抗藥性結(jié)核威脅中國

諶彥輝

一種被人遺忘的古老疾病正駭人地卷土重來。4月1日，27個(gè)國家的衛(wèi)生部長齊聚北京，商討如何以更多的行動(dòng)和資金加速控制結(jié)核病的威脅。

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）2009年全球結(jié)核病控制報(bào)告顯示，全球現(xiàn)有1370萬結(jié)核病患者，每年發(fā)病人數(shù)為927萬，其中95%來自發(fā)展中國家，發(fā)病人數(shù)占前5位的國家為印度、中國、印度尼西亞，尼日利亞和南非。

統(tǒng)計(jì)顯示，中國目前約有5億多人感染過結(jié)核菌，每年約有140萬人發(fā)病，其中60萬是高傳染性結(jié)核。每年約有13萬人死于結(jié)核病，是各種其他傳染病和寄生蟲病死亡人數(shù)總和的兩倍。

結(jié)核病不斷沖擊著中國的貧困與脆弱人群，目前，80%的結(jié)核病患者集中在農(nóng)村，而且主要在中西部地區(qū)。

更令人擔(dān)憂的是，肺結(jié)核病菌對抗菌素的抵抗力正變得越來越強(qiáng)，耐一種或多種抗結(jié)核藥物的結(jié)核菌株開始出現(xiàn)，這使得已很嚴(yán)重的疫情可能螺旋上升，甚至失去控制。

據(jù)WHO調(diào)查，全球每年新發(fā)生的耐藥結(jié)核病人中，有1/4在中國。中國耐多藥結(jié)核病例數(shù)僅次于印度，在全球排第二。

衛(wèi)生部部長陳竺日前披露說，中國每年新發(fā)耐多藥結(jié)核病病例約有12萬例，一些省份的耐多藥結(jié)核病患病率非常之高，10%的新發(fā)現(xiàn)病例都是耐多藥結(jié)核病。在河南、山東等10個(gè)省市的1，4萬患者中，出現(xiàn)耐藥情況的占總患者的24，3%，耐多藥結(jié)核率為9，3%，遠(yuǎn)高于國際上的4.8%。

“罪魁”抗生素

目前，部分患者體內(nèi)的結(jié)核桿菌對異煙胖、利福平這兩種最主要的抗結(jié)核一線藥物都產(chǎn)生了耐藥性。國內(nèi)專家普遍認(rèn)為，這種耐藥性主要是因?yàn)榻Y(jié)核桿菌的變異。

他們指出，實(shí)際治療中病人很容易對單一的抗生素藥物產(chǎn)生抗藥性。如果病人只服用這種藥那么能抵抗此種藥物的病菌將占據(jù)優(yōu)勢，因而耐受多種抗生素的結(jié)核菌的出現(xiàn)只是時(shí)間問題。

北京大學(xué)臨床藥理研究所肖永紅教授最近剛完成了一份針對中國抗生素濫用問題的研究報(bào)告。他稱，中國是世界上抗生素濫用最嚴(yán)重的國家。由于抗生素濫用，中國細(xì)菌整體的耐藥率，要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于歐美國家，大約在45%左右。

“那些幾乎對所有抗生素都有抵抗能力的細(xì)菌，它們的出現(xiàn)恰恰是因?yàn)榭股氐氖褂?。”他說，比如多重耐藥銅綠假單胞菌和多重耐藥結(jié)核桿菌?？菇Y(jié)核藥品中，鏈霉素和利福平等就屬于抗生素。

中國疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治臨床中心主任李亮也表示，細(xì)菌本身突變的幾率非常低，“耐藥性結(jié)核的出現(xiàn)是人為造成的災(zāi)難”。他稱，造成耐藥性的一個(gè)重要原因是不規(guī)范用藥。

“目前一些醫(yī)生不懂結(jié)核病，隨便開藥，藥量控制也有問題。”李亮說，通常正常情況下是利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺酊醇四種藥物聯(lián)合使用，但一些醫(yī)生制訂的治療方案不正確，實(shí)際可能只是用了一兩種藥物，這樣更容易誘發(fā)耐藥性。

而不少患者服藥之后感覺癥狀減輕就擅自停藥，或因藥物不良反應(yīng)而不愿服藥等因素都會(huì)導(dǎo)致結(jié)核病患者不能接受規(guī)范的治療，從而使結(jié)核桿菌出現(xiàn)耐藥性。

WHO報(bào)告也指出，這種耐藥性主要由對結(jié)核病治療不當(dāng)而引起。常見問題包括處方不當(dāng)、藥物質(zhì)量低劣藥品供應(yīng)無保障、病人不堅(jiān)持服藥等。

