羥喜樹堿與卡介苗預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的研究

[摘要]目的探討羥喜樹堿聯(lián)合卡介苗并交替膀胱灌注預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的療效。方法將門診及住院的首發(fā)膀胱癌術(shù)后患者34例用羥喜樹堿聯(lián)合卡介苗并交替進(jìn)行膀胱灌注。結(jié)果所選擇病例均為T1或T2期開放手術(shù)或TURBT術(shù)后患者，其中5例于術(shù)后8～12個月復(fù)發(fā)(14.7％)，元并發(fā)癥發(fā)生。結(jié)論羥喜樹堿聯(lián)合卡介苗并交替膀胱腔內(nèi)灌注預(yù)防淺表膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)療效肯定，毒副反應(yīng)小，有一定的臨床實用價值。

[關(guān)鍵詞]膀胱癌；羥喜樹堿；卡介苗；膀胱灌注；復(fù)發(fā)

[中圖分類號]R737.14 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A [文章編號]1673-9701(2009)15-31-02

我院對1996年3月～2006年3月收治的34例膀胱腫瘤患者應(yīng)用羥喜樹堿聯(lián)合卡介苗并交替膀胱灌注預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)，取得滿意療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

我院1996年3月～2006年3月共治療門診及住院膀胱腫瘤患者34例，其中男30例，女4例。平均年齡61歲，在開放手術(shù)及TURBT術(shù)后，經(jīng)病理證實為膀胱移行細(xì)胞癌T1～T2期，術(shù)后第一年每3個月行尿常規(guī)及膀胱鏡檢查以觀察復(fù)發(fā)情況。所有患者均進(jìn)行隨訪，時間為18～36個月，平均20個月。檢查心肺功能、肝腎功能及血常規(guī)均正常。

1.2 方法

34例患者均采用羥喜樹堿聯(lián)合卡介苗并交替膀胱灌注，羥喜樹堿于術(shù)后1周內(nèi)尿液清亮3天后首次進(jìn)行灌注，將羥喜樹堿5mg稀釋于40mL生理鹽水中，經(jīng)導(dǎo)尿管注入膀胱腔內(nèi)并夾導(dǎo)尿管，每15分鐘轉(zhuǎn)換體位一次(左、右側(cè)臥位，仰、俯臥位)，2h后排出，于術(shù)后第2周(距灌注羥喜樹堿1周后)將卡介苗120mg稀釋于40mL生理鹽水中按上述方法、體位、保留時間行膀胱灌注。兩種藥物相互交替，即隔周1次，各6次，再每月各1次，共2年?？ń槊鐬樘m州生物制品研究所生產(chǎn)，觀察治療前后的全身及局部的毒副作用，如全身不適、體溫變化、尿路刺激癥狀、血尿及局部復(fù)發(fā)情況。

2 結(jié)果

本組34例膀胱保留藥液≥2h，有4例患者在使用卡介苗時由于該藥有一定的刺激作用，在灌注第2次及第3次時未能將藥液保留至2h，后經(jīng)鼓勵患者并說明情況后也能達(dá)到2h，灌注后未發(fā)生其他并發(fā)癥，檢查血常規(guī)及肝腎功能未見異常，所有病例均得到隨訪，隨訪時間18～36個月，平均20個月，29例經(jīng)膀胱鏡檢查未見復(fù)發(fā)，5例于術(shù)后8～12個月復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為14.7％，病理分級II～I(xiàn)II級、T2，其中2例再行TURBT，3例行膀胱部分切除加輸尿管移植術(shù)，并繼續(xù)化療。

3 討論

膀胱癌是常見的惡性腫瘤，在發(fā)達(dá)國家或地區(qū)發(fā)病率較高，國外膀胱腫瘤的發(fā)病率在男性泌尿生殖系腫瘤中僅次于前列腺癌，居第二位，在國內(nèi)占首位。由于各種原因，近年來有增長的趨勢，其好發(fā)年齡在50～70歲，男女之比為4：1，肉眼血尿、膀胱刺激癥是臨床的主要癥狀。由于本病的特點，其術(shù)后的復(fù)發(fā)與術(shù)中腫瘤細(xì)胞的種植或腫瘤多源性的生長特點有關(guān)，尤其是目前腔內(nèi)技術(shù)的發(fā)展，在施行TURBT術(shù)中，往往有較多的腫瘤細(xì)胞脫落而引起膀胱粘膜的局部種植轉(zhuǎn)移。由于膀胱的解剖特點，對膀胱癌的局部治療容易順利完成，所以有效的局部治療防止腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移是臨床治療的重點。

