維生素Ｄ　疾病防治領(lǐng)域的“明日之星”？

楊進(jìn)剛

對于維生素D，我們一定不會陌生，而且可能只要提到預(yù)防和治療佝僂病，就會想到需要補充維生素D。但越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，維生素D的作用遠(yuǎn)非如此，不僅可調(diào)節(jié)血鈣水平，還與心血管疾病、糖尿病、腫瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病等密切相關(guān)，有關(guān)補鈣和補充維生素D觀念也有了更新。

正因為如此，有關(guān)維生素D的新認(rèn)識還入選了2008年WebMD的十大健康新聞。而且隨著研究的日益廣泛和深入，維生素D有望成為疾病防治領(lǐng)域的“明日之星”。作為社區(qū)醫(yī)師，了解維生素D的多項作用，跟上觀念更新的步伐，并將其作用與日常診療工作巧妙結(jié)合起來必將大有裨益。

維生素D屬脂溶性激素原，在肝臟羥化為25羥維生素D[25(OH)D]，再于腎臟羥化為1，25二羥維生素D[1，25(OH)D]，1，25(OH)D的生理活性較高。

半數(shù)美國人患維生素0缺乏癥

多數(shù)專家認(rèn)為，25(0H)D<20ng／m1應(yīng)考慮存在維生素D缺乏，21～29 ng／ml可認(rèn)為是維生素D不足，目前適宜的25(0H)D≥30 ng／ml。

美國營養(yǎng)和健康調(diào)查發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏者遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于預(yù)計水平，可達(dá)25％～57％，估計主要與光照時間不足有關(guān)，其他危險因素還包括年老、空氣污染、吸煙、肥胖、營養(yǎng)不良、腎臟病、肝病、藥物(糖皮質(zhì)激素、抗驚厥藥、抗排異藥和抗HIV藥)等。

心血管?。壕S生素D缺乏是始作俑者

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死、腦卒中、心力衰竭、糖尿病和外周動脈疾病患者中維生素D不足或缺乏較為常見。

冠心病在冠狀動脈病變相似的患者中，低維生素D者發(fā)生猝死的風(fēng)險明顯升高。另一項研究發(fā)現(xiàn)，25(0H)D≤15 ng／ml者的心肌梗死發(fā)病率明顯高于≥30 ng／ml者。一項長達(dá)8年的隨訪發(fā)現(xiàn)，補充維生素D可降低冠心病患病率。近期的Meta分析納入了18項隨機(jī)對照試驗的37 000人，證實維生素D攝入>500 IU／日可降低心血管死亡和全因死亡。

高血壓病動物實驗發(fā)現(xiàn)，維生素D信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)受損可導(dǎo)致腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)(RAS)激活，引起高血壓和心肌肥厚。2項前瞻研究均提示，維生素缺乏的男性(<15ng／ml)高血壓發(fā)病率是正常人的6.13倍，女性為2.67倍。6周的紫外線照射可使輕度高血壓患者的25(OH)D升高162％，收縮壓和舒張壓均下降6mmHg。有研究者報告，注射型維生素D3(calcitriol)不僅具有降壓功效，還可逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗。Wang L等還發(fā)現(xiàn)飲食攝入維生素D和高鈣也可減少高血壓發(fā)生。

心力衰竭很多心力衰竭(HF)患者存在嚴(yán)重維生素D缺乏和甲狀旁腺功能亢進(jìn)。利尿治療可促進(jìn)鈣磷丟失，激活RAS，引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、骨吸收和鈣過度沉積至心臟組織中。維生素D缺乏可致繼發(fā)性高甲狀旁腺素血癥，當(dāng)HF患者血清甲狀旁腺素水平≥47 pg／ml時．HF患者需要住院的風(fēng)險明顯升高。NYHAⅢ級以上的HF患者中嚴(yán)重維生素D缺乏(49 ng／m1)者占17％，而補充維生素D可顯著降低甲狀旁腺素和腫瘤壞死因子水平。而且，維生素D不足可致繼發(fā)性高甲狀旁腺素血癥，當(dāng)HF患者血清甲狀旁腺素水平≥47 pg／ml時．需要住院的風(fēng)險將明顯升高。

