他巴唑致粒細(xì)胞缺乏癥５例臨床分析

劉付貞　陳文璞

【摘要】 目的 探討他巴唑引起的急性粒細(xì)胞缺乏癥的有效治療措施。方法 回顧性分析5例他巴唑引起的急性粒細(xì)胞缺乏癥患者臨床資料。結(jié)果 4例在服藥后2個(gè)月內(nèi)發(fā)生粒缺，1例在2年后發(fā)生。臨床表現(xiàn)均為突發(fā)高熱、咽痛。所有患者停用他巴唑，選用廣譜抗生素、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、糖皮質(zhì)激素等綜合治療，4例治愈,1例死亡。結(jié)論 他巴唑治療過(guò)程中應(yīng)高度警惕并發(fā)急性粒細(xì)胞缺乏癥之可能。早期應(yīng)用廣譜抗生素抗感染，迅速提升白細(xì)胞，合理應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，積極治療甲亢等綜合治療措施具有較好療效。

【關(guān)鍵詞】 甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥；他巴唑；粒細(xì)胞缺乏癥

粒細(xì)胞缺乏癥(粒缺)是Graves?。℅D）患者應(yīng)用他巴唑治療中最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如處理不當(dāng)，易危及生命。本文就我院近3年來(lái)收治的5例他巴唑治療GD患者導(dǎo)致的粒缺臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析，以提高臨床醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 5例均為急診入院患者；女4例，男1例；年齡22~45歲，平均年齡33歲；甲亢病史4周~3年，發(fā)現(xiàn)粒缺時(shí)間：4例為治療后4~8周，服用他巴唑30 mg/d，1例為不規(guī)則治療2年，服用他巴唑5 mg/d。

1.2 臨床表現(xiàn) 5例患者均以發(fā)熱、咽喉部疼痛而就診，伴心悸、乏力。體溫>39℃,最高達(dá)42℃，心率116~160次/min，5例患者均有扁桃體化膿。其中1例合并肺膿腫，1例合并重度肝損害。甲狀腺Ⅰ度腫大2例，Ⅱ度腫大3例，良性突眼3例，無(wú)惡性突眼。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 在他巴唑治療前，5例患者血白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞數(shù)均在正常范圍；4例血清游離甲狀腺素(FT4)和游離三碘甲腺原氨酸(FT3)均不同程度升高，1例血清游離甲狀腺素(FT4)和游離三碘甲腺原氨酸(FT3)正常，高敏促甲狀腺素(sTSH)均降低。入院時(shí)查白細(xì)胞總數(shù)為(0.7~1.5)×10⁹/L，中性粒細(xì)胞數(shù)為(0.00~0.45)×10⁹/Ｌ，其中4例患者接受了骨髓穿刺檢查，全部表現(xiàn)為粒系顯著減少，紅系及巨核系正常。血培養(yǎng)：1例培養(yǎng)出銅綠假單胞菌，4例無(wú)菌落生長(zhǎng)。

1.4 治療 入院后即實(shí)行保護(hù)性隔離，紫外線消毒病房，加強(qiáng)口腔護(hù)理和外陰清潔。應(yīng)用強(qiáng)有力的廣普抗生素抗感染，其中4例使用頭孢哌酮舒巴坦(4~6) g/d聯(lián)合甲硝唑0.4 g/d，1例使用泰能1.5 g/d聯(lián)合丁胺卡那0.4 g/d聯(lián)合甲硝唑0.4 g/d，連續(xù)使用7~14 d。應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF) 提高白細(xì)胞，惠爾血150~300 μg/d皮下注射，連續(xù)使用4~11 d。停用他巴唑，對(duì)甲亢癥狀明顯者使用口服心得安控制心率，靜滴氫化可的松100~200 mg/d連續(xù)3~5 d，同時(shí)加強(qiáng)支持治療。

2 結(jié)果

經(jīng)上述綜合治療，4例患者搶救成功。在7~11 d白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞恢復(fù)正常，在7~14 d內(nèi)體溫恢復(fù)正常。1例因嚴(yán)重感染出現(xiàn)重度肝損害死亡。在病情穩(wěn)定后2例患者接受了131I治療，1例患者行手術(shù)治療，1例改服丙基硫氧嘧啶，隨訪2年血白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞數(shù)均在正常范圍。

3 討論

到目前為止，我國(guó)抗甲亢治療仍以抗甲狀腺藥物（他巴唑）治療為主，而粒細(xì)胞缺乏是他巴唑罕見(jiàn)而最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率為0.1%~0.3%，大多數(shù)發(fā)生在治療的2周~2個(gè)月內(nèi)，個(gè)別也有發(fā)生在治療1年后［1］。在臨床上，白細(xì)胞計(jì)數(shù)少于2.0×10⁹/Ｌ,中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)等于或小于0.5×10⁹/Ｌ稱為粒細(xì)胞缺乏癥［2］。一旦出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥,極易引起感染、敗血癥、膿毒血癥，誘發(fā)甲亢危象，若診治不及時(shí)或治療不當(dāng)，常可危及生命，是GD致死的主要原因之一。Pearce等［3］在英國(guó)統(tǒng)計(jì)調(diào)查1981-2003年的523萬(wàn)例GD病患者使用抗甲狀腺藥物治療患者中，部分患者出現(xiàn)死亡，其死亡原因49%是由粒細(xì)胞減少、缺乏所致。由于此癥發(fā)生率很低,發(fā)生突然，臨床上極易誤診為急性咽炎、急性扁桃體炎、肺炎、泌尿道感染等，要達(dá)到早期診斷，必須告知所有藥物治療的患者，一旦出現(xiàn)發(fā)熱或咽痛，需立即檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)。一旦粒細(xì)胞計(jì)數(shù)小于1.0×10⁹/L，立即停止用藥；如果粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在(1.0~1.5)×10⁹/L，必須密切監(jiān)測(cè)粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。本文5例均以發(fā)熱、咽痛為首發(fā)癥狀，4例誤診為急性咽炎3~5 d、1例誤診為肺炎7 d，均為急診入院。4例發(fā)生在用藥2~8周內(nèi)，1例發(fā)生在用藥1年后，經(jīng)搶救治療，4例患者搶救成功，1例因嚴(yán)重感染出現(xiàn)重度肝損害死亡。

