兒童哮喘的管理和治療的熱點問題

PeterVanAsperen 教授江載芳 教授申昆玲 教授向莉 副教授

申昆玲教授 支氣管哮喘是目前兒童慢性呼吸系統(tǒng)疾病中患病率最高的病種之一，流行病學調查顯示在世界許多國家和地區(qū)兒童哮喘患病率均呈逐年增高趨勢。中國大陸在2000年的流行病學調查數(shù)據(jù)顯示，兒童哮喘累積患病率為0.25%～4.63%(平均1.97%)，相比于1990年的累積患病率0.11%～2.03%(平均1.00%)而言，平均上升了64.8%。

2008年10月，《中華兒科雜志》發(fā)表了最新修訂的中國兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(簡稱中國指南)，該指南是在中國2003年修訂的兒童支氣管哮喘防治常規(guī)(試行)的基礎上，參照近年國內外發(fā)表的哮喘防治指南和相關的循證醫(yī)學證據(jù)，并結合中國兒科臨床實踐的特點重新修訂，對中國兒童哮喘的治療和管理提出了最新的指導性建議。

我們非常榮幸地邀請到Asperen教授參加由《中國循證兒科雜志》編輯部組織的有關兒童哮喘治療和管理熱點問題的專家對談，重點將圍繞兒童哮喘藥物治療的循證醫(yī)學證據(jù)進行討論。

江載芳教授 在哮喘患兒中進行的大樣本RCT研究較少，目前有關兒童哮喘治療的建議有很多來源于成年人或青少年以及年長患兒的研究，由于兒童哮喘與喘息性疾病的病理生理特點和臨床特征隨著年齡增長有很大的可變性，因此需要獲得更多有關兒童哮喘的循證醫(yī)學證據(jù)，來指導這一特殊年齡組人群的哮喘治療，尤其是小年齡哮喘患兒的治療。

評估哮喘病情嚴重程度是確定治療方案的前提。根據(jù)全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA)2006年修訂的指南內容，中國指南也進行了相應的修訂，其中對哮喘病情嚴重程度分級進行了調整，尤其對患兒在治療后病情控制水平上進行分級，對于哮喘控制治療方案的調整是很重要的，目前臨床實踐也是按照哮喘控制評估進行治療方案的調整。Asperen教授，對于應用這種新的方法來評估哮喘病情的嚴重程度，應該把握哪些關鍵點？

Asperen教授 一方面是哮喘患兒病情嚴重程度的分級，另一方面要評估間歇期病情的嚴重程度。在哮喘急性發(fā)作期，根據(jù)發(fā)作癥狀和體征的嚴重程度，可分為輕、中、重度和危及生命的哮喘急性發(fā)作。在評估急性發(fā)作期嚴重程度時，要注意兩個問題：一是肺功能檢查對于評估急性哮喘發(fā)作時嚴重程度的作用是有限的，這是由于受到兒童年齡小和用力呼氣配合程度差的影響，不容易得到可靠的肺功能檢查結果；二是急性發(fā)作期的嚴重程度和病情間歇期的嚴重程度之間無相關性，因此不應該將急性期嚴重程度作為預防性治療的依據(jù)。

江載芳教授 對于您提到的肺功能檢查在臨床應用的情況，在5歲以下患兒，要獲得客觀反映氣流受限的肺功能指標的確不易做到，尤其是最大用力呼氣流量容積曲線(MEFV)的測定方式不易被小年齡患兒掌握。北京兒童醫(yī)院肺功能室已應用脈沖振蕩(IOS)肺功能檢測方法來測定氣道阻力，只需患兒采用正常潮氣呼吸的方式來配合測定即可，對于不能掌握MEFV測定方法的小年齡患兒(如3～6歲)，是一種選擇。