代謝綜合征胰腺存在VDR，可調(diào)節(jié)胰島素的分泌和敏感性。多項研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏者存在代謝綜合征高風(fēng)險，補充維生素D可使肥胖者的胰島素敏感性改善60％，其作用甚至強(qiáng)于二甲雙胍和曲格列酮。

他汀的多效性一項研究發(fā)現(xiàn)，服用阿托伐他汀12個月后，維生素D缺乏癥的患者減少了57％～75％。在人的成骨細(xì)胞中，他汀類藥物可促進(jìn)護(hù)骨素合成，因此服用他汀的婦女骨密度顯著高于未服用此類藥物者。

補充維生素D降低糖尿病風(fēng)險

1型糖尿病流行病學(xué)調(diào)查顯示．1型糖尿病(T1DM)發(fā)病率與地域、季節(jié)有關(guān)，與每月日照時間呈負(fù)相關(guān)。1歲內(nèi)補充維生素D至少2 000 IU／日的兒童，隨訪31年后，罹患TIDM的風(fēng)險降低80％。而且，只要補充維生素D即可降低TIDM風(fēng)險，以規(guī)律、足量補充至少2 000IU／日的效果最佳。

2型糖尿病維生素D缺乏在2型糖尿病(T2DM)患者中更常見。1，25(OH)D可使細(xì)胞內(nèi)鈣濃度上升，導(dǎo)致胰島素分泌受損和糖耐量下降。研究發(fā)現(xiàn)，隨空腹血糖水平升高，25(OH)D水平降低，25(OH)D<40 nmol／L時血糖升高更顯著。Bofissova等發(fā)現(xiàn)，治療前70％的T2DM患者存在維生素D缺乏癥，治療后25(OH)D平均增長75.8％，其中70％恢復(fù)正常；第一時相胰島素分泌顯著增加34.3％，胰島素抵抗減少21.4％，與治療后25(OH)D水平明確相關(guān)。

因此，有學(xué)者提出，尤其對初診者，冬季補充維生素D可能是T2DM的綜合治療方法之一，聯(lián)合短期胰島素泵強(qiáng)化治療效果更佳。

妊娠期糖尿病一項評價血清25(OH)D與孕婦糖代謝的相關(guān)研究共分析了307名孕婦，其中264名孕婦在孕中期進(jìn)行糖耐量試驗時接受25(OH)D水平檢測，這部分婦女發(fā)生妊娠期糖尿病的風(fēng)險較高。結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，維生素D與空腹血糖水平呈負(fù)相關(guān)。

腫瘤防治：不可忽視維生素D缺乏

美國流行病學(xué)家觀察到，在某些陽光照射充足的地區(qū)，結(jié)直腸癌等腫瘤的死亡率較低。他們猜想體內(nèi)維生素D可能對某些腫瘤，如前列腺癌和結(jié)腸癌等有防治作用。進(jìn)一步研究后發(fā)現(xiàn)，長期服用維生素D的女性發(fā)生結(jié)腸癌的風(fēng)險降低67％，紫外線照射量與非皮膚癌死亡存在反向關(guān)系。

Freedman等的研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌結(jié)腸癌發(fā)病與光照時間呈負(fù)相關(guān)，皮膚癌發(fā)病則與光照差異呈正相關(guān)。關(guān)于曬太陽導(dǎo)致皮膚癌風(fēng)險增加，有專家指出，曬太陽每導(dǎo)致1例皮膚癌的同時，維生素D能預(yù)防30例癌癥死亡事故。

對12萬人的長期隨訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)，服用維生素D 300～449 IU／日者患胰腺癌的風(fēng)險比不服用者低43％，服用維生素D 150～299 IU／日者比<150 IU／日者低22％。