粒細(xì)胞缺乏癥一旦診斷應(yīng)立即停用他巴唑，給予保護(hù)性隔離，紫外線消毒病房，加強(qiáng)口腔、會(huì)陰部護(hù)理，避免發(fā)生醫(yī)源性感染。同時(shí)，進(jìn)行綜合性治療。首先抗生素治療，在尚未獲得細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果之前，應(yīng)迅速給予強(qiáng)有力的廣普抗生素治療，覆蓋革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌，如第三代頭孢菌素類、喹諾酮類及亞胺培南西司他丁(泰能)等,或聯(lián)合一種特異性的定向抗生素，如萬(wàn)古霉素、甲硝唑或林可霉素，以后根椐血、尿、大便、痰、分泌物等細(xì)菌培養(yǎng)和藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果再調(diào)整用藥。其致病菌以革蘭氏陰性桿菌多見(jiàn)，其次為革蘭氏陽(yáng)性球菌，其中銅綠假單胞菌感染后果最為嚴(yán)重。在應(yīng)用廣譜抗生素時(shí)易發(fā)生二重感染，需注意口腔、痰、尿和糞便真菌檢查。若合并霉菌感染，應(yīng)加用大扶康并監(jiān)測(cè)肝、腎功能變化。本文4例使用頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合甲硝唑治療，1例重癥患者直接使用泰能治療，后因并發(fā)真菌感染加用大扶康抗真菌。4例感染得到控制，1例因感染未控制出現(xiàn)重度肝損害死亡。

在應(yīng)用抗生素的同時(shí)積極促粒細(xì)胞增生，造血生長(zhǎng)因子，如惠爾血等重組人粒系集落刺激因子治療粒細(xì)胞缺乏癥療效明確。它作用于造血干細(xì)胞［4］，促使粒細(xì)胞增生、分化和成熟，刺激幼稚粒細(xì)胞向中性粒細(xì)胞分化，動(dòng)員骨髓中成熟中性粒細(xì)胞的釋放，可使中性粒細(xì)胞迅速增多，并增強(qiáng)粒細(xì)胞趨化、吞噬和殺菌能力，常用劑量為每天2~5 μg /kg，皮下注射，大大縮短骨髓的康復(fù)和粒細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間。過(guò)去粒細(xì)胞缺乏癥的死亡率在50%左右，自從應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)后，死亡率下降到5%以下［3］。本文5例均應(yīng)用惠爾血150~300μｇ/d皮下注射，連續(xù)使用4~11 d，4例白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞恢復(fù)正常。結(jié)果表明：基因重組人粒細(xì)胞集落刺激因子能有效地促進(jìn)粒細(xì)胞生成，對(duì)粒細(xì)胞缺乏癥有良好療效。

除了積極控制感染和升白細(xì)胞治療外，還要注重甲亢的治療，甲亢患者伴有高熱、感染時(shí)，往往加重甲亢病情，并可能誘發(fā)甲亢危象。糖皮質(zhì)激素及β受體阻滯劑，認(rèn)為對(duì)甲亢起到病因治療作用。近年來(lái)有觀點(diǎn)認(rèn)為Graves病是一種自身免疫性疾病，甲亢只是其中的一種臨床表現(xiàn)［5］，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可抑制自身免疫反應(yīng)，可能對(duì)Graves病病因起到治療作用，糖皮質(zhì)激素在足量廣譜抗生素基礎(chǔ)上短期應(yīng)用，不僅在下丘腦、垂體、甲狀腺軸多個(gè)環(huán)節(jié)抑制甲狀腺功能，還可以抑制外周組織T₄向T₃轉(zhuǎn)化，激素還可減輕免疫反應(yīng)物對(duì)粒細(xì)胞系祖細(xì)胞的抑制和減輕中毒癥狀，提高機(jī)體對(duì)有害物質(zhì)刺激的耐受性。β受體阻滯劑可控制心率，降低心肌代謝率，可以抑制外周組織T₄向T₃轉(zhuǎn)化，從而發(fā)揮抗甲狀腺作用。本文5例患者均在抗感染和積極升白細(xì)胞的同時(shí)，加用糖皮質(zhì)激素及心得安治療。

從本文治療中我們體會(huì)到，控制感染、積極升白細(xì)胞以及積極治療甲亢，是治愈此類患者的成功保證。

參 考 文 獻(xiàn)

［1］ 戴為信.抗甲狀腺藥物治療.中國(guó)臨床醫(yī)生,2005,33(10):8-10.

［2］ 葉任高.內(nèi)科學(xué).人民衛(wèi)生版社,2004:593.

［3］ Pearce SH.Sponlaneous reporting of adverse reactions to carbimazole and propylthiouracil in the UK.Clin Endocrind (oxf),2004,61(5):589-594.

［4］ 張樹平，李立宏.藥源性粒細(xì)胞減少癥與粒細(xì)胞缺乏癥研究現(xiàn)狀.河北北方學(xué)院學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2005,22(6):80-82.

［5］ 邱明才.甲狀腺功能亢進(jìn)癥治療的反思.中華醫(yī)學(xué)雜志,2002,82(3):148-149.