向 莉副教授 IOS肺功能測定技術現(xiàn)在主要應用于不能配合MEFV測定方法的小年齡患兒，對于部分哮喘急性發(fā)作期的年長患兒，為了減少MEFV測定方法所帶來的不適，也采用IOS肺功能檢測方法來測定氣道阻力。北京兒童醫(yī)院曾對88例哮喘患兒進行了兩種方法的測定和比較，發(fā)現(xiàn)IOS肺功能檢測方法檢測的外周彈性阻力(X5)和外周阻力指標(Rp)與MEFV各通氣功能指標間呈顯著的負相關，同時發(fā)現(xiàn)哮喘急性發(fā)作期患兒X5和Rp顯著高于非急性發(fā)作期和緩解期患兒。國內有研究應用IOS肺功能檢測方法進行支氣管舒張試驗，發(fā)現(xiàn)以IOS參數(shù)的氣道總阻力(Zrs、R5)下降≥20%，X5下降≥30%作為支氣管舒張試驗陽性有較高的敏感度和特異度。

Asperen教授 是的，一些新的肺功能檢測技術已應用于兒科臨床，但還需要更多的臨床研究證據(jù)來證實這些技術的適用性。

對于病情處于間歇期(非急性發(fā)作期)的哮喘嚴重程度的評估，澳大利亞悉尼大學WESTMEAD兒童醫(yī)院呼吸科應用澳大利亞哮喘管理指南建議的評估標準，將其分為偶發(fā)間歇性發(fā)作、頻發(fā)間歇性發(fā)作、輕度持續(xù)性發(fā)作、中度持續(xù)性發(fā)作和重度持續(xù)性發(fā)作5個級別。間歇性和持續(xù)性發(fā)作間的界定是以在兩次哮喘發(fā)作(或者哮喘惡化)之間是否仍然出現(xiàn)日間和夜間癥狀來劃分，如果在兩次哮喘惡化間沒有任何癥狀的臨床表型視為間歇性發(fā)作，如果在哮喘惡化的間期仍有日間和(或)夜間癥狀的臨床表型則為持續(xù)性哮喘。間歇性發(fā)作又進一步分為偶發(fā)間歇性發(fā)作和頻發(fā)間歇性發(fā)作，如哮喘急性發(fā)作癥狀輕微而短暫，并且發(fā)生的頻率為每4～6周1次，屬偶發(fā)間歇性發(fā)作；如哮喘急性發(fā)作的頻率為1個月>2次，則評估為頻發(fā)間歇性發(fā)作。輕、中和重度持續(xù)性哮喘發(fā)作的區(qū)分是根據(jù)哮喘急性加重時對活動和睡眠的影響程度以及急性加重間期日間、夜間癥狀的頻率作為評估依據(jù)。病情間歇期哮喘嚴重程度的分級評估標準不僅是制定哮喘分級治療方案的依據(jù)，也可以作為評估哮喘控制狀況的標準。

申昆玲教授 正如江教授所言，兒童哮喘在其自然病程表現(xiàn)上隨著年齡的增長具有很大的可變性，尤其是肺功能檢查和檢測其他哮喘炎癥指標都很困難，因此，排除其他原因所致反復喘息的鑒別診斷和哮喘診斷性治療的應用在年幼哮喘患兒的診斷中非常重要。

中國指南中有關哮喘急性發(fā)作期嚴重程度的分類與Asperen教授提到的基本相同，所不同的是在澳大利亞哮喘管理指南中，非急性發(fā)作期的間歇性發(fā)作被細分為偶發(fā)和頻發(fā)兩個級別，中國指南中對間歇性發(fā)作不做細化。將間歇性發(fā)作的哮喘細化分級的好處可能是對于確定間歇性發(fā)作患兒中的哪些類型需要預防性治療有了明確的界定，如是頻發(fā)間歇性發(fā)作患兒就要考慮預防性治療，而偶發(fā)間歇性發(fā)作患兒僅需緩解癥狀的治療。從規(guī)范間歇性發(fā)作患兒是否需要應用控制類藥物治療的角度考慮，這種分級方法值得借鑒。

