中藥血清藥物化學(xué)的研究進(jìn)展

房　方　李　祥　陳建偉

（南京中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，江蘇 南京 210046）お

摘 要：中藥血清藥物化學(xué)作為一門(mén)新興的應(yīng)用學(xué)科，近年來(lái)在中藥及復(fù)方的研究領(lǐng)域方興未艾。就中藥血清藥物化學(xué)的研究現(xiàn)狀、應(yīng)用、發(fā)展前景進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：中藥；復(fù)方；血清藥物化學(xué)

中圖分類(lèi)號(hào)：R914文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1673-2197（2009）01-0143-03オ

藥物必須經(jīng)過(guò)由用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)才能起作用（腸道直接起作用及外用藥除外），中藥亦不例外。中藥中雖含有眾多成分，但只有被吸收進(jìn)入血液的成分才能產(chǎn)生作用，否則沒(méi)有成為有效成分的可能。傳統(tǒng)中藥多為口服給藥，口服給藥后藥物成分或經(jīng)過(guò)消化道直接吸收入血；或經(jīng)消化液、消化酶及腸內(nèi)菌群的作用分解成次生代謝產(chǎn)物被吸收入血；或經(jīng)肝微粒體酶（P450）代謝成有活性的代謝產(chǎn)物。無(wú)論經(jīng)過(guò)上述何種途徑，其有效物質(zhì)必須以血液為介質(zhì)輸送到靶點(diǎn)，從而產(chǎn)生作用。因而給藥后的血清才是真正起作用的“制劑”，血清中含有的成分才是中藥的體內(nèi)直接作用物質(zhì)。

1988年，日本學(xué)者田代真一基于“人體胃腸道中寄生菌群能夠通過(guò)水解苷類(lèi)物質(zhì)獲得能量來(lái)源，中藥產(chǎn)生生物活性的成分可能是中藥經(jīng)過(guò)菌群代謝之后的產(chǎn)物”的想法，提出了“血清藥物化學(xué)”的概念^[1]。王喜軍等于1997年正式提出了“中藥血清藥物化學(xué)的概念及理論”，2001年又發(fā)表了“中藥血清藥物化學(xué)的理論及實(shí)踐”，完成了“中藥血清藥物化學(xué)方法的建立與實(shí)施”的系統(tǒng)研究工作。他們使中藥血清藥物化學(xué)的理論及方法實(shí)現(xiàn)了系統(tǒng)化及規(guī)范化，確定了這一學(xué)科的理論內(nèi)涵及方法的技術(shù)規(guī)范，并將中藥血清藥物化學(xué)定義為：以藥物化學(xué)的研究手段和方法為基礎(chǔ)，多種現(xiàn)代技術(shù)綜合運(yùn)用，分析鑒定中藥口服后血清中移動(dòng)成分，研究其藥效相關(guān)性，確定中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)并研究其體內(nèi)過(guò)程的應(yīng)用學(xué)科^[2]。

1 中藥血清藥物化學(xué)的研究現(xiàn)狀

血清藥物化學(xué)概念提出20年來(lái)，不少學(xué)者對(duì)其進(jìn)行了不懈的探索。田代真一等用該方法分別對(duì)柴苓湯、三黃瀉心湯、小青龍湯、補(bǔ)中益氣湯、小柴胡湯及單味中藥進(jìn)行了研究^[3]；黑川昌彥等運(yùn)用此方法對(duì)142種漢方藥進(jìn)行了篩選，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了32種有抗單純皰疹病毒活性的藥物^[3]；Wang S等進(jìn)行遠(yuǎn)志的血清藥物化學(xué)研究，從中發(fā)現(xiàn)了遠(yuǎn)志鎮(zhèn)靜催眠的藥效成分TMCA及其體內(nèi)代謝物M-TCMA^[4]；楊奎等也運(yùn)用血清藥物化學(xué)對(duì)系列川芎藥物展開(kāi)了一系列的研究^[5]。進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái)，血清藥物化學(xué)在單味中藥及復(fù)方中藥研究中的報(bào)道數(shù)量更呈現(xiàn)出快速增長(zhǎng)的趨勢(shì)。

1.1 單味中藥的血清藥物化學(xué)研究

楊波等^[6]開(kāi)展東北紅豆杉的血清藥物化學(xué)研究并結(jié)合藥效學(xué)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)其在血液中主要移行成分為紫杉醇、紫杉脂素、異紫杉脂素、紫杉寧、三尖杉酯堿、銀杏雙黃酮等物質(zhì)，它們是東北紅豆杉的藥用有效成分群。