其他疾?。喝狈S生素D罪責(zé)難逃

肌病肌痛和乏力是女性嚴(yán)重維生素D缺乏癥的主要臨床表現(xiàn)。在非特異骨骼肌疼痛的患者中，93％存在25(OH)D缺乏，其中28％為嚴(yán)重不足。研究發(fā)現(xiàn)，補充維生素D降低跌倒的風(fēng)險主要為肌肉功能改善，力量加強(qiáng)。服用他汀類藥物所致肌痛的部分原因可能由于維生素D缺乏，而補充維生素D則可能改善他汀相關(guān)肌痛。

預(yù)防跌倒據(jù)估計，>65歲的老人約30％每年發(fā)生1次跌倒，>80歲

者該比例高達(dá)40％～50％，而跌倒是老年人外傷致殘的最主要原因。隨機(jī)雙盲對照試驗證實，補充維生素D 800IU／日者的跌倒風(fēng)險最低，而補充200～600 IU／日者該風(fēng)險無差異。Meta分析提示，與補鈣或安慰劑者相比，維生素D可使跌倒危險降低22％，且不依賴于性別、額外補鈣、維生素D補充種類及時程。目前認(rèn)為，維生素D降低骨折風(fēng)險除改善骨密度外，還可直接改善肌力。

自身免疫性疾病維生素D可多方位調(diào)控機(jī)體的免疫功能，包括調(diào)節(jié)樹突細(xì)胞分化、淋巴細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子排泌。動物實驗證實，補充維生素D對于多種自身免疫性疾病有治療作用，如自身免疫性腦脊髓炎、抗原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎、TIDM、炎癥性腸病、自身免疫性甲狀腺炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。最近研究證實，高維生素D狀態(tài)與遠(yuǎn)期多發(fā)性硬化癥發(fā)生率低有關(guān)。

結(jié)核病臨床研究顯示，約50％以上的結(jié)核病患者存在維生素D低下，原因主要包括：①飲食中維生素D含量不足，接受陽光照射少且體內(nèi)合成不足：②利福平、異煙肼等抗結(jié)核藥物可引起血清維生素D水平下降。因此結(jié)核病患者不僅易發(fā)維生素D缺乏，甚至可出現(xiàn)軟骨病。為預(yù)防上述風(fēng)險，專家建議將補充維生素D作為抗結(jié)核病的重要輔助治療手段。

此外，維生素D缺乏還與乳糜瀉、囊性纖維化和肝臟疾病有關(guān)。

補充維生素D優(yōu)于補鈣

補充維生素D的獲益和安全性明顯優(yōu)于鈣劑。近期研究發(fā)現(xiàn)，補鈣可能增加心血管事件，特別在慢性腎功能不全患者，因為鈣劑可能加速動脈鈣化。相比，冠狀動脈鈣化程度與維生素D水平呈反比。

美國政府建議，年齡<50歲者每日應(yīng)攝入維生素D 200 IU，50～70歲者為400 IU，>70歲者為600 IU。美國兒科學(xué)會建議兒童和青少年每日維生素D的攝入量應(yīng)為400 IU，并需要從出生一直維持到青春期。有研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)情況下，機(jī)體所需的維生素D為1000～2 000 IU，因而有專家呼吁應(yīng)將每日維生素D的攝入量提至800～2000Iu。FDA的營養(yǎng)指南認(rèn)為，每日攝入2000Iu的維生素D是安全的。

一般情況下，每攝入100 IU維生素D，可使25(OH)D水平升高1ng／ml。普通維生素D膠囊400～500IU，相比維生素D3的效果更好。對于維生素D缺乏者，每周的補充量應(yīng)為5萬IU，連續(xù)8～12周。此后，可繼續(xù)每隔2周給予5萬IU或每日1000～2000 IU。

美國臨床藥學(xué)和美國國家腎臟基金會指南建議：25(OH)D低于5 ng／ml時，每周補充維生素D 5萬U，持續(xù)12周，而后每月補充5萬U，持續(xù)6個月：25(OH)D在5～15 ng／ml，每周補充5萬u，持續(xù)4周，然后每月補充5萬u，持續(xù)6個月；25(OH)D在15～30 ng／ml，每月補充5萬U，持續(xù)6個月。