另外，對于肺功能指標在非急性發(fā)作期哮喘嚴重程度分級中的作用，兩個國家專業(yè)醫(yī)師的認識角度可能有所不同。澳大利亞哮喘管理指南中，間歇期哮喘嚴重程度的5個級別主要以癥狀發(fā)生的頻率和活動受限程度作為評估指標，并不一定強調需要將肺功能指標作為判定標準。但在中國指南中，在未經(jīng)規(guī)范治療的初診哮喘患兒嚴重程度的4個分級中，對于5歲以上患兒肺功能狀況所處的范圍進行了界定，并指出患兒只要具有某級嚴重程度的任一項特點，就將其列為該級別。雖然兒童肺功能與哮喘嚴重程度相關性的程度受到兒童用力呼吸配合因素的影響，但是對于年長患兒，判斷氣流受限程度的唯一客觀指標為肺功能，在應用這個指標時，應結合臨床情況綜合考慮，合理應用肺功能指標對于制定治療方案也很重要。

江載芳教授 有關兒童哮喘控制治療方案，目前采用的階梯治療方案也大都是源于GINA(2006)修訂的指南，對于不同嚴重程度分級的哮喘采用分級治療方案及定期的監(jiān)測和評估，然后對治療方案進行相應的調整。對于兒童哮喘分級治療方案，請Asperen教授介紹一些澳大利亞的治療指南和循證醫(yī)學證據(jù)。

Asperen教授 根據(jù)澳大利亞哮喘管理指南建議，偶發(fā)間歇性發(fā)作的哮喘患兒僅需在發(fā)作期給予治療，應用短效β2受體激動劑和短期口服糖皮質激素(OCS)治療，也可在最初出現(xiàn)哮喘發(fā)作或上呼吸道感染征象時給予短療程的白三烯受體拮抗劑(LTRAs)治療，以減輕哮喘癥狀。

頻發(fā)間歇性發(fā)作的哮喘患兒可應用規(guī)律的預防性治療，以減少哮喘癥狀，包括LTRAs、色甘酸類或低劑量吸入性糖皮質激素(ICS)，并且通常僅需在冬季應用以上預防性治療方案。有關間歇性哮喘急性發(fā)作時間歇應用OCS的療效，現(xiàn)有的循證醫(yī)學證據(jù)顯示：①因病毒感染誘發(fā)喘息而導致急診就醫(yī)的學齡前患兒，應用OCS無效；②急診哮喘患兒OCS治療3和5 d的療效相似；③對于間歇性急性哮喘發(fā)作的學齡前患兒，家長自行給予OCS治療無效，但對于6～14歲患兒，家長自行給予OCS治療有效；④有關間歇應用ICS 和 LTRAs療效比較的臨床研究顯示，LTRAs和布地奈德治療方案在改善無癥狀天數(shù)和健康照護方面均有效，但布地奈德在降低哮喘嚴重程度方面更加有效。

向 莉副教授 預防性治療中應用的LTRAs和ICS也是我們目前常用的控制治療藥物。那么，當您在選擇ICS控制治療方案時，ICS的劑量和吸入劑的劑型選擇上是如何掌握的呢？

Asperen教授 根據(jù)現(xiàn)有的循證醫(yī)學證據(jù)，澳大利亞兒童哮喘管理指南建議頻發(fā)間歇性和輕度持續(xù)性發(fā)作的哮喘患兒應使用規(guī)律的預防性藥物治療，首選低劑量ICS(通常初始劑量為氟替卡松或丙酸倍氯米松200 μg·d-1，或相當療效的其他ICS如布地奈德400 μg·d-1)，或選用色甘酸類，或LTRAs，當應用色甘酸類或LTRAs治療后未達到哮喘控制，應考慮換用低劑量ICS。中、重度持續(xù)性發(fā)作的哮喘患兒應用ICS預防性治療的初始劑量應采用小劑量，如果哮喘未達到控制，可應用小劑量ICS聯(lián)合一種癥狀控制類的藥物(包括長效β2受體激動劑即LABA、茶堿或LTRAs)，或增加ICS劑量(氟替卡松或丙酸倍氯米松250～500 μg ·d-1或布地奈德600～800 μg·d-1)。