無藥可治？

“結(jié)核病菌一旦耐藥，世界上各種先進(jìn)藥物都無能為力?！弊罱澜缧l(wèi)生組織專家不斷發(fā)出警告稱，更多抗藥性更強(qiáng)的新型病菌將使今后的防治越來越難，直至最后結(jié)核病再次成為不治之癥。

WHO總干事陳馮富珍指出，目前只有不到5%的耐藥性結(jié)核得到了診斷，不到3%的患者得到治療。

“這讓醫(yī)學(xué)界都感到恐懼。”李亮介紹，目前對普通結(jié)核病人采用短程化療的治療方案非常有效，但這種治療方案對耐多藥結(jié)核病人不但治愈效果差，反而給病人增加新的耐藥的可能性，甚至誘發(fā)廣泛耐藥性。而廣泛耐藥結(jié)核患者幾乎無藥可治，死亡率高。

更要命的是，耐藥性結(jié)核病人目前診斷非常復(fù)雜，很多病例被當(dāng)作普通結(jié)核病人治療。李說，目前發(fā)現(xiàn)耐藥性結(jié)核病人很被動(dòng)，只能等到病人出現(xiàn)癥狀后才到醫(yī)院就診。而從癥狀來看，普通結(jié)核與耐藥結(jié)核病并沒有太大區(qū)別，從而增加了診斷的難度。

通常，普通結(jié)核只需要做涂片檢驗(yàn)，一天就可出結(jié)果。耐多藥結(jié)核則須進(jìn)行涂片檢驗(yàn)、細(xì)菌培養(yǎng)、藥敏試驗(yàn)三個(gè)步驟，耗費(fèi)時(shí)間長達(dá)兩個(gè)半月至三個(gè)月。受設(shè)備、人力等因素的限制，中國90%以上的縣級防治機(jī)構(gòu)不能開展藥敏試驗(yàn)和細(xì)菌培養(yǎng)。

普通結(jié)核一般使用4種至5種一線藥物，療程6～8個(gè)月，診療成本大約400～500元，政府有免費(fèi)政策。而治療耐多藥結(jié)核患者所用藥物大部分是療效相對較差、不良反應(yīng)較大的二線藥物，需要18～24個(gè)月的療程，診療費(fèi)用大概4萬至5萬元。由于目前沒有免費(fèi)政策，患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重。

近年在抗結(jié)核藥物開發(fā)領(lǐng)域，新藥開發(fā)緩慢，現(xiàn)階段，全球處于臨床研究以上的抗結(jié)核藥物僅有9種，新藥開發(fā)短期內(nèi)也不會(huì)有所突破。李亮說，耐多藥結(jié)核病“眼前選擇藥物的余地很有限”。

防控危機(jī)

如今中國形勢嚴(yán)峻的結(jié)核病疫情受到越來越多的關(guān)注。4月初，世界首富比爾·蓋茨來到北京，并宣布捐助3300萬美元（約2億余元人民幣），幫助中國引進(jìn)結(jié)核病防治的新措施。

據(jù)悉，該資金所設(shè)幫扶項(xiàng)目將覆蓋中國6個(gè)省，未來5年內(nèi)，預(yù)計(jì)每年將有5萬中國結(jié)核病人可從中受益。蓋茨還建議中國政府加大對基層醫(yī)療體系的經(jīng)濟(jì)刺激，以保證醫(yī)療效果。

此外，世界銀行項(xiàng)目、全球基金項(xiàng)目等國際援助也來到中國提供資金支持，中國政府目前對所有發(fā)現(xiàn)的結(jié)核病患者均能實(shí)現(xiàn)免費(fèi)治療。截至2008年，中央財(cái)政累計(jì)投入結(jié)核病防治專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)達(dá)21.6億元，初步建立了包括國家，省、地（市）、縣（區(qū)）的四級結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)，3000多個(gè)結(jié)核防治所遍布全國。

WHO一直在鼓勵(lì)中國等國家采取一種叫做DOTS的結(jié)核病發(fā)現(xiàn)和治療方法。DOTS規(guī)定所有疑似結(jié)核病患者都要取痰樣本并進(jìn)行檢測，而且不僅要給病人開出（并使其獲得）正確的藥品，還需要監(jiān)督他們確保完成整個(gè)療程。

中國自1992年起開始實(shí)施DOTS，到2004年DOTS的人群覆蓋率達(dá)到了95%，國的結(jié)核項(xiàng)目目標(biāo)是從2006至2010年間發(fā)現(xiàn)并治愈至少200萬高傳染性肺結(jié)核病人，這一中期目標(biāo)已實(shí)現(xiàn)。

