早期微量喂養(yǎng)改善極低出生體重兒宮外生長(zhǎng)與預(yù)后的半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

吉山寶 陳桃英 賁曉明

部分早產(chǎn)兒不能行腸內(nèi)喂養(yǎng)而需要長(zhǎng)時(shí)間的靜脈營(yíng)養(yǎng)支持治療。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體研究均表明長(zhǎng)期缺乏腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)會(huì)導(dǎo)致胃腸道結(jié)構(gòu)紊亂和功能喪失，如腸黏膜纖毛縮短,DNA丟失,蛋白質(zhì)含量和酶活性降低[1]。有研究表明，大鼠禁食3 d后即發(fā)生腸萎縮[2]。隨著腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的恢復(fù)，胃腸道的萎縮和功能紊亂可逐漸恢復(fù)[3]。

微量喂養(yǎng)即少量腸內(nèi)喂養(yǎng)、早期腸道刺激和早期低熱量喂養(yǎng)，喂養(yǎng)量一般為12～24 mL·kg-1·d-1[4]，是近年提出的新觀念，臨床上可糾正因缺乏腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)而導(dǎo)致的不良反應(yīng)。為患病新生兒提供少量的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，對(duì)胃腸道形成刺激而對(duì)原發(fā)疾病無(wú)明顯不良影響。目前已有多項(xiàng)RCT研究評(píng)估了微量喂養(yǎng)的預(yù)后，部分研究認(rèn)為微量喂養(yǎng)能夠顯著改善早產(chǎn)兒的喂養(yǎng)耐受情況、肝功能、代謝相關(guān)性骨病和體重增長(zhǎng)情況，并可縮短平均住院時(shí)間[5～7]。

早期微量喂養(yǎng)目前在中國(guó)已逐漸開(kāi)展，本研究的目的在于通過(guò)前瞻性設(shè)計(jì)的對(duì)照試驗(yàn)觀察早期微量喂養(yǎng)對(duì)極低出生體重兒(VLBWI)生后6周宮外生長(zhǎng)狀況的影響，為VLBWI早期微量喂養(yǎng)提供依據(jù)。

1 方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①NICU收治的早產(chǎn)兒；②出生體重<1 500 g；③日齡<72 h；④有呼吸窘迫綜合征需機(jī)械通氣>48 h；⑤尚未開(kāi)始腸內(nèi)喂養(yǎng)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 嚴(yán)重胃腸道疾病、先天性胃腸道畸形及有外科手術(shù)史者。

1.3 分組 納入對(duì)象根據(jù)單雙病床號(hào)分為早期微量喂養(yǎng)組和對(duì)照組。

1.4 干預(yù)措施 早期微量喂養(yǎng)組進(jìn)行靜脈營(yíng)養(yǎng)同時(shí)，微量喂養(yǎng)自生后第3天開(kāi)始，出生體重<1 000 g的早產(chǎn)兒予0.5 mL·h-1，出生體重≥1 000 g者予1 mL·h-1，直至輔助通氣結(jié)束。之后腸內(nèi)喂養(yǎng)量自1 mL·h-1開(kāi)始漸增至過(guò)渡為完全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，增加速度取決于患兒的耐受情況，一般情況下每8～12 h增加1 mL。

對(duì)照組在輔助通氣期間僅予靜脈營(yíng)養(yǎng)，通氣結(jié)束后腸內(nèi)喂養(yǎng)量自1 mL·h-1開(kāi)始，具體方案同早期微量喂養(yǎng)組。

兩組VLBWI腸內(nèi)喂養(yǎng)均采用早產(chǎn)兒配方乳喂養(yǎng)，每小時(shí)經(jīng)鼻飼管喂養(yǎng)1次。兩組使用靜脈營(yíng)養(yǎng)液的成分相同，由氨基酸溶液、10%葡萄糖溶液、電解質(zhì)、礦物質(zhì)和微量元素及20%的脂肪乳劑混合配制而成。靜脈營(yíng)養(yǎng)自生后第2天開(kāi)始，并且逐漸加量以滿(mǎn)足生長(zhǎng)發(fā)育的需要。