對于吸入裝置的選擇，<4歲患兒建議采用經(jīng)面罩型小容量儲霧罐吸入氣霧劑；～6歲患兒采用經(jīng)口器型儲霧罐吸入氣霧劑，儲霧罐容量可大可??；>6歲患兒選用都保、準納器或autohaler裝置的劑型；>8歲患兒可直接吸入氣霧劑。

向 莉副教授 有關吸入裝置的選擇，在我們的臨床應用中，對于嚴重急性發(fā)作的哮喘患兒和哮喘發(fā)作小年齡患兒，由于受到年齡或病情嚴重程度所致的主動吸入配合依從性較差，采用霧化吸入方法是一種有效的選擇。有些臨床醫(yī)生在預防性維持治療時給予霧化ICS的方式，并且療程較長，Asperen教授對這種治療方案有何評價？

Asperen教授 有關小年齡患兒預防性藥物治療吸入裝置的選擇，建議采用經(jīng)儲霧罐吸入氣霧劑的方法，由于大多數(shù)哮喘患兒采用此法有很好的效果，為了避免ICS的不良反應，不建議長時間應用霧化吸入作為預防性治療。

申昆玲教授 呼吸道病毒感染是誘發(fā)小年齡患兒喘息最為常見的病原，也是慢性哮喘患兒出現(xiàn)急性加重的主要誘發(fā)因素之一。我們在臨床和實驗室的研究也證明RSV感染所致毛細支氣管炎患兒急性期鼻咽分泌物、血和尿中的白三烯水平增高，LTRAs對于病毒誘發(fā)喘息有抑制作用。請Asperen教授介紹一下LTRAs在哮喘治療中的作用以及LTRAs和ICS療效比較的臨床研究結果。

Asperen教授 LTRAs(如孟魯司特)可以作為2～14歲患兒頻發(fā)性間歇或輕度持續(xù)性哮喘發(fā)作預防性治療的單一藥物。一項納入336例6～14 歲哮喘患兒用孟魯司特5 mg·d-1治療8周的雙盲安慰劑對照RCT研究顯示，孟魯司特可改善FEV1、哮喘癥狀以及生活質量；另一項納入689例2～5 歲哮喘患兒用孟魯司特4 mg·d-1治療12周的雙盲安慰劑對照RCT研究顯示,孟魯司特組哮喘控制情況得以改善，表現(xiàn)為癥狀減少和緩解類藥物的需求減少，上述兩項試驗孟魯司特組不良事件發(fā)生率與對照組的差異均無統(tǒng)計學意義。一項納入549例2～5歲間歇性哮喘急性發(fā)作患兒用孟魯司特治療12個月的雙盲安慰劑對照RCT研究顯示，孟魯司特組哮喘急性發(fā)作程度較重的次數(shù)比對照組少，OCS的療程比對照組短。