王喜軍等對(duì)茵陳蒿展開(kāi)研究，發(fā)現(xiàn)其給藥血清中主要藥源性物質(zhì)6，7-二甲氧基香豆素，并通過(guò)藥效學(xué)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其具有利膽、抗炎、利尿、降血脂等一系列茵陳蒿生藥的藥效，從而證明其是茵陳蒿的有效成分^[7]。此外，他們還對(duì)越桔莖葉展開(kāi)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)熊果苷和秦皮苷被吸收入血液，而且藥效試驗(yàn)證明它們的活性與越桔療效有相關(guān)性，從而表明秦皮苷和熊果苷為越桔莖葉的體內(nèi)藥效物質(zhì)^[8]。

武新安等對(duì)黃芪進(jìn)行研究，探討黃芪的真正藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。通過(guò)對(duì)黃芪藥材甲醇提取物的血清藥物化學(xué)初步研究，進(jìn)一步證實(shí)以黃芪甲苷作為黃芪藥材及其制劑的定性定量分析標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性^[9]。鄧翀等對(duì)黃連進(jìn)行血清藥物化學(xué)研究，建立黃連及口服黃連后大鼠血清的HPLC指紋圖譜，分析黃連給藥后所得血清樣品，鑒定口服黃連后大鼠血中移行成分，為進(jìn)一步闡明黃連藥理作用及其機(jī)理提供依據(jù)^[10]。

此外，還分別有許多學(xué)者對(duì)地黃^[11]、當(dāng)歸^[12]、土茯苓^[13]、大黃^[14]、葛根^[15]、補(bǔ)骨脂^[16]、大青葉^[17]等中藥材展開(kāi)血清藥物化學(xué)研究，并取得一些可喜成果。

1.2 復(fù)方中藥的血清藥物化學(xué)研究

王喜軍等對(duì)復(fù)方安替威膠囊展開(kāi)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其口服給藥血清中產(chǎn)生19個(gè)藥源性成分，其中5個(gè)為新產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，14個(gè)為原方成分直接入血；通過(guò)體外抗SARS病毒實(shí)驗(yàn)證實(shí)，以這19個(gè)血中移行成分為主的有效成分群是復(fù)方安替威膠囊抗SARS病毒的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)；并且發(fā)現(xiàn)綠原酸、黃芩苷既是入血的主要成分，也是眾多代謝產(chǎn)物的前體化合物，因而推測(cè)它們最有可能成為藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)^[18-19]。

姜霞等^[20]對(duì)銀翹散的血清藥物化學(xué)進(jìn)行研究，從灌胃銀翹散的大鼠血中發(fā)現(xiàn)了15個(gè)入血成分，其中 3個(gè)為新產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物；12個(gè)成分為銀翹散所含成分的原型，其中有一成分是來(lái)自金銀花中的綠原酸。其結(jié)果在某種程度上為闡明該方配伍機(jī)制及藥效物質(zhì)基礎(chǔ)奠定了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

王喜軍等^[21]利用血清藥物化學(xué)還進(jìn)行了茵陳蒿湯配伍規(guī)律的研究。結(jié)果檢測(cè)并鑒定了茵陳蒿湯大鼠血中移行成分21個(gè)；其中有8個(gè)成分只有在茵陳蒿湯全方配伍的情況下才能被機(jī)體吸收，而這8個(gè)成分大都具有較強(qiáng)的保肝利膽活性。從而說(shuō)明方劑為“有制之師”，并非藥物間的簡(jiǎn)單加合，只有在科學(xué)配伍的前提下，才能使需要的有用成分優(yōu)化吸收；同時(shí)運(yùn)用中藥血清藥物化學(xué)可進(jìn)行方劑配伍規(guī)律研究。

此外，還分別有學(xué)者對(duì)六味地黃丸^[22]、生化湯^[23]、冠心II號(hào)煎劑^[24]、雙參寧心方^[25]、復(fù)方酸棗仁湯^[26]、復(fù)方五仁醇膠囊^[27]、醒腦滴丸^[28]、枳術(shù)丸^[29]、歸苓片^[30]等復(fù)方中藥展開(kāi)血清藥物化學(xué)研究。

