糖尿病腎病患者如何合理選擇降糖藥物？

常寶成

糖尿病腎病是糖尿病嚴重微血管并發(fā)癥之一,國內(nèi)外流行病學調(diào)查資料表明,2型糖尿病患者蛋白尿患病率約40～50%,其中微量白蛋白尿患病率為39%。這些數(shù)據(jù)表明,2型糖尿病合并腎損害是一個相當普遍的現(xiàn)象。我國目前的糖尿病患者已接近5000萬人,若未予特殊干預(yù),20～40%的微量白蛋白尿患者將發(fā)展為臨床腎病, 其中又有10%～20%最終會發(fā)展為終末期腎功能衰竭(ESRD)。目前,我國糖尿病腎病已經(jīng)成為導(dǎo)致ESRD的第二位病因。因此,糖尿病腎病的有效防治迫在眉睫。一方面,DCCT、UKPDS等試驗均證實,嚴格的血糖控制能有效延緩糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展,另一方面,合并腎功能損害的糖尿病患者如果降糖藥物使用不當又會增加低血糖風險、加重腎臟負擔。因此,糖尿病腎病患者如何安全有效地選擇降糖藥物是醫(yī)患共同關(guān)心的問題,本文將就這一問題進行總結(jié)。

1.腎功能與胰島B細胞功能的內(nèi)在聯(lián)系

胰島素抵抗(IR)在糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。胰島素促進腎臟對水鈉的重吸收,致水鈉潴留引起高血壓,加重對腎血管的損傷;高胰島素血癥使交感神經(jīng)系統(tǒng)緊張性增高,可引起腎臟微循環(huán)的自我防御保護機制受損,從而使腎血管出現(xiàn)不可逆的病理改變;胰島素直接或間接通過胰島素樣生長因子刺激動脈壁平滑肌細胞增生或肥大,使動脈內(nèi)膜增厚、管腔狹窄、阻力增加,血壓升高,促進腎小球硬化,腎小球濾過率(GFR)下降;慢性腎功能不全患者的胰島B細胞分泌功能明顯下降,其機理可能與繼發(fā)性高甲狀旁腺激素血癥所致胰島B細胞胞漿內(nèi)鈣離子水平升高有關(guān)。同時腎功能下降可以導(dǎo)致胰島素抵抗、高胰島素血癥。

所以,我們在針對糖尿病腎病患者選擇具體降糖方案時,應(yīng)注意以下幾點:

(1)避免使用具有腎臟毒性的藥物;

(2)要考慮到腎功能變化對降糖藥物半衰期及清除比例的影響,腎功能受損會延長藥物的半衰期及清除時間,造成藥物體內(nèi)蓄積;

(3)注意藥物的經(jīng)腎排泄比例,避免藥物經(jīng)腎排泄過程中使本已受損的腎臟負擔增加;

(4)同時也應(yīng)注意到腎功能與胰島B細胞功能間的相互影響。

2.糖尿病腎?、瘛笃?由于Ⅰ～Ⅲ期患者腎小球濾過率無明顯變化,因此在選擇降糖方案時無需特殊注意,可參照指南合理選用口服降糖藥或胰島素治療。

3.糖尿病腎?、羝?此期患者主要表現(xiàn)為大量蛋白尿、高血壓,因腎小球濾過率尚未出現(xiàn)明顯變化,故大多也無需調(diào)整用藥。但對于蛋白尿異常升高的部分患者(如出現(xiàn)腎病綜合征等),往往已開始出現(xiàn)腎小球濾過率的下降,這部分患者可考慮換用胰島素或選擇經(jīng)腎排泄較少的口服降糖藥(見表1)。