1.5 觀察指標(biāo) ①一般情況：出生體重、胎齡和新生兒臨床危險(xiǎn)指數(shù)(CRIB)評(píng)分等。②觀察時(shí)點(diǎn)開(kāi)始后6周的總能量攝入量。③生長(zhǎng)指標(biāo)：生后第1天和6周時(shí)兩次測(cè)量體重、頭圍、中臂圍和肱三頭肌皮膚皺褶厚度。④每周經(jīng)股靜脈采血，監(jiān)測(cè)血清總膽紅素、結(jié)合膽紅素、堿性磷酸酶和轉(zhuǎn)氨酶水平，記錄6周內(nèi)的峰值；經(jīng)皮膽紅素水平于生后2周內(nèi)每日監(jiān)測(cè)，記錄總光療時(shí)間。⑤膿毒癥發(fā)生率：血、腦脊液或尿液微生物培養(yǎng)陽(yáng)性的例數(shù)。⑥四肢末梢采血0.2 mL檢測(cè)并記錄CRP>10 mg·L-1的總天數(shù)，輔助通氣期間或懷疑膿毒癥者每日監(jiān)測(cè)1次，余患兒每2天檢測(cè)CRP 1次。⑦喂養(yǎng)耐受情況：過(guò)渡到完全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)(奶量達(dá)到150 mL·kg-1·d-1)和靜脈營(yíng)養(yǎng)的天數(shù)。⑧持續(xù)氣道正壓通氣的天數(shù)、吸氧時(shí)間及住院天數(shù)。⑨喂養(yǎng)相關(guān)并發(fā)癥，包括腹脹、含膽汁的嘔吐物或胃回吸物、血性嘔吐物或胃回吸物、壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)和吸入性肺炎的發(fā)生率。

1.6 知情同意和倫理 本研究經(jīng)無(wú)錫市兒童醫(yī)院和南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)審核同意。鑒于本研究為兩組不同干預(yù)和檢測(cè)項(xiàng)目的對(duì)照觀察，研究前需向患兒監(jiān)護(hù)人描述本研究的目的和實(shí)施過(guò)程，并取得書(shū)面知情同意。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 2007年1月至2009年1月無(wú)錫市兒童醫(yī)院和南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京兒童醫(yī)院NICU符合納入標(biāo)準(zhǔn)的早產(chǎn)兒60例，其中家長(zhǎng)在了解本研究目的和實(shí)施過(guò)程的前提下拒絕參與本研究8例，余52例患兒監(jiān)護(hù)人均簽署書(shū)面知情同意書(shū)參與本研究。未完成觀察時(shí)點(diǎn)主動(dòng)出院9例，分組后發(fā)現(xiàn)消化道畸形3例，研究對(duì)象的納入和排除流程見(jiàn)圖1。早期微量喂養(yǎng)組(18例)，對(duì)照組(22例)入組時(shí)的胎齡、出生體重和CRIB評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

圖1 研究對(duì)象的納入及入組干預(yù)前后排除流程圖

Fig 1 Study participants according to the inclusion and exclusion criteria

表1 兩組早產(chǎn)兒一般情況比較

Notes BW:birth weight; GA:gestational age

2.2 兩組生后6周內(nèi)總能量攝入與生長(zhǎng)水平比較 早期微量喂養(yǎng)組生后6周內(nèi)總能量攝入顯著高于對(duì)照組，平均差異為261.1 kJ·kg-1(6.3 kJ·kg-1·d-1)，P=0.03。早期微量喂養(yǎng)組生后6周時(shí)點(diǎn)體重增長(zhǎng)值顯著高于對(duì)照組，兩組差異為120 g，P=0.02。早期微量喂養(yǎng)組生后6周時(shí)點(diǎn)頭圍增長(zhǎng)值顯著高于對(duì)照組，平均差異為0.6 cm，P=0.04；中臂圍增長(zhǎng)值略高于對(duì)照組，兩組差異為0.30 cm,P=0.48；三頭肌皮膚皺褶厚度增長(zhǎng)值略高于對(duì)照組，平均差異為0.3 mm,P=0.51(表2)。

2.3 兩組肝功能指標(biāo)與細(xì)菌感染比較 兩組患兒生后6周內(nèi)肝功能指標(biāo)與黃疸持續(xù)時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。早期微量喂養(yǎng)組生后6周內(nèi)膿毒癥發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(P=0.03)。血培養(yǎng)：早期微量喂養(yǎng)組凝固酶陰性葡萄球菌5例、腸球菌1例、金黃色葡萄球菌1例、大腸埃希菌1例、溶血性鏈球菌1例及曲霉菌1例；對(duì)照組凝固酶陰性葡萄球菌14例、金黃色葡萄球菌6例。早期微量喂養(yǎng)組CRP陽(yáng)性(>10 mg·L-1)持續(xù)時(shí)間顯著低于對(duì)照組，P<0.05(表3)。