2 中藥血清藥物化學(xué)的研究應(yīng)用

近年來(lái)，中藥血清藥物化學(xué)逐漸被應(yīng)用于研究實(shí)踐，取得了令人矚目的進(jìn)展，有利于一些阻礙中藥現(xiàn)代化和國(guó)際化的瓶頸問(wèn)題的解決。

2.1 中藥血清藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)方法的缺點(diǎn)與完善

中藥血清藥理學(xué)是將中藥或復(fù)方經(jīng)口給動(dòng)物灌服一定時(shí)間后，采集動(dòng)物血液，分離血清，用含藥血清進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)的一種方法。經(jīng)過(guò)近20年的實(shí)踐，有效地帶動(dòng)了中藥及復(fù)方體外藥效學(xué)及藥理學(xué)評(píng)價(jià)研究的發(fā)展，但也逐漸暴露出其自身無(wú)法克服的弊端：無(wú)法確定最佳給藥方案；無(wú)法做到體外培養(yǎng)體系內(nèi)藥物濃度與血藥濃度相等又不影響組織、細(xì)胞生長(zhǎng)；藥效最佳的采血時(shí)間難以確定；血清成分復(fù)雜，不可控的影響因素太多，實(shí)驗(yàn)結(jié)果重復(fù)性差；血清本身固有的活性成分影響試驗(yàn)結(jié)果，無(wú)去除血清影響的理想措施^[31]。

以上缺點(diǎn)的核心就是，血清藥理學(xué)的方法仍然屬于一種模糊的黑箱式操作，不能明確中藥的入血成分，無(wú)法確定中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。因此，血清藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)必須結(jié)合中藥血清藥物化學(xué)的研究結(jié)果，依據(jù)給藥后入血成分?jǐn)?shù)和量的變化規(guī)律，制定合理的給藥及采血方案；依據(jù)血清色譜指紋圖，選擇適當(dāng)?shù)姆椒ㄈコ逯泄逃谐煞旨皟?nèi)源性雜質(zhì)，高度富集入血成分。

2.2 中藥藥代動(dòng)力學(xué)的發(fā)展

中藥藥代動(dòng)力學(xué)是借助動(dòng)力學(xué)原理，研究中藥及復(fù)方的體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律及其體內(nèi)時(shí)量、時(shí)效關(guān)系的學(xué)科。可是中藥成分復(fù)雜，其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)尚有待進(jìn)一步闡明，所以中藥藥代動(dòng)力學(xué)研究的對(duì)象也并不很清楚。以往的研究，大多是在未確定有效成分的前提下，僅以個(gè)別成分的藥動(dòng)學(xué)特征代表復(fù)方的藥動(dòng)學(xué)規(guī)律，無(wú)法反映復(fù)方整體的藥動(dòng)學(xué)特征。中藥血清藥物化學(xué)是在全面分析中藥入血成分的基礎(chǔ)上，通過(guò)藥效相關(guān)性實(shí)驗(yàn)確定真正的有效成分，并對(duì)有效成分的體內(nèi)動(dòng)態(tài)、代謝及消長(zhǎng)規(guī)律進(jìn)行研究，從而闡明整個(gè)復(fù)方的藥動(dòng)學(xué)特征。

2.3 建立與國(guó)際接軌的中藥及復(fù)方質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

通過(guò)中藥血清藥物化學(xué)研究確定中藥體內(nèi)直接作用物質(zhì)，以此為指標(biāo)通過(guò) HPLC、GC等手段，建立國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化的定性、定量方法，從而使中藥及復(fù)方質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化。由此而建立的質(zhì)量監(jiān)控體系是經(jīng)得起國(guó)際化考驗(yàn)的。

2.4 有助于闡明中藥復(fù)方的配伍機(jī)制

中藥復(fù)方的配伍從傳統(tǒng)中醫(yī)理論方面解釋為君、臣、佐、使。然而如何確立中藥復(fù)方的配伍關(guān)系各家說(shuō)法不盡一致，君藥如何確立及各藥的配伍意義等都存在嚴(yán)重分歧，缺乏客觀(guān)的現(xiàn)代研究基礎(chǔ)資料進(jìn)行印證，嚴(yán)重阻礙了中藥現(xiàn)代化的進(jìn)程。中藥血清藥物化學(xué)在全面分析復(fù)方入血成分、確定復(fù)方藥效物質(zhì)的基礎(chǔ)上，通過(guò)主要藥效成分的體內(nèi)動(dòng)態(tài)、成分間相互作用及消長(zhǎng)規(guī)律的研究，能夠在一定程度上科學(xué)地詮釋復(fù)方的配伍規(guī)律。