還有多項臨床研究比較了LTRAs和ICS治療兒童哮喘的療效。一項納入994例6～14歲輕度持續(xù)性發(fā)作哮喘患兒的雙盲RCT研究，兩組分別采用孟魯司特5 mg或氟替卡松100 μg ，每日2次，治療12個月，結果顯示兩組在哮喘癥狀緩解的天數(shù)上差異無統(tǒng)計學意義，但氟替卡松治療組在肺功能改善、生活質量提高和β2受體激動劑應用的需求減少等觀察指標上優(yōu)于孟魯司特治療組。另一項雙盲RCT研究納入了285例6～14歲輕度持續(xù)性發(fā)作哮喘患兒，3組分別予孟魯司特5 mg、氟替卡松100 μg和氟替卡松/沙美特羅，治療48周，結果顯示，療效的排序為氟替卡松 >氟替卡松/沙美特羅> 孟魯司特。另一項開放性試驗納入395例2～8歲間歇性或輕度持續(xù)性發(fā)作哮喘患兒，兩組分別應用孟魯司特4 或5 mg以及布地奈德0.5 mg霧化吸入，治療52周，結果顯示兩組在距首次增加治療的時間或距首次急性發(fā)作程度加重的時間上差異無統(tǒng)計學意義，但布地奈德治療組哮喘急性發(fā)作更少、呼氣峰流速水平更高、醫(yī)患雙方對于療效的評價更好。

江載芳教授 哮喘的控制治療是一個長期的過程，無論是采用何種炎癥控制類藥物用于預防性治療，定期隨訪進行哮喘控制評估和不良反應的關注都很重要。因此，對長期應用藥物治療哮喘患兒的依從性和安全性始終是不應忽視的問題。

有關ICS的不良反應，2006年英國的一項研究報道顯示，應用大劑量ICS的患兒中有1/4～2/3在敏感試驗測試中，顯示到達了腎上腺抑制的實驗室判定標準。在2001年蘇格蘭西部的一家醫(yī)院發(fā)生2例因過量使用氟替卡松導致的嚴重腎上腺皮質功能不全患兒，其中1例5歲女孩因嘔吐1 d就診，后出現(xiàn)進行性意識喪失和驚厥，9 h內死亡；4周后，她7歲哥哥因相同癥狀就診，初始血漿皮質醇水平低于正常水平(225 nmol·L-1)，隨后的腎上腺功能測試顯示對低劑量synacthen表現(xiàn)嚴重受損的皮質醇反應(<30 nmol·L-1)。兄妹倆均接受氟替卡松治療哮喘多年，且劑量高達2 mg·d-1。

Asperen教授 ICS是最有效的預防性治療兒童哮喘的藥物，但是目前尚無證據(jù)表明ICS對兒童哮喘自然病程有影響，ICS對于病毒誘發(fā)喘息的療效尚不確定。有關ICS的不良反應，以氟替卡松為參考，當ICS的劑量超過200 μg 時，藥物的量-效曲線將達到平臺期，再增加藥物劑量療效不再提高，而藥物不良反應發(fā)生率則會增加；當劑量>500 μg時，藥物的不良反應發(fā)生率呈指數(shù)上升。ICS的局部不良反應(如聲音嘶啞和鵝口瘡等)不是主要的問題，潛在的全身不良反應(包括生長抑制、骨代謝和下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制)主要與經(jīng)肺部吸收的藥物劑量有關。

向 莉副教授 澳大利亞近年來隨著LABA的上市，哮喘患兒開始應用LABA進行控制治療。LABA在中國的臨床應用也有類似的情況。除了中、重度慢性持續(xù)性發(fā)作哮喘患兒按照中國指南的建議選用ICS+LABA的聯(lián)合治療方案以外，部分在哮喘急性發(fā)作程度加重或哮喘惡化而就診的患兒，在針對急性發(fā)作迅速緩解癥狀治療的基礎上，可選用ICS+LABA的治療方案，以期獲得更快緩解急性期癥狀的效果，有可能縮短急性期的病程。但對于某些在急性期應用了聯(lián)合治療的患兒，并非提示所有患兒的哮喘嚴重程度一定需要維持在這一治療級別上進行長期的控制治療。因此，基于以上目的，在應用治療方案時應考慮在短期內(2～4周)進行再次評估，以決定進一步個體化的控制治療方案。目前有關LABA在兒童哮喘治療中的作用，有哪些循證醫(yī)學證據(jù)以及潛在問題？

