卡鉑用于婦科腫瘤致過敏反應(yīng)研究進(jìn)展

尹 聰

（北京市普仁醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京100062）

卡鉑是婦科惡性腫瘤常用的化療藥物之一，尤其是應(yīng)用于卵巢癌。隨著卡鉑的廣泛應(yīng)用，其過敏反應(yīng)的發(fā)生也越來越多的被人們所認(rèn)識(shí)?？ㄣK的過敏反應(yīng)臨床癥狀輕重不一，發(fā)生時(shí)間亦不相同?，F(xiàn)對(duì)卡鉑過敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制、癥狀、預(yù)防及相應(yīng)治療作一綜述。

1 卡鉑過敏反應(yīng)的機(jī)制

過敏反應(yīng)也稱變態(tài)反應(yīng)，因免疫應(yīng)答過強(qiáng)而導(dǎo)致組織損傷。根據(jù)1963年Gell與Coombs按變態(tài)反應(yīng)發(fā)生發(fā)展的近代知識(shí)，提出4型分型法，目前普遍認(rèn)為卡鉑過敏反應(yīng)與IgE介導(dǎo)的Ⅰ型超敏反應(yīng)和特異性致敏效應(yīng)T 細(xì)胞介導(dǎo)的Ⅳ型超敏反應(yīng)有關(guān)。

Ⅰ型超敏反應(yīng)是由IgE介導(dǎo)的，肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放生物活性物質(zhì)參與反應(yīng)，是速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。這些受體的關(guān)聯(lián)觸發(fā)釋放組胺和其它炎性介質(zhì)如前列腺素D2，白三烯C4，白細(xì)胞介素－4、13和腫瘤壞死因子－α［1－2］。這些因子的釋放直接或 （和）與引起過敏反應(yīng)的抗原結(jié)合，導(dǎo)致出現(xiàn)各種過敏癥狀，如瘙癢、皮疹、胸悶等［3］，據(jù)此，推測(cè)卡鉑是一種半抗原，但是機(jī)制尚未被證實(shí)［4］。IgE 介導(dǎo)的卡鉑過敏反應(yīng)的依據(jù)是在鉑金煉油廠通過吸入接觸鉑鹽的工人發(fā)生Ⅰ型超敏反應(yīng)［5］。

Ⅳ型超敏反應(yīng)是抗原致敏的細(xì)胞釋放細(xì)胞因子而發(fā)生的遲發(fā)型過敏反應(yīng)。T 細(xì)胞通過抗原提呈細(xì)胞表面的重要組織復(fù)合體識(shí)別抗原，使各種T 細(xì)胞致敏，釋放細(xì)胞因子，產(chǎn)生紅斑和硬結(jié)［6］。這種反應(yīng)可發(fā)生在完成靜脈給藥的幾小時(shí)或幾天后［3］。

主要通過癥狀的發(fā)生與藥物應(yīng)用的時(shí)間鑒別某種癥狀是Ⅰ型超敏反應(yīng)或是Ⅳ型超敏反應(yīng)。

2 卡鉑過敏反應(yīng)的發(fā)生率及其相關(guān)因素

卡鉑過敏反應(yīng)的總發(fā)生率為11.6%～16%，更多的學(xué)者則認(rèn)為過敏反應(yīng)的發(fā)生率與腫瘤患者應(yīng)用卡鉑療程、過敏史及間隔應(yīng)用卡鉑時(shí)間有關(guān)。

2.1 應(yīng)用療程

有文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生過敏反應(yīng)與應(yīng)用療程顯著相關(guān)。療程≤5周期、6周期、7周期、8周期過敏反應(yīng)的發(fā)生率分別為＜1%、6.5%、7%、19.5%。應(yīng)用卡鉑小于5個(gè)療程的患者過敏反應(yīng)的發(fā)生率很低，且大多為輕微的過敏反應(yīng)。隨著長期應(yīng)用，到第八個(gè)療程時(shí)，過敏反應(yīng)的發(fā)生率會(huì)增高。有學(xué)者認(rèn)為患者可能在應(yīng)用第六周期后激活過敏反應(yīng)，接觸卡鉑第八周期之后，則容易致敏［3，7］。因此，在6個(gè)療程之前對(duì)患者進(jìn)行皮膚測(cè)試確定卡鉑過敏的潛在風(fēng)險(xiǎn)非常有意義。