GroupTrophicfeeding(n=18)Control(n=22)Energyintake/kJ·kg-1·d-1387.0±70.3380.7±85.41)Weight/g1830±3521710±4032)Circumferenceincrease/cm2.2±0.41.6±0.43)Mid-armcircumferenceincrease/cm1.55±0.151.25±0.284)Tricepsskinfoldthicknessincrease/mm2.5±0.52.2±0.75)

Notes 1)t=2.38,P=0.03;2)t=2.43,P=0.02;3)t=2.32,P=0.04;4)t=0.71,P=0.48;5)t=0.06,P=0.51

GroupTrophicfeeding(n=18)Control(n=22)PMaximumserumconjugatedbilirubinlevel/μmol·L-129±631±60.5Maximumserumtotalbilirubinlevel/μmol·L-1220±14211±210.4MaximumserumALPlevel/U·L-1960±131911±1430.6Maximumserumalaninetransaminaselevel/U·L-130±546±80.3Durationofjaundice/d34±832±80.5Cultureconfirmedsepsis(n)10200.03CRP>10mg·L-1/d2.2±1.24.5±1.7<0.05

2.4 兩組靜脈營(yíng)養(yǎng)與喂養(yǎng)耐受比較 早期微量喂養(yǎng)組需要靜脈營(yíng)養(yǎng)的時(shí)間和過(guò)渡到完全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的時(shí)間均顯著少于對(duì)照組，P均為0.033(表4)。

2.5 兩組輔助通氣與住院時(shí)間比較 兩組生后6周內(nèi)輔助通氣時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P=0.4。早期微量喂養(yǎng)組需氧時(shí)間和平均住院時(shí)間均顯著少于對(duì)照組，P分別為0.02和0.03(表4)。

2.6 兩組喂養(yǎng)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率比較 早期微量喂養(yǎng)組生后6周內(nèi)各種喂養(yǎng)相關(guān)并發(fā)癥(腹脹、嘔吐、NEC及吸入性肺炎)的發(fā)生率與對(duì)照組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P均>0.05(表5)。

GroupTrophicfeeding(n=18)Control(n=22)PParenteralnutrition/d21.3±4.331.8±7.80.03Timetofullenteralfeed-ing/d23.6±2.435.6±6.40.03Assistedventilation/d13.9±3.119.8±7.60.4Supplementaloxygen/d24.5±5.246.0±17.00.02Durationofhospitalization/d68.3±6.590.8±18.20.03

表5 兩組生后6周內(nèi)各種喂養(yǎng)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率比較(n)

Tab 5 Comparison of feeding associated complications within 6 weeks after birth between two groups(n)

GroupTrophicfeeding(n=18)Control(n=22)χ2PAbdominaldistension640.280.30Bilestainedgastricvom-its16150.120.15Bloodstainedgastricvomits260.210.26Necrotisingenterocolitis120.681.0Aspirationpneumonia00--

3 討論

本研究采用單雙病床號(hào)進(jìn)行分組，為半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，存在一定的病例選擇偏倚；盡管兩組出生體重差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.06)，但對(duì)照組出生體重要高于早期微量喂養(yǎng)組；兩組干預(yù)后分別有4和5例未完成觀察時(shí)間的指標(biāo)主動(dòng)出院，可能會(huì)對(duì)本研究結(jié)果有一定影響。

近年來(lái)有越來(lái)越多的低出生體重兒(ELBWI)采用微量喂養(yǎng)，研究發(fā)現(xiàn)，早期微量喂養(yǎng)有利于早產(chǎn)兒胃腸道血流的供應(yīng)，刺激血清胃腸激素水平，促進(jìn)胃電活動(dòng)和胃腸動(dòng)力[7]。本研究結(jié)果顯示，早期微量喂養(yǎng)組的總能量攝入和多個(gè)生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)均顯著高于對(duì)照組。兩組肝功能指標(biāo)和光療時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與胡顰等[8]的研究結(jié)果一致。早期微量喂養(yǎng)能夠減少VLBWI對(duì)靜脈營(yíng)養(yǎng)的需求和縮短過(guò)渡到完全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的時(shí)間，早期微量喂養(yǎng)組靜脈營(yíng)養(yǎng)時(shí)間較對(duì)照組平均減少9 d，與既往的研究結(jié)論一致[4]。早期靜脈營(yíng)養(yǎng)的VLBWI易發(fā)生膿毒癥，一方面是由于其對(duì)免疫功能的干擾作用，另外是由于靜脈內(nèi)套管成為潛在的細(xì)菌繁殖及侵入處[9]。本研究早期微量喂養(yǎng)組膿毒癥的發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，與文獻(xiàn)報(bào)道較為一致。

