注射用噴昔洛韋凍干粉針劑質(zhì)量研究

王益生 黃金龍 王秀玲

[摘要] 目的 建立注射用噴昔洛韋質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及方法,并考查其質(zhì)量穩(wěn)定性。 方法 用紫外分光光度法測(cè)定其含量,以含量、有關(guān)物質(zhì)為主要指標(biāo)考察其質(zhì)量。 結(jié)論確立最佳賦形劑及工藝PH控制范圍,制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可靠準(zhǔn)確。

[關(guān)鍵詞] 噴昔洛韋;凍干粉針劑;工藝;質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);

[中圖分類號(hào)] R181.8+1[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A[文章編號(hào)] 1004-8650(2009)12-163-03

噴昔洛韋(PCV)是英國(guó)SKB公司開發(fā)的開環(huán)核苷類抗皰疹病毒藥,是前體藥物泛昔洛韋(FCV)的代謝產(chǎn)物,1996年6月在英國(guó)首獲上市。PCV有抗單純皰疹病毒HSV-Ⅰ、HSV-Ⅱ、帶狀皰疹病毒(VZV)和EB病毒的作用,其作用機(jī)制與阿昔洛韋(ACV)相似。抗病毒作用要優(yōu)于洛韋類產(chǎn)品。

噴昔洛韋在用藥劑型上一直有著較大的局限性。國(guó)內(nèi)外只有外用霜?jiǎng)┖腿楦鄤﹥煞N劑型。而這些劑型用于重癥患者(如重癥帶狀皰疹患者、皰疹病毒深部感染如皰疹性腦炎、肺炎等)以及免疫功能低下患者都容易產(chǎn)生嚴(yán)重的并發(fā)癥(如腫瘤、白血病、艾滋病患者并發(fā)皰疹病毒感染等),但用注射給藥方式更有利于快速控制病情。

1儀器與試藥

1.1儀器藥物配液罐(上海日泰工程科技有限公司),DGS8灌裝機(jī)(長(zhǎng)沙楚天科技有限公司),Lyo-18(CIP)凍干機(jī)(上海東富龍科技有限公司),T6型紫外分光光度計(jì)(北京普析通用儀器有限公司),PH計(jì)(上海精密科學(xué)儀器有限公司),Agilent1200高效液相色譜儀。AE240電子分析天平(1/100000)

1.2試藥噴昔洛韋(常州康麗制藥有限公司),右旋糖酐(上海華茂制藥有限公司),噴昔洛韋對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品檢定所;供含量測(cè)定用,對(duì)照品含量為 99.3%),氫氧化鈉(湖南爾康制藥有限公司),藥用活性炭(上?；钚蕴繌S有限公司)

2方法與結(jié)果

2.1處方質(zhì)量研究:

噴昔洛韋與阿昔洛韋一樣,水中溶解度較小,我們參照注射用阿昔洛韋工藝,將噴昔洛韋轉(zhuǎn)為鈉鹽,加入合適的賦形劑,灌裝,冷凍干燥。

2.2質(zhì)量控制方法研究

按照處方工藝,將噴昔洛韋制成鈉鹽,然后加入賦形劑低分子右旋糖苷,經(jīng)低溫冷凍制成。

2.2.1 標(biāo)準(zhǔn)溶液的配制

取噴昔洛韋對(duì)照品約50mg,精密稱定,置50ml容量瓶中,加水溶解并定量稀釋至刻度,精密吸取1ml,置100ml容量瓶中,加水稀釋至刻度,搖勻作為對(duì)照品溶液。2.2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備

精密稱取噴昔洛韋對(duì)照品50mg,置50ml容量瓶中,加水溶解并定容得1.0mg/ml溶液,各精密量取該溶液1.0、2.0、3.0 、4.0、5.0ml,分別置100ml容量瓶中,用水稀釋至刻度,以水為空白對(duì)照,在253nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度,以吸收度對(duì)濃度進(jìn)行回歸計(jì)算,得回歸方程:Y=0.0444+0.05114x,r=0.9996,結(jié)果表明:噴昔洛韋在水中溶解后,濃度在10.0μg～50μg/ml范圍內(nèi),濃度與吸收度呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系。