膀胱癌治療目前逐步趨于規(guī)范化，其各種治療方法已廣泛應(yīng)用于臨床，主要包括手術(shù)治療、放射治療及化學(xué)治療，特別是術(shù)后各種化療方案的應(yīng)用，主要是預(yù)防膀胱癌的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，從而提高患者的生存期。膀胱癌與其他癌癥的一個顯著不同點就是術(shù)后容易復(fù)發(fā)，如大部分接受保留膀胱手術(shù)的患者會在2年內(nèi)復(fù)發(fā)，還有學(xué)者認(rèn)為，雖然大多數(shù)淺表性膀胱癌可經(jīng)膀胱部分切除或行TURBT治愈，但術(shù)后3～5年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)60％～90％，且絕大多數(shù)于術(shù)后一年內(nèi)復(fù)發(fā)。因此，降低和預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)是泌尿外科的難題之一。羥喜樹堿為細(xì)胞周期特異性藥物，DNA拓樸異構(gòu)酶I(ToPo-I)抑制劑，作用于s期細(xì)胞，它的作用靶點是ToPo-I，主要影響切開的DNA單鏈的在連接，形成藥物ToPo-I--DNA復(fù)合物，使斷裂的DNA堆積，最終引起腫瘤細(xì)胞的死亡。該藥物給予膀胱癌術(shù)后患者行膀胱腔內(nèi)灌注可對殘余的腫瘤細(xì)胞有殺滅作用，能起到預(yù)防復(fù)發(fā)的良好效果。早在20世紀(jì)60年代就有報道膀胱內(nèi)灌注噻替哌可降低淺表性膀胱癌的術(shù)后復(fù)發(fā)率，并一直沿用至今，此后不間斷有新的藥物推出。理想的膀胱腔內(nèi)局部化療藥物應(yīng)能夠在膀胱粘膜上皮內(nèi)達(dá)到有效的藥物濃度，毒副作用低，全身吸收少，以預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)。卡介苗(BCG)是一種生物制劑，到了20世紀(jì)80年代，在生物一醫(yī)學(xué)倫理指導(dǎo)下生物高科技的支撐下，賦予腫瘤免疫治療(IT)的許多新內(nèi)容，提出了生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(BBM)的新概念，并將它納入生物治療的范疇。BRM是指能夠直接或者間接的修飾宿主一腫瘤的相互關(guān)系，從而改變宿主對腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)應(yīng)答，有利于宿主，而不利于腫瘤細(xì)胞所產(chǎn)生的治療效應(yīng)的物質(zhì)和措施；它主要(非全部)通過機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用，應(yīng)用BRM始于抗癌；臨床應(yīng)用BCG行膀胱腔內(nèi)灌注預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)，其作用機(jī)制：①通過激活的體液免疫反應(yīng)產(chǎn)生大量抗體，直接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。②通過激活的細(xì)胞免疫反應(yīng)產(chǎn)生IL-2和INF等淋巴因子，這些淋巴因子再通過激活體內(nèi)的免疫效應(yīng)細(xì)胞，作用于腫瘤細(xì)胞，使腫瘤細(xì)胞壞死或者發(fā)生凋亡。BCG是生物制劑，定期使用BCG行膀胱腔內(nèi)灌注可起到局部免疫增強作用。因此，美國FDA批準(zhǔn)卡介苗為治療膀胱原位癌和T1病變的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。根據(jù)上述兩藥的理論基礎(chǔ)，兩者聯(lián)合并交替行膀胱腔內(nèi)灌注，可達(dá)到較強的協(xié)同作用，以增強療效、預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，從而改善患者的生活質(zhì)量，提高其生存期。

預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的化療方案，一般多采用長期反復(fù)灌注法，研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后早期使用羥喜樹堿聯(lián)合卡介苗并交替膀胱灌注，對于早期淺表性膀胱癌患者和其他長期多次化療的方法具有相似的療效。本組34例采用羥喜樹堿聯(lián)合卡介苗并交替膀胱灌注，術(shù)后平均隨訪18～36個月，5例于術(shù)后8～12個月復(fù)發(fā)(14.7％)，其中有4例患者在使用卡介苗時由于該藥有一定的尿路刺激癥狀，無發(fā)熱及其他并發(fā)癥的發(fā)生，術(shù)后定期行血液檢查，無骨髓抑制發(fā)生。為使膀胱腔內(nèi)化療藥物保持一定的時間和濃度，灌注前必須排空尿液，使整個藥物在不同的方位都能接觸到膀胱粘膜，以保證藥物的有效性。

根據(jù)本組的隨訪觀察，我們認(rèn)為淺表性膀胱癌術(shù)后早期應(yīng)用羥喜樹堿聯(lián)合卡介苗并交替膀胱灌注對預(yù)防和降低膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)具有良好的療效，使用起來有安全簡便、費用低廉、患者容易接受等優(yōu)點，并可顯著減少化療藥物對全身和局部的毒副作用。由于本組觀察病例不多和隨訪時間有限，長期療效還有待進(jìn)一步觀察。

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(收稿日期：2009—03—11)