275-31278.