2.5 促進(jìn)新藥的開(kāi)發(fā)

以中藥及復(fù)方為基礎(chǔ)，優(yōu)化原處方、改善劑型，或是提取、富集其中有效成分開(kāi)發(fā)新藥，一直是新藥開(kāi)發(fā)的一個(gè)重要途徑。中藥及復(fù)方在血清藥物化學(xué)研究的基礎(chǔ)上，定向制備或富集血中移行成分，為新藥開(kāi)發(fā)提供一條快速、準(zhǔn)確的捷徑。

3 中藥血清藥物化學(xué)的發(fā)展前景

中藥有很多成分未明確，怎樣開(kāi)展中藥血清化學(xué)研究，或怎樣與中藥血清藥理學(xué)協(xié)同研究，這是值得探討的問(wèn)題。目前，有效化學(xué)指標(biāo)成分的分析及跟蹤檢測(cè)是影響中藥藥物血清深入研究的難點(diǎn)，今后的重點(diǎn)應(yīng)該結(jié)合藥物血清的藥理效應(yīng)、分析、檢測(cè)有效的化學(xué)成分并探討其代謝規(guī)律與藥理效應(yīng)的關(guān)系，闡明藥物血清藥理效應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，使中藥藥物的血清體外研究上一個(gè)新臺(tái)階。中藥研究者應(yīng)根據(jù)中藥體內(nèi)效應(yīng)成分制定中藥質(zhì)控的新標(biāo)準(zhǔn)，改變目前在不知道某一單體化學(xué)成分是否進(jìn)入體內(nèi)的情況下，就將其作為質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)的研究方法和順序，避免中藥研究走入歧途。

在血清藥物化學(xué)的實(shí)驗(yàn)方法上，目前大多數(shù)研究者采用給藥→體內(nèi)吸收→血樣采集→成分分析的方法對(duì)給藥后特定時(shí)間采集的血液樣品進(jìn)行單點(diǎn)分析，并將其相應(yīng)成分認(rèn)為是藥物在體內(nèi)的活性成分，這是不夠準(zhǔn)確和完善的研究方法。中藥藥效作用的產(chǎn)生主要是依賴(lài)于進(jìn)入體內(nèi)的各種中藥成分，這些成分或許是中藥的固有成分或許是進(jìn)入體內(nèi)之前被代謝的產(chǎn)物。探討進(jìn)入體內(nèi)的化學(xué)成分群與中藥固有化學(xué)成分群之間的關(guān)系，尤其是動(dòng)態(tài)變化過(guò)程，才是闡明中藥的作用機(jī)理以及提高藥效、降低不良反應(yīng)的關(guān)鍵之所在。而目前大多數(shù)的研究?jī)H限于某一個(gè)或幾個(gè)成分，且均是在給藥后某一特定時(shí)間采集血液進(jìn)行有效成分分析。這種方法在某種程度上僅能反映特定時(shí)間點(diǎn)的血清藥物化學(xué)成分的情況，而在此時(shí)間點(diǎn)之前很快吸收入血并被代謝的成分和/或此點(diǎn)之后被吸收入血的成分的情況無(wú)法體現(xiàn)。因此，特定時(shí)間點(diǎn)的血清藥物化學(xué)成分不能正確全面地反映中藥口服給藥后各成分在體內(nèi)變化過(guò)程。

中藥化學(xué)成分由于理化性質(zhì)各異而造成其吸收部位和/或吸收速率不同，且各成分以原形或代謝物進(jìn)入體內(nèi)的方式也各不一致，因而給藥后血清藥物成分并非固定不變，隨著時(shí)間變化可能發(fā)生組分變化，因此，很有必要建立血清藥物化學(xué)動(dòng)態(tài)圖譜來(lái)反映中藥化學(xué)成分群在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律及其與藥物原型成分之間的相關(guān)性。從某種意義上講中藥血清動(dòng)態(tài)圖譜的研究是未來(lái)從中藥中尋找活性物質(zhì)的主要途徑之一，然而，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)中藥血清動(dòng)態(tài)指紋圖譜的研究尚屬空白。

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（責(zé)任編輯：陳涌濤）