本研究證實(shí)早期微量喂養(yǎng)相關(guān)的并發(fā)癥如NEC的發(fā)生率與對(duì)照組接近，與Mclure等[10]的研究結(jié)果一致。但也有研究認(rèn)為早期微量喂養(yǎng)持續(xù)時(shí)間及加量速度可能是早產(chǎn)兒發(fā)生NEC的危險(xiǎn)因素[11]。本研究結(jié)果顯示，早期微量喂養(yǎng)的VLBWI似乎更易發(fā)生某些胃腸道并發(fā)癥，如腹脹、含膽汁的嘔吐物或殘留物等，但發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，鑒于納入樣本量較小，檢驗(yàn)效能較低，明確結(jié)論有待進(jìn)一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)，早期微量喂養(yǎng)的VLBWI需氧天數(shù)較少，可能與乳汁中含有的有利于肺發(fā)育的成分有關(guān)，具體原因有待進(jìn)一步研究。早期微量喂養(yǎng)對(duì)多種臨床轉(zhuǎn)歸的影響可能是多種機(jī)制共同作用的結(jié)果[10]，可能的機(jī)制包括：能量攝入增加；乳汁中含有營(yíng)養(yǎng)胃腸道的物質(zhì)，如谷氨酸鹽、精氨酸及胰島素樣生長(zhǎng)因子；胃腸道動(dòng)力作用；腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)激素釋放等[12]。

總之，早期微量喂養(yǎng)可幫助VLBWI更早和更快的建立全腸道營(yíng)養(yǎng)，縮短腸道外營(yíng)養(yǎng)使用時(shí)間，并減少并發(fā)癥，可能有利于VLBWI疾病康復(fù)和促進(jìn)生長(zhǎng)的作用。

本研究的不足之處和局限性：①納入的樣本量較少，明確結(jié)論有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究明確；②研究周期較短，出院后未進(jìn)行隨訪(fǎng)，僅限于近期預(yù)后的判斷。

[1]Lapillonne A, Campeotto F, Dupont C. Trophic feeding and maturation of the gastrointestinal tract of the preterm infant.J Gynecol Obstet Biol Reprod, 2004,33 (1):127-128

[2]Shao XM(邵肖梅).Characteristics of digestive system and way of feeding in premature infants.Chinese Journal of Practical Pediatrics(中國(guó)實(shí)用兒科雜志)，2000，15(2)：716-718

[3]Neu J. Gastrointestinal maturation and feeding. Semin Perinatol, 2006, 30(2):77-80

[4]Mclure RJ. Trophic feeding of the preterm infant. Acta Paediatrs Uppl, 2001,90 (436):19-21

[5]Mishra S, Aqarwal R, Jeevasankar M, et al. Minimal enteral nutrition. Indian J Pediatr,2008, 75(3):267-269

[6]Tyson JE, Kennedy KA. Trophic feedings for parenterally fed infants. Cochrane Datahase Cyst Rev, 2005, 20(3):CD000504

[7]Zhao Y(趙宇)，Qi JM，Ding GF.Clinical observation of the early enteral feeding in very low birth weight.J Clin Pediatr(臨床兒科雜志)，2007，25(3)：193-197

[8]Hu P(胡顰)，Wang DD.早產(chǎn)兒早期喂養(yǎng)重要性的臨床觀察.Chinese Journal of Neonatology (中國(guó)新生兒科雜志),2008,23(2)：107-108

[9]Chawla D, Thukral A, Aqarwal R, et al. Parenteral nutrition. Indian J Pediatr,2008,75 (4):377-383

[10]Mclure RJ, Newell SJ. Randomised controlled study of clinical outcome following trophic feeding. Arch Dis Child Fetal Neonatal,2000,82(1):29-33

[11]Henderson G, Craiq S, Brocklehurst P,et al. Enteral feeding regimens and necrotising enterocolitis in preterm infants:a multicentre case-control study. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2009, 94(2):120-123

[12]Yang HZ(楊華姿)，Huang DM，Guo JH,et al.Blood gastrin concentration and development of gastrointestinal function in premature infants .Chinese Journal of Practical Pediatrics(中國(guó)實(shí)用兒科雜志)，2001，16(10)：607-609