2001年中國制定了防治肺結(jié)核10年規(guī)劃，但目前實(shí)施的規(guī)劃中并沒有涉及耐藥性結(jié)核病，主要針對普通結(jié)核病。

衛(wèi)生部部長陳竺日前聲稱，中國將在預(yù)防耐多藥結(jié)核病的產(chǎn)生和傳播、開展耐多藥結(jié)核病規(guī)范治療管理，進(jìn)一步完善結(jié)核病防治工作保障措施等方面加大工作力度，以有效遏制結(jié)核病流行。

他還表示，到2010年，耐多藥結(jié)核病將納入國家10年防治規(guī)劃，并考慮實(shí)施免費(fèi)治療的政策，目前免費(fèi)治療只限于部分項(xiàng)目實(shí)施地區(qū)。

中國防癆協(xié)會(huì)秘書長屠德華介紹，目前治療一例普通結(jié)核病人的全部費(fèi)用為300元左右，而一例耐多藥病例需要四五萬元，這意味著治療一個(gè)耐多藥結(jié)核病病人的費(fèi)用可治療100個(gè)普通結(jié)核病人。

他認(rèn)為，耐多藥結(jié)核病實(shí)施免費(fèi)治療需要國家投入更多的經(jīng)費(fèi)及技術(shù)力量支撐，而當(dāng)前縣級結(jié)核防治所能用于培養(yǎng)結(jié)核桿菌和測量結(jié)核桿菌藥物敏感性的儀器有很大缺口。沒有這些儀器。醫(yī)務(wù)人員難以斷定患者是否患上了耐多藥結(jié)核病，自然也就不能對癥下藥。

此外。防治結(jié)核病的專業(yè)人員也面臨著緊缺，近年來有不少結(jié)核病醫(yī)院都改成了胸科醫(yī)院或肺科醫(yī)院，不少醫(yī)生也改了行。

一些基層醫(yī)務(wù)人員反映說，盡管在全國開展了DOTS治療，但質(zhì)量水平不均衡。北方和南方、東部和西部、城鄉(xiāng)之間在培訓(xùn)水平，監(jiān)督、實(shí)驗(yàn)室裝備、健康促進(jìn)工作和轉(zhuǎn)診機(jī)制等方面的質(zhì)量差異很大。特別是廣大農(nóng)村地區(qū)缺乏技能和基本治療服務(wù)，CDC系統(tǒng)與傳染病、胸科和結(jié)核病?？漆t(yī)院的合作也尚有欠缺。

期待新疫苗

近來耐藥性結(jié)核的出現(xiàn)使世界各國重新把目光投向了抗結(jié)核新藥的研發(fā)，許多制藥公司也紛紛加入。李亮預(yù)計(jì)，不久以后將有一批新型的抗結(jié)核藥物涌現(xiàn)。

他透露，新一代抗結(jié)核藥物“莫西沙星”即將面世，而其使用將使普通結(jié)核病人的療程從目前的6個(gè)月縮短到幾個(gè)星期內(nèi)。目前還有一種代號為“PA-824”的藥物，專門針對耐藥性結(jié)核病，已經(jīng)進(jìn)入臨床一期試驗(yàn)。

然而，國內(nèi)不少結(jié)核防治專家擔(dān)心，這些不斷研發(fā)出來的抗生素還會(huì)制造出新的耐藥細(xì)菌。他們認(rèn)為，研制更有效的疫苗是當(dāng)務(wù)之急?！叭绻麤]有疫苗，那么我們沒法消滅結(jié)核病。”

自1921年，法國科學(xué)家研制出一種含有稀薄活性肺結(jié)核細(xì)菌菌株的疫苗一卡介苗。迄今為止，還沒有一種新的疫苗取代它?？ń槊缛栽谟糜诜烙谓Y(jié)核，全世界已有兩億多人注射了這種抵抗肺結(jié)核病的疫苗。

不過，最近不斷有科學(xué)家發(fā)表文章質(zhì)疑卡介苗，有人認(rèn)為卡介苗的保護(hù)效率只有80%，還有人認(rèn)為卡介苗保護(hù)效率為零。

上海海規(guī)生物有限公司的李忠明博士透露，由比爾·蓋茨基金會(huì)支持研制的三四種疫苗已在印度和南非進(jìn)入前期的試驗(yàn)，德國、英國等科研機(jī)構(gòu)研制的疫苗也相繼進(jìn)入了臨床試驗(yàn)。不久的將來，WHO很可能推出新的疫苗，在中國、印度和南非進(jìn)行臨床試驗(yàn)，然后推廣。但新的疫苗能否保護(hù)人類終身，“這需要時(shí)間證明”。