2.2 過敏史，停藥時(shí)間

有研究認(rèn)為，過敏反應(yīng)的發(fā)生率與藥物過敏史和停藥間隔有關(guān)。A.Gadducci［8］研究了69例卵巢癌復(fù)發(fā)患者再次應(yīng)用卡鉑，有15名（21.7%）患者發(fā)生過敏反應(yīng)，認(rèn)為過敏史與卡鉑停藥間隔時(shí)間是預(yù)測(cè)卡鉑過敏反應(yīng)的獨(dú)立相關(guān)因素，而與年齡、化療方案、卡鉑應(yīng)用累積劑量等則無相關(guān)性。研究認(rèn)為停藥間隔大于23.4個(gè)月患者過敏反應(yīng)發(fā)生率顯著大于停藥間隔小于23.4個(gè)月患者 （P＝0.0132），且間隔時(shí)間越長，其過敏反應(yīng)發(fā)生率越高。＜12月、12～24月、＞24月嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生率分別為6.5%、23.9%、47% （P＝0.091）。Markman M［9］也認(rèn)為卡鉑過敏與藥物過敏史顯著相關(guān)，其研究的53例無藥敏史卵巢癌患者中，卡鉑過敏為19%；而30例有藥敏史患者中，卡鉑過敏為40% （P＜0.05），顯著相關(guān)。

3 卡鉑過敏反應(yīng)的臨床特征

卡鉑過敏反應(yīng)可以是速發(fā)反應(yīng)，也可以延遲反應(yīng)，速發(fā)型反應(yīng)一般表現(xiàn)在輸液5～35min時(shí)，大約一半的患者是在輸入卡鉑幾分鐘內(nèi)發(fā)生過敏反應(yīng)［10］，延遲反應(yīng)可以發(fā)生在給藥后的數(shù)小時(shí)至數(shù)天［3］。

卡鉑過敏反應(yīng)的首次出現(xiàn)可能為輕度的皮疹或瘙癢，有些患者可能發(fā)展為重度過敏反應(yīng)，甚至死亡。輕、中度過敏反應(yīng)有面部潮紅、瘙癢、紅斑疹、紅斑掌、腹部絞痛、輸液手臂水腫、焦慮、腹瀉、面部、喉頭水腫 （可能嚴(yán)重）、風(fēng)疹、麻疹、大汗、感覺異常等；重度過敏反應(yīng)有支氣管痙攣、心絞痛、心動(dòng)過速、呼吸驟停、突然發(fā)作、寒戰(zhàn)、呼吸困難、血壓過低、高血壓、紅皮病、哮鳴音，胸痛等［3，5，11，12］。Common Terminology Criteria of the National Cancer Institute（version 3.0）將卡鉑過敏反應(yīng)按嚴(yán)重程度分為5個(gè)等級(jí)，Ⅰ級(jí)：短暫的面部潮紅或皮疹，發(fā)熱＜38°C；Ⅱ級(jí)：皮疹，面部潮紅，風(fēng)疹，呼吸困難，發(fā)熱≥38°C；Ⅲ級(jí)：支氣管痙攣癥狀，伴或不伴風(fēng)疹，需要腸外用藥 （parenteral medication （s）indicated），水腫／血管神經(jīng)性水腫；Ⅳ級(jí)：血壓過低，過敏性反應(yīng) （anaphylaxis）；Ⅴ級(jí)：死亡。1、2級(jí)屬于輕到中度反應(yīng)，3、4級(jí)屬于重度超敏反應(yīng)［13］。但是遺憾的是，這些過敏反應(yīng)并沒有明確一致的定義［10］，如：血壓升高，應(yīng)該更好的說明其他藥物或者焦慮也會(huì)導(dǎo)致血壓升高，因此，不同的反應(yīng)毒性的定義差異會(huì)影響研究的最終結(jié)果。

4 卡鉑過敏反應(yīng)的預(yù)防

有研究認(rèn)為皮膚試驗(yàn)是一種簡(jiǎn)易方法，可用來預(yù)測(cè)應(yīng)用卡鉑的安全性。根據(jù)皮膚試驗(yàn)的結(jié)果來調(diào)整治療，可以減少反復(fù)接受卡鉑治療病人的過敏發(fā)生率。

皮膚試驗(yàn)方法：受試者皮內(nèi)注射0.02mL 卡鉑注射液 （其中含有100～240μg卡鉑），注射5、15、30min后觀察注射部位皮膚，陽性：注射部位周圍紅斑不小于5mm，若注射部位周圍紅斑大于1cm 則表示強(qiáng)陽性［15］。