4.糖尿病腎?、跗?又稱腎衰竭期,此期除了蛋白尿、高血壓外,還出現(xiàn)不同程度的腎功能受損,此期患者應(yīng)盡量選用胰島素治療。對于重度腎功能不全(15≤腎小球濾過率GFR≤29 ml/min/1.73m2)患者,使用胰島素時也應(yīng)注意胰島素的慢性蓄積效應(yīng),可針對患者具體情況選擇速效胰島素,使用預(yù)混胰島素者可酌情減少注射次數(shù),以避免低血糖發(fā)生。如患者因某些原因不能使用胰島素,可根據(jù)具體情況選擇經(jīng)腎排泄少且半衰期短的口服降糖藥物治療(見表1)。

(1)雙胍類:二甲雙胍90%經(jīng)腎臟排泄,腎功能不全患者長期大劑量應(yīng)用可能會導(dǎo)致藥物慢性蓄積而增加乳酸酸中毒發(fā)生風險,因此當血肌酐水平男性>133umol/L,女性>124umol/L或腎小球濾過率GFR<60ml/min/1.73m2時,二甲雙胍應(yīng)禁用。

(2)磺脲類降糖藥:除格列喹酮外,多數(shù)磺脲類經(jīng)腎排泄均在50%以上,而且在腎臟受損時會有藥物蓄積,增加低血糖風險,因此,當GFR<60ml/min/1.73m2時應(yīng)慎用。格列喹酮僅5%經(jīng)腎排泄,因此,輕度(60≤GFR≤89 ml/min/1.73m2)、中度(30≤GFR≤59 ml/min/1.73m2)腎功能不全患者可以應(yīng)用,但對于重度腎功能不全患者長期應(yīng)用也可能造成藥物蓄積而引發(fā)低血糖,故應(yīng)慎用或減量。

(3)格列奈類:瑞格列奈8%經(jīng)腎排泄,半衰期較短(1小時),作用維持4～6小時,因此發(fā)生藥物蓄積的風險較小,輕、中度腎功能不全患者可以應(yīng)用。與格列喹酮相比,瑞格列奈半衰期和作用維持時間僅為其50%,藥物血漿清除率在重度腎功能不全患者中僅略有降低,因此重度腎功能不全患者也可應(yīng)用,但應(yīng)注意減量。

(4)α-葡萄糖苷酶抑制劑:以阿卡波糖為例,該藥僅2%由腸道直接吸收入血,98%在腸道細菌及酶的作用下生成活性中間代謝產(chǎn)物4-甲基鄰苯三酚衍生物,后者35%二次吸收入血,經(jīng)腎排泄。輕中度腎功能不全患者無需調(diào)整劑量,但該類藥物對于重度腎功能不全患者應(yīng)慎用。

(5)噻唑脘二酮類:羅格列酮64%經(jīng)腎排泄,吡格列酮主要經(jīng)膽汁排泄,少部分經(jīng)腎排泄。該類藥物主要副作用是水腫及加重充血性心力衰竭。腎功能不全患者常伴隨水腫,有充血性心衰的潛在危險,因此對于伴隨水腫及有潛在充血性心衰危險的患者需慎用。

5.尿毒癥血液透析患者:一方面因腎功能不全使胰島素敏感性降低,另一方面因排泄減慢造成藥物蓄積而易引起低血糖,同時尿毒癥患者因胃腸道反應(yīng)導(dǎo)致進食常不規(guī)律,因此該期患者血糖有時較難控制平穩(wěn)。部分尿毒癥患者經(jīng)透析治療后,糖尿病可被“治愈”,即不用任何降糖藥物血糖也不升高,具體機制尚不十分清楚。部分患者即使仍需胰島素或口服降糖藥物,但所需劑量也明顯減少,可根據(jù)血糖變化選用速效或超短效胰島素/類似物,如進食不規(guī)律,可選用胰島素類似物在進餐后即刻注射。為避免低血糖,透析日可不打或少打胰島素。

常用口服降糖藥物藥代動力學比較(表)

(表)摘自《中國藥品手冊年刊》第八、九版,《藥品信息手冊》2003版