2.2.3樣品溶液的含量測(cè)定

取裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物,精密稱定適量(約相當(dāng)于噴昔洛韋0.25g),置250ml容量瓶中,加水200ml溶解后,加稀鹽酸1ml,加水稀釋至刻度,搖勻,精密量取1ml至100ml容量瓶中,加水至刻度,搖勻,照紫外-分光光度法,在253nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度。另精密稱取噴昔洛韋對(duì)照品,加水溶解并定量稀釋成每1ml中約含10μg的溶液,同法測(cè)定,計(jì)算,即得。測(cè)定結(jié)果如表2:

2.2.4 精密度試驗(yàn)

取同批對(duì)照品溶液,重復(fù)測(cè)定5次,結(jié)果RSD=0.20%。精密度良好。

2.2.5 回收率試驗(yàn)

取已知含量的噴昔洛韋供試品(約相當(dāng)于噴昔洛韋0.25g),精密稱定(共5份),按樣品溶液的配制方法制備供試液,按樣品測(cè)定方法測(cè)定,計(jì)算回收率。結(jié)果,平均加樣回收率為99.34%。RSD=0.31%(n=5)。

2.2.6重復(fù)性試驗(yàn)

取同一批次供試品5份,分別按樣品溶液配制方法操作、測(cè)定、計(jì)算噴昔洛韋含量,得平均值X=66.10%,RSD=0.20%

2.2.7 藥液穩(wěn)定性試驗(yàn)

取同一批供試品溶液,分別在不同時(shí)間測(cè)定,結(jié)果表明,供試品在 6h內(nèi)穩(wěn)定。

2.2.8 有關(guān)物質(zhì)檢查

取本品1瓶,加水200ml溶解,加入1ml稀鹽酸,再用流動(dòng)相稀釋制成每1ml中含0.2mg的供試品溶液和每1ml中含2μg的對(duì)照溶液。照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄VD)測(cè)定,用十八烷基硅烷健合硅膠為填充劑,甲醇-0.02mol/l磷酸二氫鉀溶液(1:9)為流動(dòng)相,檢測(cè)波長(zhǎng)為253nm,理論板數(shù)按噴昔洛韋峰計(jì)算應(yīng)不低于2500,噴昔洛韋與其相鄰雜質(zhì)峰的分離度不小于1.5。取對(duì)照溶液20μl注入液相色譜儀,調(diào)整檢測(cè)器靈敏度,使主成分峰高為滿量程20～25%,再精密取供試品溶液20μl,注入液相色譜儀,記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍。供試品溶液的色譜圖中如顯雜質(zhì)峰,量取各雜質(zhì)峰面積總和,不得大于對(duì)照溶液的主峰面積(1.0%)。三批樣品檢測(cè)結(jié)果如表3:

結(jié)果符合規(guī)定

有關(guān)物質(zhì)圖譜:

1主藥噴昔洛韋主峰2 有關(guān)物質(zhì)峰

2.2.9 藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)

3討論

3.1賦形劑為低分子右旋糖苷與甘露醇比較,使用低分子右旋糖苷為佳,產(chǎn)品的外觀最理想。

3.2加入有機(jī)溶媒和某些表面活性劑對(duì)噴昔洛韋溶解度的增加不顯著,而在堿性條件下噴昔洛韋溶解度有較大提高,因此制備工藝中加入氫氧化鈉,使其成鈉鹽后呈較強(qiáng)的堿性。

3.3從藥品穩(wěn)定性考察來看,隨著藥品放置時(shí)間的延長(zhǎng),有關(guān)物質(zhì)增加,含量有所下降,PH有明顯下降,可能與其強(qiáng)堿性對(duì)空氣中二氧化碳攝取有關(guān)。

3.4本文確立了注射用噴昔洛韋質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及方法,可保證質(zhì)量安全可靠,也可為其他制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確立提供參考。

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(收稿日期2009-11-18)