Zanotti et al［5］認(rèn)為80%發(fā)生過敏反應(yīng)患者其皮膚試驗(yàn)陽性，若皮膚試驗(yàn)陰性，則認(rèn)為發(fā)生過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)下降7倍。Markman［14］等研究發(fā)現(xiàn)7例皮膚試驗(yàn)陽性患者中6例發(fā)生了過敏反應(yīng)。而Ruth Gomez［15］等研究了54例接受卡鉑化療的患者并對(duì)其進(jìn)行皮膚試驗(yàn)，其中7例 （13%）皮膚試驗(yàn)陽性，47例皮膚試驗(yàn)陰性患者中4例發(fā)生過敏反應(yīng) （即8.5%假陰性率），文獻(xiàn)報(bào)道皮膚試驗(yàn)的假陰性率4%～8.5%。皮膚試驗(yàn)盡管可用來預(yù)測(cè)卡鉑的安全性，但有很高的假陰性率和假陽性率，卡鉑皮膚試驗(yàn)是藥物注入身體局部反應(yīng)性刺激，并不意味著可發(fā)生全身性過敏反應(yīng)，很多皮膚試驗(yàn)陽性的患者未發(fā)生過敏反應(yīng)。且目前的文獻(xiàn)報(bào)道例數(shù)尚少，沒有大樣本研究足以說明其有效性，各研究中沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)來規(guī)定過敏程度的一致性。

為避免過敏反應(yīng)，2012年NCCN 卵巢癌治療指南中特別強(qiáng)調(diào)：化療前醫(yī)務(wù)人員應(yīng)了解患者藥物過敏史和癥狀；對(duì)過敏反應(yīng)有所準(zhǔn)備并掌握搶救技術(shù)；化療前和化療中使用受體拮抗劑和糖皮質(zhì)激素預(yù)防過敏反應(yīng)；化療場(chǎng)所應(yīng)配備心肺復(fù)蘇設(shè)備和常用藥物，并有簡(jiǎn)潔實(shí)用的搶救流程。

5 卡鉑過敏反應(yīng)的治療

過敏反應(yīng)發(fā)生后，通常立刻停止卡鉑輸入，給予生理鹽水靜脈輸注，并應(yīng)用抗組胺藥物和皮質(zhì)激素。有些輕度過敏反應(yīng)，放慢靜脈輸注速度，應(yīng)用卡鉑之前給予皮質(zhì)類固醇藥物且給予組胺H1受體及H2受體拮抗劑即可以消除，但對(duì)于重度過敏反應(yīng)通常無效［16］。

5.1 脫敏療法

對(duì)于卡鉑皮試陽性的患者，在接下來的每個(gè)療程中，給予6h的卡鉑脫敏治療。脫敏治療方案為，共準(zhǔn)備4種濃度的卡鉑溶液，分別含有1／1000、1／100和1／10總劑量的卡鉑，稀釋于150mL 5%葡萄糖溶液中，總量剩余的部分為第4種濃度。從1／1000濃度的卡鉑溶液開始輸注，每種溶液的輸入時(shí)間＞90min，若前一濃度的溶液輸入順利，則立即給予下一濃度劑量較高的卡鉑。化療前用藥同常規(guī)化療 （應(yīng)用止吐藥和地塞米松）［17］。

脫敏治療是防治卡鉑過敏反應(yīng)的有效方法之一，Ruth Gomez［15］等研究的54例接受卡鉑化療的患者并對(duì)其進(jìn)行皮膚試驗(yàn)，其中7例 （13%）皮膚試驗(yàn)陽性，對(duì)其進(jìn)行脫敏治療，5例接受了3～11療程的治療，2例在脫敏治療后發(fā)生了過敏反應(yīng)，均非重度過敏反應(yīng)。

5.2 其他鉑類藥物替代

另一種避免卡鉑過敏的化療方法是用順鉑替代，這種方法的成功率為88%，但有研究認(rèn)為應(yīng)用順鉑之前需應(yīng)用抗過敏藥物且必須備有足夠的強(qiáng)心劑［18］。Kandel報(bào)道5例應(yīng)用順鉑替代治療的患者2例產(chǎn)生了嚴(yán)重神經(jīng)毒性反應(yīng)，從而中斷了順鉑的治療，卵巢癌一線化療方案卡鉑＋紫杉醇替代為順鉑＋紫杉醇無疑增加了患者的神經(jīng)毒性反應(yīng)［18－19］。

隨著卡鉑應(yīng)用于婦科腫瘤的治療，其過敏反應(yīng)的報(bào)道逐漸增多，臨床癥狀包括輕微的皮疹、支氣管痙攣、呼吸困難甚至死亡等。嚴(yán)重的過敏反應(yīng)應(yīng)完全停止卡鉑治療；輕、中度過敏反應(yīng)，可通過脫敏或接受替代治療代替。

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