Asperen教授 在兒科應用LABA的臨床研究較為缺乏，對于低劑量ICS治療未達到控制的持續(xù)性發(fā)作哮喘患兒，建議可在ICS治療基礎上加用LABA。

比較ICS和ICS (等劑量) +LABA治療方案療效的Meta分析顯示,在哮喘急性發(fā)作嚴重度、住院天數(shù)、無癥狀天數(shù)、緩解藥的應用、生活質量和不良事件等觀察指標上，兩種治療方案間的差異無統(tǒng)計學意義，但聯(lián)合治療方案可更好地改善FEV1。

比較ICS+LABA和ICS(劑量加倍)治療方案療效的Meta分析顯示，在哮喘急性發(fā)作程度加重和住院天數(shù)等觀察指標上，兩種治療方案間的差異無統(tǒng)計學意義，而聯(lián)合治療方案可更好地改善清晨和晚間呼氣流速峰值(PEF)，并且身高的生長速率高于ICS劑量加倍的治療方案。

應用LABA存在潛在的問題，LABA治療至少持續(xù)3個月(聯(lián)合或不聯(lián)合ICS)療效的Meta分析顯示,LABA增加了住院和死亡的發(fā)生，OR值分別為2.6 (95%CI:1.6～4.3)和3.5(95%CI:1.3～9.3)。其中應用沙美特羅和福莫特羅發(fā)生住院和死亡的OR值分別為1.7(95%CI:1.1～2.7) 和3.2(95%CI:1.7～8.8)，而成人和兒童的OR值分別為2.0(95%CI:1.1～3.9)和3.9(95%CI:1.7～8.8)。

申昆玲教授 看來對于LABA在哮喘患兒治療中的作用，還期待有更多臨床研究來提供循證醫(yī)學的證據(jù)指導治療。運動誘發(fā)支氣管痙攣是哮喘患兒普遍存在的問題，在治療方面，目前有哪些循證醫(yī)學證據(jù)？

Asperen教授 一項雙盲安慰劑對照RCT研究比較了4種治療方案(布地奈德、孟魯司特、布地奈德+孟魯司特和布地奈德+福莫特羅)在6～18歲運動誘發(fā)支氣管痙攣患兒保護性方面的療效，結果顯示每種治療方案均有保護運動誘發(fā)支氣管痙攣的作用，其中孟魯司特與布地奈德+孟魯司特治療方案的療效相當，布地奈德與布地奈德+福莫特羅治療方案相當，但前兩種治療方案的療效優(yōu)于后兩種。

申昆玲教授 從您介紹的該研究可提示LTRAs在治療運動誘發(fā)哮喘方面的優(yōu)勢，并且有多種有效的治療方案可以提供運動誘發(fā)支氣管痙攣的保護，多種治療的選擇有利于在臨床上更加靈活的應用。另外，在臨床上也不乏遇到經(jīng)抗哮喘治療后仍然有反復喘息癥狀的患兒，這些所謂的“難治性哮喘”患兒，應該如何分析，來尋找“難治性哮喘”的原因呢？

Asperen教授 我的建議是從幾個方面來設問并回答：①哮喘的診斷正確嗎?②哮喘的控制評估準確嗎?③患兒治療的依從性是否存在問題?④藥物治療裝置有問題嗎?⑤藥物治療方案能否優(yōu)化? ⑥非藥物干預的各個方面是否能改善?

申昆玲教授 看來診斷、病情嚴重程度和治療依從性評估依然是分析“難治性哮喘”的幾個關鍵點。

再次感謝Asperen教授將澳大利亞兒童哮喘管理指南和當前一些主要的兒童哮喘治療方案的循證醫(yī)學證據(jù)結合起來，為我們展示了目前兒童哮喘治療方面的進展和存在的問題，讓我們了解到澳大利亞哮喘管理指南的實用性，也使我們對哮喘分級的循證治療方案有了更加深入的學習。